만성 C형 간염 가이드라인은 치료반응에 큰 변화 가져온 pegylated Interferon (IFN)과 리바비린 병합요법이 만성 C형 간염 치료의 표준치료가 되었던 2004년에 재정되었고 2013년 개정되었다.
만성 C형 간염 치료는 최근 direct acting antivirals 을 포함한 새로운 항 바이러스 치료제들이 개발되어 임상 적용되면서 새로운 전환점을 맞고 있다.
2013년 개정된 가이드라인에는 역학, 새로운 검사 방법 (비침습적 섬유화 검사), 바이러스 반응과 연관되어 새롭게 도입된 것들 (급속 바이러스 반응, IL-28B) 및 1세대 direct acting antivirals (DAA)의 치료성적에 대한 내용이 새롭게 다뤄졌다. 본 article에서는 새롭게 개정된 만성 C형 간염 가이드라인 중 다음의 세부 항목들에 대해 리뷰해 보기로 하겠다.
1. 국내 C형간염의 역학과 자연경과는 어떠하며 예방수칙은 무엇인가? ,
2. 급성 및 만성 C형간염의 진단과 간질환 중증도 평가는 어떻게 하는가?
3. 유전자형 1, 4형 만성 C형간염 환자를 어떻게 치료할 것인가?
4. 유전자형 2, 3, 6형의 만성 C형간염 환자를 어떻게 치료할 것인가?
1. 국내 C형간염의 역학먼저 역학에서는 만성 C형 간염의 유병율에 대한 최근 보고가 있었다. 2009년 성인검진자 대상 유병율이 0.78%로, 남자(0.75%)보다 여자(0.83%)에서 더 높았으며 연령에 따라 증가하는 경향을 보여 60세 이상에서 가장 높은 유병률을 보였다(20-29세 0.34%, 30-39세 0.41%, 40-49세 0.60%, 50-59세 0.80%, 60-69세 1.53%, 70세 이상 2.31%).
1990년 초반 HCV 양성율을 1.7%, 1990년대 후반 1.29%로 에 비해 다소 낮았는데 이는 앞선 연구들과 HCV 항체 검사 방법이 다르고 (1세대 EIA vs 3세대 EIA) 그 연구대상이 달라 차이를 보인 것으로 보인다. 2012년 국민건강영양조사 검진 항목에 HCV 항체검사가 포함되어 우리나라 인구에서 HCV 유병률 결과가 곧 발표될 것으로 기대된다.
다음 HCV 유전자형으로 우리나라에 흔한 형은 1b형 (45-59%)과 2a형(26-51%)이고 기타 1a형, 2b형, 3형, 4형, 6형 등이 보고되었다. HCV 유전자형은 항바이러스 치료성적을 결정하는 가장 중요한 인자인데 1, 4형이 2, 3, 6형보다 항바이러스 치료성적이 낮다. 최근 국내에 외국인 거주자들이 늘고 있고 이에 따라 새로운 유전자형이 확인될 가능성이 있고 유전자형이 C형 간염의 자연경과에도 영향을 줄 가능성이 있다는 연구들이 나오고 있어 이에 대한 관심이 필요하다.
C형 간염의 감염경로에 대한 최근 연구는 2007년부터 2011년 사이 국내 5개 대학병원에서 전향적으로 진행된 1,173명의 HCV 환자군과 534명의 대조군의 비교연구로 정맥주사 약물남용, 주사바늘 찔림, 1995년 이전 수혈, 문신, 나이가 국내 HCV 감염의 독립적인 위험요인으로 보고하였다. 이에 따라 예방수칙을 권고하고 있는데 HCV에 감염된 사람이 혈액, 장기, 조직, 정액 등을 공여하지 않도록 하고, 개인 용품 개별사용 권장, 정맥 주사 남용 중단 및 HCV 감염 여부를 정기적으로 검사, 시술 시 일회용 재료 사용, 성행위 상대방이 다수인 경우에는 HCV 감염을 예방하기 위해 콘돔을 사용, 임산부의 산전진찰 동안 HCV 감염의 위험인자가 발견되거나 C형간염이 의심되면 HCV 항체검사를 시행을 권장하고 있다.
2. C형간염의 진단과 간질환 중증도 평가최근 C형 간염 항체 검사로는 3세대 효소면역분석법(enzyme immunoassay, EIA), 증강화학발광면역분석법 (enhanced chemiluminescent immunoassay, CLIA) 및 전기화학발광면역분석법 (electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA)이 사용되고 있고 민감도 와 진단 특이도는 각각 97.2-99.0%와 99.8-100%이다. 또한 특별한 장비 없이 타액이나 천자침 채혈(fingerstick blood)을 이용하여 20분이내 신속하게 HCV 항체유무를 진단할 수 있는 현장검사(point-of-care test)도 있어서 빠른 검사를 요하는 경우 사용되고 있다.
