전신성 홍반성 루푸스 (이하 루푸스)는 관절, 피부, 신장, 신경 및 혈액등 여러 장기를 침범하여 다양한 임상 소견을 보이는 자가면역 질환이다.

 환자의 90%가 여성인데, 특히 가임기 여성에서 흔하게 발병하므로 임신 및 출산과 관련해서 산부인과, 류마티스 내과등 관련된 임상과간의 긴밀한 협진과 세심한 관리가 필요하다.

임상 양상 및 검사실 소견

 가장 흔하게 나타나는 증상은 관절통 및 관절염으로서 말초 관절을 주로 침범한다. 류마티스 관절염에 비해서 증상이 경미하고 관절 파괴는 드물지만, 관절 주변의 인대를 침범하고 건초염(tenosynovitis)을 일으켜서 관절 변형을 일으킬 수 있다.

 피부증상으로는 얼굴에 나비모양의 발진, 광과민성, 탈모, 구강궤양 및 다양한 발진이 몸에 나타난다.

 신장 침범은 약 50%의 환자에서 나타나며, 사구체신염부터 신증후군까지 다양한 형태로 나타난다.

 who의 조직학적인 분류에 따라 6가지 형(class i-vi)으로 나뉘며, 이중에서 class iv가 가장 예후가 불량하다.

 일부에서는 급속히 진행되어 신부전증을 유발하기도 한다.

 신경 증상으로는 경련, 두통, 뇌신경 장애, 뇌혈관질환, 말초신경염, 수뇌막염 및 인지능력 장애를 보일 수도 있다.

 이밖에 늑막염이나 심막염을 일으키며, 심한 경우 급성 폐렴(pneumonitis), 폐출혈, 심근염과 같은 중증 합병증을 유발하기도 한다.

 검사실 소견으로는 빈혈, 백혈구 감소, 혈소판 감소 및 coomb 검사 양성, 혈청 보체 감소 소견을 볼 수 있다.

 그 외에도 고감마글로부린혈증, vdrl 위양성, aptt 증가, 류마티스 인자 양성 소견이 관찰되며, 사구체 병변이 있는 경우 소변에서 단백뇨, 혈뇨, 농뇨, cellular cast 등의 소견이 보인다.

 루푸스의 특징 중의 하나는 다양한 자가 항체가 검출된다는 점이다.

 항핵항체 검사(fana)는 자가 항체를 검사하는데 가장 좋은 선별검사이나 특이도가 떨어진다.

 특이도가 높은 자가항체 검사로는 항 dsdna 항체와 항 sm항체가 있다.

 항인지질 항체인 항 cardiolipin 항체나 루푸스 항응고인자(lupus anticoagulant)는 동맥 및 정맥의 혈전이나 반복적 유산을 보이는 항인지질 증후군 진단에 도움이 된다.

 이외에도 항 ro 항체, 항 la 항체, 항 histone 항체, 항 rnp 항체, 항 ribosomal p 항체, 항 neuronal 항체 등이 검출된다. 이들 항체는 루푸스 진단 뿐 아니라 임상 양상의 분류에도 도움을 준다.

 항 dsdna 항체 역가와 혈청 보체는 루푸스 질병활성도 및 신장염과 관련이 있다고 알려져 있어서 임상경과 추적 및 치료에 대한 반응의 지표로 많이 이용된다.

진  단

  1997년 개정된 다음의 미국 류마티스학회 진단기준에 따르며, 다음 소견 중 네가지 이상이 유병 기간 중 언제든 존재하면 루푸스로 진단할 수 있다.

 1) 뺨 발진 (malar rash)

 2) 원반형 발진 (discoid rash)

 3) 광과민성 (photosensitivity)

 4) 구강 궤양 (oral ulcer) 및 비인후부 궤양 (nasopharyngeal ulcer)

 5) 2곳 이상의 말단 관절의 관절염

 6) 늑막염(pleuritis) 또는 심막염 (pericarditis)

 7) 신장염 ; 하루 0.5g 혹은 3+ 이상의 단백뇨 또는 cellular cast

 8) 신경학적 이상; 다른 이유가 없는 경련, 정신병

 9) 혈액학적 이상; 약물에 의하지 않은 용혈성 빈혈, 백혈구 감소 (< 4,000/μl),

    림프구 감소(<1,500/μl), 혈소판 감소(<100,000/μl)

10) 면역학적 이상; 항 dsdna 항체, 항 sm 항체, 항인지질항체

11) 항핵항체 (antinuclear antibody)

임신이 루푸스에 미치는 영향

 일반 루푸스 환자에 비해 임신한 루푸스 환자에서 루푸스 악화(flare)의 빈도가 높은지에 대해서는 연구자에 따라 다르게 보고되어서 아직까지 논란의 여지가 많다.

