광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고

다발성경화증 치료의 최신 지견

관리자 | 기사입력 2011/11/08 [10:21]

다발성경화증 치료의 최신 지견

관리자 | 입력 : 2011/11/08 [10:21]
▲ 김호진 교수    
다발성경화증(multiple sclerosis; MS)은 중추신경계 (뇌, 척수, 시신경)의 가장 흔한 만성 염증성 탈수초 질환으로, 병리학적으로 주로 중추신경계 백질에 다발성 염증, 탈수초 등을 특징으로 한다.
 
임상적으로 재발과 완화가 반복되는 질환인데 초기에는 재발 후 큰 장애 없이 호전되나 시간이 지나고 재발이 반복되면서 완전히 호전되지 않고 장애가 남는다. 탈수초 병소가 생기는 부위에 따라 다양한 신경학적 증상을 보이며, 특별한 신경학적 장애가 없는 환자로부터 심각한 장애로 진행하는 환자까지 임상 증상 및 질병 경과가 매우 다양하다.
 
아직까지 확실한 원인은 밝혀지지 않았지만 유전적으로 감수성이 높은 환자에서 주위 환경에 의하여 유발되는 자가면역 질환으로 생각하고 있다.

다발성경화증 치료는 크게 고용량 스테로이드로 대표되는 급성기 치료와 장기 질병완화 치료 (disease modifying therapy), 그리고 대증요법(symptomatic therapy)으로 나눌 수 있다. 무엇보다 반복되는 재발 및 장애를 줄이는 장기적인 질병 완화가 중요한데, 19세기 후반 Charcot 박사에 의해 다발성경화증이 처음 독립된 질환으로 기술된 이후 1993년 베타 인터페론이 사용되기 까지 100년이 넘도록 반복되는 재발을 줄이는 뚜렷한 치료제가 없었다.
 
하지만, 이후 눈부신 연구 성과를 통해 다발성경화증의 자연경과와 면역 병리학적 기전들이 속속 밝혀 지면서 현재는 여러 약제가 치료에 이용되고 있고, 임상 연구 중이거나 개발 중에 있다.

1. 면역조정제 (Immunomodulatory agent)

Beta-interferon과 Glatiramer acetate가 있다. 이들은 악화와 완화를 반복하면서 중추신경계의 여러 부위를 번갈아 가며 침범하는 양상을 보이는 재발 완화형 다발성경화증에서 재발을 줄이고, 재발 시 병증을 완화하며, 자기공명영상에서 새로운 병소를 줄여 준다.
 
1993년 최초로 Interferon beta-1b (Betaferon)가 다발성경화증 치료제로 미국 FDA 인증을 받은 이후, 두 가지 다른 Interferon beta-1a (Rebif, Avonex)가 개발되어 치료에 이용되었고, 현재까지 주요 치료제로서 사용되고 있다. 또한 Glatiramer acetate (Copolymer-1, Copaxone)는 면역체계의 균형을 염증성에서 항염증성으로 전환하여 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 아직까지 우리나라에서는 시판되고 있지 않다.

2. 세포독성 치료제 (Cytotoxic agent)

세포독성 치료제들은 강력한 면역억제 작용으로 다발성경화증을 포함한 자가면역질환의 치료에 이용되고 있다. 하지만 면역억제와 관련된 효과와 위험성을 항상 고려해야 한다. 비록 면역억제가 급성기 동안에는 바람직하지만, 장기적인 강한 면역억제는 클론(clone)의 소진과 삭제로 인해 후천성 면역관용과 같은 복구 기전들을 방해한다. 따라서 이들 약제들은 기존의 면역조정제에 반응이 없는 매우 활동성이 높은 재발 완화형 혹은 이차진행형 다발성경화증에 주로 사용되고 있다. 이들 중 현재까지 효과가 입증된 유일한 약은Mitoxantrone (Novantrone)으로 고도의 활동성 재발 완화형과 이차진행형 다발성경화증 치료제로 2000년 미국 FDA 승인을 받았다.

3. 단클론 항체 (Monoclonal antibody)

이론적으로 단클론항체는 특정한 항원들을 표적으로 하는 매우 이상적인 치료법이다. 약 200여 가지의 단클론 항체들이 임상연구 중에 있으며 이들 중 일부 약물들은 항암제 혹은 자가면역치료제로 사용되고 있다. 이들 중 면역 세포의 혈액-뇌장벽 (blood-brain barrier)통과를 감소시키기 위해 부착분자(adhesion module)중 하나인 very late antigen 4 (VLA-4)에 대한 항체인 Natalizumab (Tysabri)이 연구결과 매우 뛰어난 효과를 보여 2006년 미국 FDA승인을 받았다.
 
하지만, 진행성 다초점백색질뇌증(progressive multifocal leukoencephalopathy)의 발생 증례가 보고 되면서 현재는 Beta-Interferon이나 Glatiramer acetate와 같은 1차 질병완화 치료제에 반응이 없는 환자의 2차 치료제로 이용되고 있다.
 
