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Early diagnosis of small fiber neuropathy

관리자 | 기사입력 2012/04/11 [09:39]

Early diagnosis of small fiber neuropathy

관리자 | 입력 : 2012/04/11 [09:39]
▲ 이상은 교수(인제의대 마취통증의학) 
말초 신경섬유는 굵기와 전도속도에 따라 분류 된다(Table 1).
 
신경은 직경과 전달 속도에 따라 A, B, C 섬유로 나뉘며, A 섬유가 가장 직경이 크고 빠른 전도 속도를 가지고 A-α, A-β, A-γ, A-δ 등 4가지로 구분된다. C섬유는 가장 작고 전도속도가 가장 느리며 B 섬유는 그 중간이다.
 
통각수용체는 말초신경계의 여러 섬유의 말단에 존재하며, A-δ와 C 섬유가 대표적인 통각수용 섬유이다. A-δ 섬유는 다른 A 섬유처럼 말이집형성(myelination)이 되어 있지만 그 중 직경이 가장 작고 말이집형성의 정도가 가장 적으며, 특히 피부에 분포되어 주로 강한 기계적 자극(예, pin prick)에 반응한다.
 
때로는 열 자극에도 반응하여 통각성 자극을 중추에 전달한다. C 섬유는 여러 가지 종류의 통각성 자극(기계적, 열, 화학적 자극)에 반응하는 다양상의 침해 수용 섬유이며, 직경이 가장 작고 말이집형성이 되어 있지 않아 전도속도가 가장 느리다. 

▲ Table 1. Classification of Peripheral Nerves According to Anatomy, Physiology, and Function  

발부위의 작열감이나 감각이상이 특히 고령에서 점점 증가하는 추세이고 굵은 신경(large fibber)의 손상이 없는 가는섬유신경병증(small fiber neuropathy)으로 확인되는 경우가 흔하다.
 
가는섬유신경병증은 축돌기변성(axonal degeneration)으로 신경세포에서 생긴 대사장애에 의해 유발되며 축돌기의 먼쪽부터 몸쪽으로 진행되고(dying-back neuropathy), 기전에 대한 정확한 규명이 되어 있지 않지만 Aδ와 C 신경섬유를 비롯한 직경이 가는 신경섬유들의 손상에 의한 것으로 이해되고 있다.

가는섬유신경병증은 발부위의 감각이상, 감각불쾌, 통증과 발가락의 감각둔화 등의 증상으로 시작된다. 많은 말초신경병증이 전신성 질환의 일부로 나타나기 때문에 당뇨병 등의 내과적 질환(갑상선기능저하증, 신부전, 간질환, 흡수장애, 종양, 아교질혈관병, 후천성면역결핍증), 독성물질에 노출, 약물복용, 음주습관, 및 비타민 과다복용 등에 대한 병력정취가 조기진단에 중요하다.

증상

가는섬유신경병증은 일차적으로 가는섬유에 국한되는 말초신경질환이며 가는 체성신경과 자율신경에 변화를 일으켜 증상을 나타낸다. 체성신경에서 가는섬유의 손상이나 소실은 통증, 작열감, 저린감, 감각소실을 일으키며, 전형적으로 원위부에서 근위부 사지로 병변이 확대되게 된다.
 
드물게는 가는섬유 병변이 원위부가 아닌 팔, 얼굴. 체간등의 근위부에 나타나는 경우도 있다. 초기에는 증상이 미약하며, 발끝 부분에 표현하기 힘든 불편감으로 표현하거나, 발이 나무처럼 딱딱하고 발가락이 무디어서 마치 자갈이나 모래를 걷는 듯한 느낌으로 표현하기도 한다.
 
가장 전형적인 증상은 발부위의 작열감(burning pain)이며 장갑과 양말 착용 형태(stocking/glove distribution)를 따라 퍼져 근위부로 확대되고, 찌르는 듯하고(stabbing), 전기오듯이 저린(electric shock-like), 따끔따끔한(pins and needles), 쑤시는 듯한(aching), 조이는 듯한(cramping) 통증이 동반되는 경우도 흔하다.

통증은 일반적으로 밤에 심해져 수면에 악영향을 미친다. 발이 너무 예민하여 이불이 닿는 것도 참기 힘들며, 양말을 벗은 채 잠을 이루기가 어려운 환자도 있다. 일부 환자는 통증은 없으나 발의 압박감이나 부종을 호소하기도 한다.