 악화의 정의, 루푸스활성도 측정 방법, 임신시(conception) 환자의 루푸스 활성도 및 선정된 대조군 등이 연구마다 차이가 나는 것이 그 원인으로 생각되어진다.

 임신중 약 50%의 환자에서 루푸스가 악화된다고 알려져 있으나, 그 빈도가 일반 환자에 비해 그리 높은 편은 아니다.

 대부분 가벼운 피부증상이나 관절증상을 겪으며, 소수에서는 신장이나 신경 및 혈액학적 합병증도 생긴다.

 미리 스테로이드를 투여해도 루푸스의 악화를 예방하지는 못 한다고 알려져 있다. 여러 연구에서 임신중 루푸스 악화의 가장 중요한 위험인자로는 임신시 루푸스 활성도가 높은 것으로 알려져 있어서, 임신전 적어도 6개월간 루푸스, 특히 신장염이, 안정된 상태를 유지하는 것이 임신중 루푸스의 악화를 막는데 중요하다.

 임신중에도 규칙적인 추적 검사가 필요하며, 루푸스가 악화되면 hydroxychloroquine, prednisone, azathioprine 등을 투여하여 치료해야 한다.

루푸스가 임신에 미치는 영향

 루푸스 환자에서 임신중 pre-eclampsia 발병률은 5%~38%로 일반 임산부에 비해 높다.

 신장염이 있는 경우는 약 30%에서 pre-eclampsia 가 생긴다고 보고되었다. 일반적인 pre-eclampsia 의 위험인자외에도 항인지질 항체가 주요한 위험 인자이다.

 특히 pre-eclampsia와 루푸스 신장염의 악화를 잘 감별해야 하는데, 루푸스 신장염의 악화인 경우 혈청내 c3, c4가 감소하고, 항 dsdna 항체가 증가하며, 소변에 농뇨, 혈뇨 및 cellular cast 소견을 보인다.

 또한 관절염, 피부 발진, 구강 궤양등 다른 장기를 침범하는 증상이 나타나고, pre-eclampsia와 달리 prednisone 투여시 증상이 좋아진다.

 루푸스 환자의 수태율은 일반인과 같으나, 조산, 자연유산, 자궁내 성장지연등이  더 많다고 알려져 있다. 그 원인으로는 decidual vasculitis에 의한 태반 혈류장애, trophoblast-reactive lymphocytotoxic antibodies, 항 ro/la 항체에 의한 태아 심장 전도계의 이상으로 생기는 congenital heart block, 항인지질항체에 의한 태반혈전증 등을 들 수 있다.

 이런 태아 및 산모 합병증의 발생 위험인자로는 임신시 루푸스 활성도, 신장염에 의한 단백뇨, 고혈압, 항인지질항체 유무, 태아 사망의 과거력이 중요하다.

 위험인자가 있는 경우에는 fetal ultrasound, fetal echocardiography, uterine artery doppler scan 등을 통해 태아를 계속 감시해야 하고, 산모의 루푸스 활성도를 주의해서 관찰해야 한다.

항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome)

 항인지질항체 증후군은 항인지질항체의 작용으로 정맥 및 동맥의 혈전증이나 반복적인 유산을 특징으로 하는 질환이다.

 이밖에도 혈소판감소, 용혈성 빈혈, 신경학적 증상, 그물울혈반(livedo reticularis), 심장 판막 질환, 폐동맥 고혈압 등이 나타날 수 있다.

 산과적으로는 태아사망 이외에 임신중독증, 자궁내 태아 성장지연, 조산, 태반조기박리 등을 겪을 수 있다.

 원인질환 없이 나타날 때 원발성 (primary) 이라 하고, 루푸스를 비롯한 자가면역 질환, 감염증, 악성질환과 동반된 경우에 이차성 (secondary) 으로 분류하고 있다.

 다음의 진단 기준 중 적어도 임상 소견 하나와 검사실 소견 하나가 있어야 항인지질증후군으로 진단된다.