HCV RNA검사법은 정성검사와 정량검사로 분류되는데 과거에는 정성검사의 검출한계 (50IU/mL)가 정량검사보다 민감하여 진단을 위해서는 정성적 방법을 사용하고 치료의 추적관찰을 위해서는 정량적 방법을 사용하였었지만 현재는 정량검사법이 진단 및 치료반응 평가 모두에 사용된다.
현재 HCV RNA검출을 위한 정량검사 방법으로 실시간 중합효소 연쇄반응법(real-time PCR)과 transcription-mediated amplication (TMA)이 사용되며 HCV RNA 정량하한값이 12-15 IU/mL 로 매우 예민하고 정량상한값도 7-8 log IU/mL에 이를 정도로 측정범위가 넓으며 유전자형에 무관하게 98-99%의 진단특이도를 보인다.
HCV 약제내성검사는 현재 시행되지는 않으나 새로 개발되어 좋은 치료 결과들을 보여주고 있는 DAA가 임상에 사용되면서 DAA에 내성을 보이는 아미노산 변이가 발견되어 향후 이들 약제를 사용하는 경우 약제내성검사가 임상적으로 필요할 수 있다.
간 질환의 중등도 평가 방법으로 비침습적으로 순간 탄성도 측정법이 소개되었는데 아직 표준화 되지 않아 현재로는 단독 사용에는 한계가 있고, 이외 새로 개발된 섬유화 측정법으로 acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging, real time elastography, magnetic resonance (MR) elastography, diffusion-weighted MR image와 MR spectroscopy 등이 소개되었다.
3. 유전자형 1, 4형 만성 C형간염 환자의 치료
먼저 새로운 치료반응에 대한 정의와 예측인자로 급속 바이러스 반응(rapid virological response, RVR)과 IL28B 가 있다.
RVR은 치료 초기에 SVR을 예측할 수 있는 인자로 치료 4주째 검출 한계 50 IU/mL 이하의 예민한 검사법으로 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 상태로 정의하며, 유전자형 1형 만성 C형간염 환자에서 RVR이 있으면 SVR은 87.5-100%로, RVR이 없으면 SVR은 33.3-63.8%로 예측된다. 이를 토대로 치료 기간을 줄이거나 연장할 수 있는데 이를 “치료 반응에 따른 요법”(response-guided therapy)이라 한다.
또 SVR을 예측할 수 있는 중요인자로 IL28B 유전적 다양성이 연구되고 있는데 우리나라는 치료 반응이 좋은 CC형이 약 88-89%를 차지해 어떤 대상군에서 이 검사의 유용성이 높은지에 대한 연구가 필요하다
현재 페그인터페론 알파와 리바비린을 병합하여 48주간 투여하는 것이 표준 치료 이다.
1) 치료 경험이 없는 유전자형 1형 또는 4형 만성 C형간염의 항바이러스 치료 (그림 1)
▲ Figure 1. Treatment algorithm for patients with genotype 1 chronic HCV infection.
This algorithm applies to genotype 4 at a B2 grade of evidence. The dotted lines
indicated weaker strength of recommendation compared with the solid lines.
*Negative factors for response include advanced liver fibrosis or cirrhosis, obesity,
insulin resistance. | |
① 페그인터페론 알파-2a는 체중에 관계없이 180 μg을 주 1회 피하주사하고, 리바비린은 75 kg 이하이면 1,000 mg, 75 kg을 초과하면 1,200 mg을 매일 경구 투여한다, 페그인터페론 알파-2b는1.5 μg/kg로 주 1회 피하주사하고, 리바비린은 체중이 65 kg 미만은 800 mg, 65-85 kg은 1,000 mg, 85-105 kg은 1,200 mg, 105 kg을 초과하면 1,400 mg을 투여한다
② 치료 4주째 RVR이 있고 치료 전 HCV RNA 가 400,000 IU/mL 미만이며 치료실패 예측인자(진행된 간섬유화 또는 간경변증, 비만이나 인슐린 저항성 등)가 없는 경우 24주간의 단축치료를 고려한다. (B1) 유전자형 4형은 RVR이 있으면 치료 전 바이러스 농도에 상관없이 24주간 치료를 고려할 수 있다. (B2) 그러나 단축치료에 대한 내용은 권고수준 B로 추후 연구 결과에 따라 (단축 치료시 재발율) 바뀔 수 있음을 염두해 두고 치료에 적용해야 한다.