이질통(allodynia)과 통각과민(hyperalgesia)이 나타나고, 통증이 있는 부위에서 침통각(pinprick sense)과 온도감각(thermal sense)은 감소되어 있는 것이 이학적 검사로 확인된다. 진동감각(vibratory sense)은 정상이거나 발가락 부위에서 경미하게 감소한 상태를 보인다. 근력, 힘줄반사, 고유감각(proprioception)은 굵은섬유의 기능에 해당되므로 정상범위를 나타낸다.

자율신경의 가는섬유가 침범되면 안구건조증, 구강건조증, 변비, 발기부전, 요실금, 발한장애, 기립시 어지럼증, 피부 변화 등의 증상들이 나타난다. 이학적 검사에서 기립시 저혈압, 피부 변화가 나타날 수 있다. 땀분비신경섬유(sudomotor fiber)와 혈관운동신경섬유(vasomotor fiber)의 변성으로 이환된 피부에는 위축, 건조, 변색, 부종이 나타날 수 있다.

원인

혈당장애, 결합조직병, 이갑상선증(dysthyroidism), 비타민 V12 결핍, 형질세포질환(paraproteinemia), 사람면역결핍바이러스(HIV) 감염, C형간염바이러스 감염, 복강병(celiac disease), 하지불안증후군(restless legs syndrome), 독성물질에 노출, 신생물딸림증후군(paraneoplastic syndrome), 유전성 질환 등이 가는섬유신경병증의 원인이 될 수 있다. 이들 질환에서 말단으로부터 손상이 시작되어 점차 근위부로 이행하게 되는 길이 의존적(length dependent)인 가는섬유신경병증을 동반한다. 그러나 쇼그렌 증후군과 신생물딸림증후군은 말단부위가 아니라 근위부에서 가는섬유신경병증이 나타날 수 있다.

혈당장애(Diabetes and prediabetes)

통증을 동반한 가는섬유신경병증에서 거의 50%에서 원인이 확인되지 않는다. 당뇨병과 내당능장애(impaired glucose tolerance)는 가는섬유신경병증의 가장 흔한 원인이며 가는섬유신경병증 환자의 1/3에서 확인되는 원인이다.

당뇨병전기(prediabetes) 역시 가는섬유신경병증의 위험인자이며, 내당능장애 신경병증이 당뇨병성 말초신경병증의 초기단계에서 나타날 수 있다. 최근 연구에서 특발성(idiopathic) 가는섬유신경병증으로 진단된 환자의 42%에서 내당능장애가 확인되며 말초신경병증이 동반한 것으로 보고되었고, 일반환자의 14%의 발생 빈도와 비교하면 상대적으로 높은 수치이다.
 
고혈당과 말초신경병증간의 용량반응관계를 보고한 연구들에서 내당능장애는 가는섬유신경병증으로 시작하고 당뇨환자는 가는섬유와 굵은섬유가 모두 침범한 여러신경병증(polyneuropathy)으로 나타나는 경향을 보고하였다.
 
당뇨병으로 발전하기 직전인 당내성 상태부터 당뇨초기까지 가는섬유신경병증이 나타나기 쉬우나, 가는섬유신경병증이 당뇨병보다 선행하여 나타날 수 있다. 실제로 특발성 감각신경병증(sensory neuripathy) 환자 중 통증을 동반한 가는섬유신경병증으로 확인된 환자에서 당뇨나 내당능장애로 이행되는 것이 많이 발견된다.
 
말초신경병증 증상을 보이지 않는 혈당장애 환자에서 표피신경섬유 밀도가 감소되는 소견들이 관찰되었다. 이 사실들을 고려하면, 아마도 무증상의 당뇨초기부터 가는섬유의 손상이 시작 될 수도 있음을 추측할 수 있다.

동물연구나 세포배양 실험에서 고혈당이 내당능장애 환자에서 간헐적으로 발생하는 것이 확인된다. 간헐적으로 발생한 고혈당이 감각신경과 신경섬유를 손상시키며, C-섬유의 자발발화를 증가시켜 신경병성 통증을 유발하는 것으로 이해된다.

대사증후군(metabolic syndrome)

대사증후군은 인슐린저항성 증후군이라고도 하며 복부비만, 고혈압, 당조절 이상. 지질혈증이 개인에게 집중되어 있는 상태를 말하며 각 요인들이 개별적으로 존재할 때보다 심혈관질환 및 뇌혈관질환의 위험을 높일 뿐 아니라 가는섬유 신경손상의 위험도 증가시킨다.
 
제 2형 당뇨병 548명의 연구에서 대사증후군을 동반한 그룹이 대사증후군을 동반하지 않는 그룹보다 2배 높은 신경병증 발생률을 보였다. 신경병증을 동반하지 않은 제 1형 당뇨병 1200명 연구에서 고혈압, 고지혈증, 비만이 신경병증을 유발하는 위험인자들로 보고되었다.
 
