식후 고혈당의 위험성

서론

▲노정현 교수<인제의대>

 제2형 당뇨병환자는 다른 위험요소와는 독립적으로 심혈관 질환(허혈성 심질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환)의 유병률이 매우 높으며, 이에 의한 사망률이 크게 증가한다. 고혈당 자체가 심혈관 질환의 독립적인 위험요소 임은 잘 알려져 있으며, 심혈관 질환의 병태생리에서 공복 고혈당 및 식후 고혈당의 역할에 대해서는 논란이 있으나 여러 역학 연구 결과에서는 식후 고혈당의 중요성이 강조되고 있다. 우리나라는 특히 혈당지수(glycemic index)가 높은 음식의 섭취가 많은 편으로 이는 식후 고혈당을 악화시킬 수 있어, 식후 고혈당의 의미와 조절이 더욱 중요하겠다. 이에 본 글에서는 당뇨병환자에서 식후 고혈당이 심혈관 질환의 위험도와 관련이 있음을 확인한 역학 연구 결과들과 그 기전에 대해 정리하여 보았다.

혈당조절과 혈관질환

 과거 많은 역학 연구들에서 제2형 당뇨병환자에서 고혈당 혹은 높은 당화혈색소 농도와 미세혈관합병증 및 대혈관합병증의 연관성을 증명하였다. UKPDS연구에서는 당화혈색소가 1% 감소할 때 통계적인 유의성은 낮았으나(p=0.052), 심근경색의 발생은 16% 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 최근의 영국의 대단위 코호트인 epic-norfolk 연구 결과에 따르면, 혈중 당화혈색소 농도가 증가함에 따라 전체 사망률과 심혈관 질환에 의한 사망률이 증가하였는데, 당화혈색소가 1%의 증가함에 따라 사망 위험이 28% 증가하는 결과를 보였다. 특히 당화혈색소가 정상범위에서도 상대적으로 높은 경우 심혈관 질환에 의한 사망 위험이 2.5배 증가하였다. 다른 연구에서는 인슐린으로 철저한 혈당조절을 한 심근경색 환자의 생존율이 좋은 결과를 보여 혈당조절과 심혈관 질환이 관련이 있음을 나타냈다.

 funagata diabetes study에서는 이상공복혈당 환자의 사망률은 정상 대조군과 차이가 없었으나 내당능장애나 제2형 당뇨병을 가지고 있는 경우 심혈관 질환에 의한 사망 위험이 2.2배 증가하는 결과를 보여, 심혈관 질환과 식후 고혈당이 연관이 있다는 주장을 뒷받침하였다. stop-niddm 연구에서는 내당능장애 환자에서 알파 글루코시다제 억제제인 아카보스를 복용한 경우 당뇨병이 예방되었으며, 심혈관 질환이 감소한 결과를 보였다. 이는 알파 글루코시다제 억제제가 주로 식후 고혈당을 조절하는 약제이므로 식후 고혈당과 심혈관 질환의 연관성을 지지하는 연구 결과이다.

심혈관 질환의 위험과 식후 고혈당의 관계

 제1형 당뇨병환자들을 대상으로 한 DCCT 연구에서 식후 고혈당은 당화혈색소 수치를 예견하였고 다른 연구들에서도 식후 고혈당이 낮동안 고혈당의 약 70%까지 차지한다는 보고도 있었다. 하지만 제2형 당뇨병을 대상으로 한 연구에서는 당화혈색소가 식후 혈당 또는 식전 혈당 모두와 관련이 있는 것으로 보고되었다. 현재까지는 전체적인 혈당의 평균치에 식전 혈당 또는 식후 혈당 중 어는 것이 주요한 부분을 차지하는지 결론 내리기 어려우나 최근 monnier 등은 혈당조절의 정도에 따라 혈당조절이 잘되는 경우는 식후 고혈당이 중요하고 혈당조절이 잘 되지 않는 경우는 공복 고혈당이 주로 관여함을 보고하였다.

 최근 많은 역학연구들에서 공복 혈당보다는 식후 혈당이 심혈관 질환의 위험도와 밀접한 상관관계가 있음을 보고하였다. hoorn study에서는 당뇨병이 없는 노인들에서 공복 혈당이나 당화혈색소보다 당부하 2시간째 혈당이 사망률을 더 잘 예측할 수 있다고 하였다. honolulu heart study에서는 45-70세 사이의 8006명 일본인들을 12년간 추적한 결과 당부하 1시간째 혈당이 관상동맥 질환의 위험도와 비례한다고 하였다. 그 외 chicago heart study, DECODE study, framingham offspring study에서도 경구당부하검사 2시간 후에 혈당 농도가 심혈관 질환의 위험도를 예견한다고 하였다. helshinki policeman study에서는 경구당부하 1시간과 2시간째 혈당이 공복혈당보다 관상동맥 질환의 발생을 더 잘 예측할 수 있었다고 하였다. 식후 고혈당과 심혈관 질환의 연관성은 meta-analysis로 분석된 결과에서도 증명되었다.

 최근 유럽의 DECODE 연구자들이 아시아에서 시행된 decoda 연구에서도 일치하는 결과를 보고하였다. 이 연구는 일본, 인도 등의 아시아 국가에서 시행된 5개 연구 결과를 meta-analysis한 것으로, 당뇨병환자에서 높은 식후 고혈당이 높은 경우 전체 사망률 및 심혈관 질환에 의한 사망률의 위험이 3배 이상 높은 것으로 나타났는데, 이는 유럽인을 대상으로 한 DECODE study(심혈관 위험에 의한 사망률 1.73배 증가)에서 보다 식후 고혈당의 위험이 더 강조된 결과이다.