1. 임상 소견

  (1) 혈전 ; 조직이나 장기의 종류에 관계없이 doppler 초음파검사 혹은 조직검사에서 확진된 한번 이상의 동맥, 정맥 혹은 작은 혈관의 혈전증

  (2) 임신 합병증 ; 1) 한 번 이상의 다른 이유를 찾을 수 없는 10주 이후의 형태에 이상이 없는 태아의 사망, 2) 한 번 이상의 형태에 이상이 없는 신생아의 34주 이전의 조산, 3) 세 번 이상의 연속된 다른 이유를 찾을 수 없는 10주 이전의 유산.

2. 검사실 소견

  (1) 항 cardiolipin 항체 ; 적어도 6주 간격으로 시행한 β2-gpi-의존성 elisa에서 igg 혹은 igm 항 cardiolipin 항체가 두 번 이상 중등도 혹은 고역가로 존재할 때.

  (2) lupus anticoagulant  ; activated partial thromboplastin time(aptt), kalolin clotting time(kct), dilute russel viper venom time(drvvt), dilute prothrombin time(dpt)등으로 검사한다. 적어도 6주 간격으로 시행한 검사에서 두 번 이상 검출될 때.  

항인지질항체 양성인 루푸스 산모의 관리

  3회 이상의 10주 이전의 유산이나, 태아 사망의 과거력이 없는 경우 특별한 치료가 필요없다.

 그러나 항인지질증후군에 해당될 경우는 임신전부터 저용량 aspirin (80-100mg)을 투여하고, fetal heart activity로 임신이 확인되면 heparin을 병용한다.

 unfractionated heparin 보다는 low molecular weight heparin 이 선호되며 5,000~7,500 unit를 bid로 피하주사한다. 산욕기 동안에도 6주 정도 heparin이나 warfarin을 투여하는 것이 출산에 따른 venous thrombosis 예방에 좋다.

신생아 루푸스(neonatal lupus syndrome)

 산모의 igg 항 ro/la 항체가 태반을 통과하여 태아에게 넘어가서 생기는 현상으로 두피나 얼굴, 특히 눈 주위에 생기는 피부염, 혈소판 감소, 자가면역성 용혈, congenital heart block, cholestasis 등의 증상이 신생아에게서 나타난다.

 대부분 일시적인 현상으로서 수개월내에 모체에서 받은 자가항체가 없어지면서 자연적으로 좋아진다.

 이중 congenital heart block은 항 ro 항체를 가진 루푸스 산모에게 태어난 신생아의 약 7.2%에서 발생한다.

 congenital heart block이 있는 태아를 출산한 산모에서 다음 임신때 congenital heart block이 재발할 확률은 12~16%로 보고 되었다.

 atrio-ventricular node와 his bundle사이의 섬유화가 원인이며, 다른 증상과 달리 자연적으로 호전되지 않아서 인공심박동기가 필요하다.

 따라서 항 ro/la 항체를 가진 루푸스 산모는 주기적인 태아 심초음파검사를 시행하는 것이 좋다.

 항 ro/la 항체를 가진 산모에서 예방적으로 태반을 통과하는 dexamethasone을 투여해 보기도 했지만, 태아의 심장합병증을 막아줄 수 있는지는 아직 확실하지 않고, plasmapheresis의 효과 역시 증명되지는 않았다.

임신 중 루푸스 관리

 무엇보다도 루푸스가 안정상태에 있을 때 임신하는 것이 태아와 산모의 건강을 위해 바람직하다.

 임신이 된 뒤에는 루푸스 활성도를 주기적으로 추적하여 악화를 조기에 발견하는 것이 중요하다.

 악화를 시사하는 검사실 소견으로는 항 dsdna 항체 역가의 상승이나 혈청 보체(c3, c4)의 감소를 들 수 있다.

 그런데 임신 중에는 보체가 증가하기 때문에 산모에서는 보체가 감소하더라도 정상 범위에 속해 있을 수 있어서 주의해야 한다.

 적혈구 침강속도(ESR)는 임신 중에 정상적으로 생기는 섬유소 증가로 인해 증가하기 때문에 그 의미를 해석하기 어렵다.

 용혈성 빈혈, 혈소판감소, 백혈구 감소를 알아보기 위한 혈액학적 검사가 필요하며, 임신 초기에 혈소판 감소를 보일 경우 임신 중독증이나 혹은 항인지질 증후군을 고려해 보도록 한다.