Smith의 연구는 이상지질혈증(dyslipidemia)만이 신경병증을 동반한 당뇨환자 그룹에서 신경병증을 동반하지 않은 당뇨환자 그룹보다 유일하게 높게 나타났기 때문에 고혈압과 비만보다 중요도가 더 크다고 추측하였다. 이상지질혈증과 신경병증과의 관련성과 이상지질혈증이 신경병증 발생에 기여하는 병인적인 역할에 대한 연구가 필요하다.

유전적 인자

가는섬유신경병증의 원인이 유전적 질환인 경우는 매우 드물다. 파브리병(Fabry disease), 탄지에르병(Tangier disease), 유전감각자율신경병증(Hereditary sensory autonomic neuropathy), 유전성 아밀로이드증(Hereditary amyloidosis) 등의 질환들이 가는섬유 신경병증의 원인 질환이 될 수 있다.

진단

신경병증의 발현시기, 지속기간, 통증양상, 악화인자, 진행상태 등을 포함하는 세밀한 병력청취가 빠른 진단을 위해 반드시 필요하다. 가족력, 유전질환, 감염질환 동반여부, 그리고 독성물질에 대한 노출에 대한 정보는 진단에 중요하다. 만약 굵은섬유 기능은 정상이고 가는섬유에 대한 증상만이 확인될 때는 가는섬유신경병증으로 임상적 진단이 가능하다.

신경전도검사는 말초신경병증을 진단하는데 가장 기본적인 검사이지만, 이는 말이집신경섬유(myelinated nerve fiber)의 기능을 평가하는 검사도구로서 직경이 가는 민말이집신경섬유(unmyelinated nerve fiber)의 손상이 의심되는 경우에는 신경전도 검사가 실질적인 도움이 되지 않는다. 이를 보완하기 위해 정량적 감각검사(Quantitative sensory test; QST), 자율신경검사, 피부생검 등이 정량적 진단도구로서 고안되었으나 아직까지 객관적이고 확실한 검사 방법으로서 한계가 있다.

신경전도와 근전도 검사(nerve conduction studies and electromyography)

신경전도검사는 근전도검사와 함께 말초신경의 기능을 통합적으로 평가한다. 운동 및 감각 신경전도검사는 말초신경병증의 유무의 범위, 여러신경병증(polyneuropathy)과 홑신경병증(mononeuropathy)의 구분, 운동 및 감각신경섬유의 선택적 침범여부, 그리고 말초신경병증의 추적 등에 이용한다.
 
또한 병리학적으로 축삭돌기(axon) 상실과 말이집(myelin) 탈락의 감별에도 유용하고 증상이 없는 여러신경병증의 진단과 신경을 침범하는 국소부위 진단 등에도 이용된다. 신경전도검사는 말초신경병증을 진단하는데 기본 검사이지만, 이는 말이집신경섬유의 기능을 평가하는 검사도구로서 직경이 가는 민말이집신경섬유의 손상이 의심이 되는 경우에는 신경전도검사가 실질적인 도움을 주지 못하는 경우가 많다.

정량적 감각검사(Quantitative sensory test)

정량적 감각검사는 다양한 유형의 감각신경을 평가할 있는데 진동감각은 말초에서는 Aβ-신경섬유를 활성화시키고 중추에서는 dorsal column을 활성화한다. 온도감각 중 warm sense는 C-신경섬유가 주로 담당하고, cold sense는 Aδ-신경섬유가 주로 매개한다. heat pain은 CMH(C-fiber mechano-heat-sensitive nociceptor)와 AMH(A-fiber mechano-heat-sensitive nociceptor)가 담당한다. Cold pain은 A-신경섬유의 모든 통각수용기가 반응을 나타내고, C-섬유 통각수용기 역시 냉통증감각의 신호화에 중요한 역할을 한다.

정량적 감각검사는 신경전도로 평가할 수 없는 작은 감각신경의 평가가 가능하고 시행이 간편하고 통증이 없다는 장점을 가지나 환자의 협조와 집중이 필요하기 때문에 협조가 어려운 환자에서는 검사의 정확도가 떨어지고 검사 당시 정신심리상태에 영향을 많이 받는 등 객관성이 떨어지는 단점이 있다.

피부생검(Skin biopsy)

피부 생검은 표피신경섬유의 밀도를 측정하는 것으로 임상에 이용된 것은 1990년대 이후로, ubiquitin C-말단 가수분해효소인, 범축삭 지표 protein gene product 9.5 (PGP9.5)가 알려지고 이에 대한 항체를 이용한 조직화학염색을 통해 표피에 분포된 신경섬유를 시각적으로 확인할 수 있게 되면서이다.
 