식후 고혈당이 심혈관계 질환에 악영향을 미치는 기전

 당뇨병환자에서 LDL 산화는 식후에 증가하고 혈당조절 정도와 연관성이 있으며, 내피세포 기능이상은 당뇨병환자에서 초기에 발생하며 혈당조절 정도와 관련이 있다. 또한 혈당의 급격한 상승은 실제 정상과 당뇨병환자 모두에서 영향을 준다는 보고가 있다. flow-mediated vasodilatation은 제2형 당뇨병환자에서 식후에 급격히 감소되며 식후 고혈당의 정도와 음의 상관관계를 보였다.

고혈당은 혈액 내 응고계를 활성화시킨다. 피브리노겐의 반감기를 줄이고 fibrinopeptide a, prothrombin, factor vii를 증가시키며, 혈소판 응집을 증가시킨다. 당뇨병환자에서도 식후 고혈당이 thrombin의 과생산을 유도함이 증명되었다.

 죽상경화증의 진행 시 백혈구와 내피세포 사이의 상호작용을 조절하는 adhesion molecule은 세포 내에 저장되어 있다가 다양한 자극인자들에 의해 세포 바깥으로 표출된다. 이때 정상인과 당뇨병환자에서 급격한 혈당 상승은 혈액 내 icam-1 농도를 상승시킨다. 또한 icam-1의 혈액 내 상승은 혈관질환이 있는 비당뇨인과 혈관질환이 없더라도 당뇨병이 있는 환자에서는 증가되어 있다. 이외에 식후 고혈당 상황에서 interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-18 등도 증가된다.

 고혈당은 미토콘드리아에서 superoxide의 과생산과 단백질의 당화(glycosylation)을 유발한다. superoxide의 과생산은 enos, inos에 의해 산화질소 생성을 증가시켜 강력한 산화제인 peroxynitrite를 합성하여 dna에 손상을 준다. dna 손상은 nuclear enzyme poly(adp-ribose) polymerase를 활성화시켜 세포 내 nad+를 고갈시키고, 해당작용, 전자운반, atp 합성을 줄이고, gapdh의 adp ribosylation을 증가시켜 내피세포의 기능이상을 초래하고 결국에는 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다. peroxynitrite는 단백질인 sulfydryl군을 산화시켜서 지질은 과산화시키고 tyrosine과 같은 아미노산을 nitrate화한다. 이때 생성되는 nitrotyrosine은 관상동맥질환의 예측인자로 보고되고 있으며 직접적으로 내피세포 기능이상을 초래하는 것으로 알려져 있다.

식후 고혈당 조절의 의미

 많은 역학 연구들을 통해 식후 고혈당이 심혈관 질환의 위험을 증가시키고 이를 예견할 수 있는 중요한 인자임을 확인할 수 있었다. 그렇다면 식후 고혈당을 교정하였을 때 심혈관 질환의 위험도가 개선되었는가를 알아보겠다. 아직까지는 이에 해답을 제시할 만한 중재 연구가 많지는 않으나 최근 아카보스, repaglinide 등을 이용한 연구 결과들이 보고되고 있다.

 stop-niddm 연구에서는 내당능장애가 있는 사람들에게 알파 글루코시다제 억제제인 아카보스를 투여하여 당뇨병의 예방효과를 본 연구이다. 이 연구에서 식후 고혈당을 개선시켰을 때 당뇨병으로의 진행을 36% 억제하였을 뿐 아니라 고혈압의 새로운 발생을 34% 줄였고 심혈관 질환의 발생을 49% 감소시켰다. subgroup 분석 결과에서는 경동맥 내중막 두께의 증가를 의미 있게 줄였다. 또한 meta-analysis를 통해 분석한 결과 심근경색의 위험도 의미 있게 줄였다.

 최근 인슐린 분비촉진제인 repaglinide와 glyburide를 투여하여 제2형 당뇨병환자들의 경동맥 내중막 두께와 혈관 염증의 지표들을 비교하였다. 치료 12개월 후 식후 혈당치는 repaglinide군에서 의미있게 감소하였으며 당화혈색소는 두 군 모두에서 비슷하게 감소하였다. 경동맥 내중막 두께가 0.02mm이상 줄어든 경우는 repaglinide군에서 52%, glyburide군에서 18%로 의미있는 차이를 보였다. 그러므로 식후 고혈당을 치료하는 것은 심혈관 질환의 발생을 줄일 수 있을 것으로 생각된다.

결론

 식후 고혈당은 전체적인 혈당 조절에 크게 영향을 미치고, 심혈관 질환의 중요한 위험인자라는 점에서 중요하다. 그러므로 환자들에게 적절한 식후 고혈당의 기준과 식후 고혈당을 조절하기 위한 노력이 필요하다. 미국 당뇨병학회는 식후 최고혈당을 180 mg/dl미만으로 조절할 것을 권장하며, 유럽을 중심으로 하는 idf(inteRNAtional diabetes foundation)는 식후 2시간째 140 mg/dl이하로 조절할 것을 권장한다. 그러나 어떠한 기준의 식후 고혈당이 심혈관 질환을 효과적으로 예방하겠는가에 대한 연구는 아직 부족한 상태이다. 앞으로 적절한 치료 기준 설정에 대하여 더 많은 연구가 필요하겠다.

reference 

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