③ 치료 12주째 EVR이 없으면 치료를 중지한다. (A1) cEVR이 있으면 48주간 치료한다. (A1) pEVR 인 경우는 치료 24주째 HCV RNA 검사를 하여 음전되지 않으면 치료를 중지하고, (A1) 음전되면 72주로 연장 치료를 고려할 수 있다.
2) 치료 경험이 있는 유전자형 1형 또는 4형 만성 C형간염의 항바이러스 치료① 이전에 인터페론 알파 단독, 인터페론 알파와 리바비린 병합요법, 또는 페그인터페론 알파 단독으로 치료한 경험이 있는 환자에서 재발했거나 치료 무반응인 경우 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법으로 재치료를 고려할 수 있다. (B2)
② 이전에 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법으로 치료하였으나 치료에 실패한 경우에는 동일한 약제로 재치료하는 것은 권장되지 않는다. (A2)
③ 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법으로 치료 실패한 경우 저용량 페그인터페론 알파 유지요법은 권장되지 않는다. (A1)
3) 유전자형 1형 환자의 초치료 및 재치료에서 페그인터페론 알파 및 리바비린과 함께 boceprevir 또는 telaprevir를 포함하는 3제요법이 권장된다. (A1)
추후 더 효과적인 DAA 치료에 대한 연구결과에 따라 우리나라 환자들에서도 이러한 약제들을 포함한
치료법을 적용하는 것이 바람직하다.
4. 유전자형 2, 3, 6형 만성 C형간염 환자의 치료
유전자형 2, 3, 6형 만성 C형간염의 경우 페그인터페론 알파와 리바비린을 병합하여 24주간 투여하는 것이 표준 치료이다. 유전자형 2,3형 만성 C형간염 환자에서 RVR 유무에 따른 SVR 예측률은 각각 85-86.5%와 54-58.3%이다. 이들 유전자형은 치료기간이 24주로 비교적 짧고 RVR로 치료기간 단축 시 재발율이 높아 일부 특수한 경우를 제외하고는 24주 치료를 다 하는 것을 원칙으로 하고 있다.
1) 치료 경험이 없는 유전자형 2, 3형 만성 C형간염의 항바이러스 치료(그림 2)
| ▲ Figure 2. Treatment algorithm for patients with genotype 2, 3 chronic HCV infection.The dotted lines indicate weaker strength of recommendation compared with thesolid lines. *Negative factors for response may include advanced fibrosis, cirrhosisand others. **The shortened therapy may result in higher relapse rate. | |
① 페그인터페론 알파와 리바비린을 24주간 투여한다. (A1)
② 페그인터페론 알파-2a는 180 μg을, 페그인터페론 알파-2b는 1.5 μg/kg을 주 1회 피하 주사한다. (A1) 리바비린은 체중에 관계없이 800 mg을 매일 경구 투여한다.(A2)
③ 치료 4주째 RVR이 있고 다른 치료실패예측 인자가 없는 경우에는 치료 기간을 16주로 단축하는 것을 고려할 수 있다. (B2) 단, 치료 기간을 단축하는 경우에는 24주 치료에 비해 재발률이 높음에 주의한다. (A2)
2) 치료 경험이 있는 유전자형 2, 3형 만성 C형간염의 항바이러스 치료
① 이전에 인터페론 알파 단독, 인터페론 알파와 리바비린 병합요법, 또는 페그인터페론 알파 단독으로 치료했으나 재발, 또는 치료 무반응인 경우 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법으로 재치료할 수 있다. (B2)
② 이전에 페그인터페론 알파와 리바비린 병합요법으로 치료하였으나 무반응이었던경우 동일한 약제로 재치료하는 것은 권장하지 않는다. (B2)
3) 치료 경험이 없는 유전자형 6형 만성 C형간염의 항바이러스 치료① 페그인터페론 알파와 리바비린을 24주간 투여한다. (A1)
② 페그인터페론 알파-2a는 체중에 관계없이 180 μg을, 페그인터페론 알파-2b는 1.5 μg/kg을 주 1회 피하 주사한다. (A1) 리바비린은 페그인터페론 알파-2a와 함께 투여할 경우에는 환자의 체중이 75 kg 이하이면 리바비린 1,000 mg, 75 kg 이상이면 1,200 mg을 매일 경구 투여하며, 페그인터페론 알파-2b와 함께 투여할 경우에는 체중 65 kg 미만은 800 mg, 65-85 kg은 1,000 mg, 85-105 kg은 1,200 mg, 105 kg을 초과하면 1,400 mg을 경구 투여한다. (B2)