생검 방법은 lidocaine을 피부 표면에 가깝게 주입한 후 직경 3 mm의 펀치를 이용하여 표피와 진피를 포함한 조직을 얻는다. 피부조직은 즉시 2% PLP (paraformaldehyde-lysineperiodate) 용액에 24시간 동안 4℃에서 고정한 다음, 50 ㎛의 두께로 냉동절편하여 면역조직화학염색(immunohistochemistry)을 시행한다.

검사 부위는 일반적으로 발목 바깥 복사뼈 상방 10 cm, 무릎 위 외상방 10 cm 부위와 엉덩뼈가시 하방 20 cm 이렇게 3 군데에서 생검을 시행한다. 길이-의존성 양상(length-dependent pattern)의 신경병증은 발목 부위, 무릎 부위, 엉덩뼈 부위 3 부위의 신경 수를 측정할 때 체간에서 가장 먼 발목이 가장 심하게 줄어 있고, 상부로 올라갈수록 덜 심한 양상을 보인다.
 
가는섬유신경병증 초기에 표피신경섬유의 밀도의 감소는 발견되지 않을지라도, 표피신경섬유의 형태 변화가 관찰될 수 있다. 피부 생검은 시술 후 봉합이 필요 없고 장딴지신경 생검(sural biopsy)에 비해 비침습적이며 보통 시술 후 7-10일 내에 피부에 흉터를 남기지 않고 회복된다. 시술부위가 작아 신체의 어느 부위에서나 검사가 가능하다.

당뇨병성신경병증에서 표피신경섬유는 HbA1c의 수치와는 무관하게 초기부터 감소를 보이며 당뇨병의 유병기간이 길수록 심하다. 또한 신경병증의 증상이 심할수록 밀도는 감소하여, 기존의 신경전도검사보다 신경병증 증상을 더 민감하게 반영한다. 내당능장애 환자들에서도 유사한 소견을 보이며 당뇨병 치료 후에는 표피신경섬유의 밀도가 호전되고 이러한 호전이 신경병증성 통증의 감소와 관련이 있다.

이러한 결과들로 당뇨병성신경병증의 조기 진단과 치료법의 효과를 분석하는 객관적인 평가도구로 사용될 수 있다는 가능성을 시사한다. 피부 생검을 통해 그 동안 어려웠던 가는섬유신경병증의 진단 및 중증도 평가가 가능하게 되었다. 피부 생검은 술기가 간단하고 덜 침습적이어서 반복적인 검사가 가능하다.

정량적 축색 반사성 발한 검사법(QSART: quantitative sudomotor axon reflex test)

QSART은 교감신경절 후 한선분비섬유(postganglionic sympathetic sudomotor fiber)의 기능을 반영하기 위해 직접 아세틸콜린을 피부에 투여하는 이온투과법을 활용하여 발한개시시점과 발한량을 측정하여 교감신경의 기능을 평가하는 검사이다.

Novak의 전향적 연구에서 발부위 통증을 호소하는 92명의 환자에서 67명(72.8%)이 발한량이 감소하는 비정상적인 QSART 결과를 보였다. Low는 후향적 연구는 원위부에서 가는섬유신경병증의 증상을 보이는 125명의 환자에서 77명(62%)이 길이 의존성 양상으로 비정상적인 QSART 결과를 보였다. 비정상적인 QSART는 자율신경계 증상이 없는 환자에서도 관찰된다.

교감성 표피 반응검사( Sympathetic skin response)

심리적, 각성자극에 의해 교감신경 활성을 유도하여 땀분비 상태를 확인하는 것으로, 예상치 못한 전기자극을 강하게 주어 땀분비에 의한 피부의 전류 피부활동을 손과 발에서 기록한다. 피부의 전류피부활동을 손과 발에서 측정하면 손은 약 1.5초의 잠복기를 가지며 진폭이 크고, 발은 약 2초의 잠복기를 가지며 진폭이 작은 파가 발생한다. 검사가 간단하여 많이 사용하나 결과가 다양하여 해석이 쉽지 않으며 습관화가 생겨 반복검사가 어렵다.
▲ Table 2. Advantages and disadvantages of specialized tests for small-fiber neuropathy    
그 외 진단방법

가는섬유신경병증이 진단된 후 다음단계로는 원인질환을 찾기 위한 아래의 일반적인 검사 및 특수검사 방법들이 필요하다. 
▲ Table 3. Small Fiber Peripheral Neuropathy Differential Diagnosis   
당부하검사방법은 당화혈색소와 공복시 혈당보다 당뇨병을 진단하는데 더 민감한 검사방법이다. 공복혈당과 당화혈색소가 정상범위인 가는섬유신경병증 환자의 50% 이상에서 당부하검사를 시행하여 당뇨병을 진단할 수 있었다. 그래서 당뇨병이 진단되지 않은 가는섬유신경병증 환자 모두에서 당부하 검사를 시행해야 한다.