 단백뇨 유무 및 신장기능을 계속 조사해야 하는데, 임신 중에는 신혈류가 증가하여 이전에 단백뇨가 있던 환자에서는 단백뇨가 증가할 수 있고, 크레아틴 청소율(creatinine clearance)이 증가하여 혈액 크레아티닌은 약간 감소할 수 있다.

 임신 중 혈압의 상승이나 단백뇨의 증가가 있는 경우 루푸스의 악화와 임신중독증을 잘 감별해야 한다.

 루푸스 환자에서는 임신중독증과 루푸스 신염이 동반되는 경우가 많아서 그 감별이 쉽지 않다.

 예를 들어 경련은 루푸스의 중추신경계 침범 소견일 수도 있고, 임신중독증일 수도 있으며, 임신 중독증때 흔히 보이는 부종, 고혈압은 루푸스 신장염에서도 흔히 발견된다.

 그런데 임신 중 루푸스 신염의 악화인 경우 고혈압은 흔치 않다는 보고도 있다. 임신중독증에 비해 루푸스가 악화되어 나타나는 소견으로는 혈청 보체의 감소, 항 dsdna 항체의 상승, 루푸스의 다른 전신증상이 동반된다.

임신 중 약물 치료

  1) glucocorticoid : prednisone, prednisolone, methylprednisolone은 태반을 통과하지 못하여 태아에 부작용이 없어서 임신 및 수유중에도 사용이 가능하며 고용량도 안전하다.

 그러나 dexamethasone, betamethasone은 쉽게 태반을 통과하여 임신 중에는 잘 쓰지 않는다.

 부작용으로 고용량 steroid 투여는 pre-eclampsia, premature rupture of membrane, preterm delivery를 증가시킬 수 있으며, 추후 임신성 당뇨병, 고혈압, 골다공증, 무혈성 골괴사등을 일으킬 수 있다.

  2) nonsteroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) : 관절통, 근육통, 장막염이 있을 때 쓸 수 있으며, 아스피린이나 naproxen, indomethacin, 반감기가 짧은 ibuprofen을 쓰는 것이 좋다.

 임신 24주 후에는 태아의 ductus arteriosus 조기 폐쇄의 위험이 있어서 쓰지 않는 것이 좋다. 황달이 있는 신생아서는 kernicterus의 위험이 있어서 수유중 nsaids를 사용하지 않는 것이 좋다.

 그러나 하루 100mg 이하의 저용량 아스피린은 임신 전체 기간 동안 안전하게 사용할 수 있다.

  3) hydroxychloroquine : 관절염, 피부질환 및 전신증상을 조절하는데 효과가 있고, 혈소판 응집을 저해하며, 혈중 지질농도를 낮추는 작용이 있어서 루푸스 환자에서 가장 많이 쓰이는 약제중의 하나이다.

 태반을 통과하여 태아의 pigmented tissue에 침착할 수 있어서 임신 중 사용할 것인지에 대해서 아직 논란의 여지가 있다.

 하지만 아직까지 사람에서 태아에 부작용을 일으킨 보고가 없으며, 최근에는 약제를 끊을 경우 루푸스가 악화되므로 임신 중에도 계속 복용하는 것이 좋다고 권장되는 추세이다.

 수유중 사용이 가능하지만 안전성에 대해서는 자료가 아직 부족하다.

 4) 면역억제제 : 루푸스 환자에서 사용되는 면역억제제로는 azathioprine(azp), cyclophosphamide, methotrexate, mycophenolate mofetil(mmf), cyclosporine 등이 있다.

 azathioprine은 태반을 통과하지만 태아의 간에는 inosinate pyrophosphorylase가 없어서 active metabolite로 전환시킨 수 없어 태아에 영향을 미치지 않으므로 루푸스가 악화된 경우 사용할 수 있다.

 하지만 수유중에는 금기이다.

 cyclophosphamide는 루푸스 신장염에서 가장 널리 사용되는 약제이지만 연령이 많거나(31세 이상) 고용량이 사용될 경우 난소기능을 억제하며, 태아의 기형을 유발하여 임신 및 수유 중에는 금기이다.

 그 외의 다른 면역억제제 역시 임신시 안전성이 확립되지 않아 임신 및 수유 중 금기이다. 

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