치료

가는섬유신경병증의 치료는 신경병성 통증에 대한 증상 조절과 원인질환에 대한 치료를 병행하여야 한다. 원인질환에 대한 치료는 가는섬유신경병증의 발생과 진행을 억제하는 중요한 치료방법이다.

 

참고문헌

1. 대한신경과학회: 신경학, 군자출판사. 2007.

2. Oh JY, Park KD, Kim EJ, Choi JY, Choi KG: Assessment of intraepidermal nerve fiber using skin biopsy in diabetic polyneuropathy. J Korean Neurol Assoc 2003; 21: 628-33.

3. Chong PS, Cros DP: Technology literature review: quantitative sensory testing. Muscle Nerve 2004, 29(5):734-747.

4. Quattrini C, Tavakoli M, Jeziorska M, Kallinikos P, Tesfaye S, Finnigan J, Marshall A, Boulton AJ, Efron N, Malik RA: Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy. Diabetes 2007, 56(8):2148-2154.

5. Lacomis D: Small-fiber neuropathy. Muscle Nerve 2002, 26(2):173-188.

6. Illigens BM, Gibbons CH: Sweat testing to evaluate autonomic function. Clin Auton Res 2009, 19(2):79-87.

7. Hoitsma E, Reulen JP, de Baets M, Drent M, Spaans F, Faber CG: Small fiber neuropathy: a common and important clinical disorder. J Neurol Sci 2004, 227(1):119-130.

8. Nebuchennykh M, Loseth S, Lindal S, Mellgren SI: The value of skin biopsy with recording of intraepidermal nerve fiber density and quantitative sensory testing in the assessment of small fiber involvement in patients with different causes of polyneuropathy. J Neurol 2009, 256(7):1067-1075.

9. Devigili G, Tugnoli V, Penza P, Camozzi F, Lombardi R, Melli G, Broglio L, Granieri E, Lauria G: The diagnostic criteria for small fibre neuropathy: from symptoms to neuropathology. Brain 2008, 131(Pt 7):1912-1925.

10. Tavee J, Zhou L: Small fiber neuropathy: A burning problem. Cleve Clin J Med 2009, 76(5):297-305.

11. Oaklander AL, Fields HL: Is reflex sympathetic dystrophy/complex regional pain syndrome type I a small-fiber neuropathy? Ann Neurol 2009, 65(6):629-638.

12. Hsieh ST: Pathology and functional diagnosis of small-fiber painful neuropathy. Acta Neurol Taiwan 2010, 19(2):82-89.

13. Misra UK, Kalita J, Nair PP: Diagnostic approach to peripheral neuropathy. Ann Indian Acad Neurol 2008, 11(2):89-97.

14. Park TS, Baek HS, Park JH: Advanced diagnostic methods of small fiber diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 2007, 77 Suppl 1:S190-193.

15. Loseth S, Stalberg E, Jorde R, Mellgren SI: Early diabetic neuropathy: thermal thresholds and intraepidermal nerve fibre density in patients with normal nerve conduction studies. J Neurol 2008, 255(8):1197-1202.

16. Smith AG, Rose K, Singleton JR: Idiopathic neuropathy patients are at high risk for metabolic syndrome. J Neurol Sci 2008, 273(1-2):25-28.

17. Low VA, Sandroni P, Fealey RD, Low PA: Detection of small-fiber neuropathy by sudomotor testing. Muscle Nerve 2006, 34(1):57-61.

18. Novak V, Freimer ML, Kissel JT, Sahenk Z, Periquet IM, Nash SM, Collins MP, Mendell JR: Autonomic impairment in painful neuropathy. Neurology 2001, 56(7):861-868.

19. Sumner CJ, Sheth S, Griffin JW, Cornblath DR, Polydefkis M: The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology 2003, 60(1):108-111.

20. Costa LA, Canani LH, Lisboa HR, Tres GS, Gross JL: Aggregation of features of the metabolic syndrome is associated with increased prevalence of chronic complications in Type 2 diabetes. Diabet Med 2004, 21(3):252-255.

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