이 외에도 B세포를 선택적으로 억제하는 Rituximab (Rituxan, Mabthera), Ocrelizumab, Ofatumumab (Arzerra) 등도 임상연구가 진행 중이며, Interleukin-2의 알파 수용체에 작용하는 Daclizumab(Zenapax) 및 CD 52에 작용하는 Alemtuzumab(MabCampath)도 각각 2상과 3상 임상연구 에서 좋은 결과를 보이며 개발 진행 중에 있다.

4. 가장 최근에 개발되어 시판중인 경구 치료제 (Oral agent)

현재의 다발성경화증 치료제들은 모두 주사제로 환자의 편리성 증대를 위해 경구치료제 개발에 상당한 관심이 있어 왔다. 그 결실로서, T형 백혈구의 sphingosine-1-phospohate(S1P) 수용체에 작용하여 염증 부위로의 이동을 효과적으로 차단하여 치료효과를 나타내는 Fingolimod(Gilenya)가 최초의 다발성경구치료제로 시판되어 쓰이기 시작했다.
 
TRANSFORMS(TRials Assessing Injectable InterferoN vS FTY720 Oral In RRMS)와 FREEDOMS(FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral therapy in Multiple Sclerosis)으로 명명된  2개의 3상 임상연구에서 좋은 결과를 나타내었는데, TRANSFORMS은 Fingolimod 와 현재 다발성경화증의 1차치료제로 사용 중인 Interon beta-1a(IM)를 비교한 연구이고, FREEDOMS Fingolimod 와  위약을 비교한 연구이다.
 

두 임상 연구 모두 재발 완화형 다발성경화증 환자를 대상으로 하였으며 각각의 임상에 참여한 환자수는 1,292명과 1,272명으로서 현재까지 행해진 다발성경화증 임상으로서는 가장 대규모의 임상시험이었으며, 각각의 관찰기간은1년과 2년이었다.
 
두 연구 모두 2010년 2월 NEJM(New English Journal of Medicine)에 게재되었다. **<그림1>


TRANSFORMS연구 결과, Fingolimod 투약군에서는  Interferon beta-1a (IM) 대비 연간 재발률이 52% 감소하였다. (p<0.001)**<그림2>
 
또한 Interferone beta-1a (IM)에 비하여 뇌 위축 비율이 현저히 감소하였으며 따라서 뇌의 무게도 덜 줄어든 것으로 나타났다. (0.31% vs 0.45%; p<0.001)

FREEDOMS 연구에서Fingolimod는 위약 투여군 대비 2년간에 걸쳐 연간 재발률을 54% 감소시켰다.(p<0.001)  또한 24개월 시점에서 재발이 없이 유지된 환자가 Fingolimod 투여군에서 70.4%였던 반면, 위약 투여군에서는 45.6% 였다.(p=0.03) **<그림3>

▲     © 관리자
이 2가지 연구에서 Fingolimod는 대체적으로 우수한 내약성과 안전성을 보였는데, 가장 흔히 보고된 이상반응으로는 비인두염(nasopharyngitis), 두통, 피로감이었다. 또한 가장 빈번하게 발생하는 이상반응으로는 두통, 독감, 설사, 허리통증, 간효소 수치 상승, 감기 등이었다.
 
그 외에 초기 치료시 나타나는일시적인 심박수 감소 및 AV conduction block 은 무증상인 경우가 많았으며, , 경도의 혈압상승, 황반 부종, 간효소의 무증상 증가 등이 간헐적으로 나타났다.
 
중증 감염을 포함한 전반적인 감염률이 치료군 간에 비슷한 수준을 보였다. 특히 FREEDOMS 연구에서 부작용으로 투여를 중단한 환자가 Fingolimod 투여군 (32명; 7.5%)과 위약 투여군 (32명; 7.7%) 간에 차이가 없었다. 따라서, Fingolimod는 약물의 안전성 프로파일이 비교적 명확히 밝혀져 안전하게 사용할 수 있는 신약으로 간주되어 향후 치료제로서의 기대가 높은 약물이다. 
 
2010년 미국 FDA 로부터 재발성 다발성경화증 (relapsing forms of multiple sclerosis) 1차 치료제로 승인 받은데 이어 2011년 유럽연합에서 재발 완화형 다발성경화증 치료제로 승인 받았고, 국내에서는 2011년 6월 7일 재발 완화형 다발성경화증 치료제로서 식약청의 허가를 받았다.

이밖에 현재 임상 중이며, 향후 시판이 기대되는 경구용 약제들은 Teriflunomide, Laquinimode, BG-12등이 있으며, Cladribine은 3상 임상연구 결과 좋은 효과를 보였으나 안전성 문제로 미국 FDA와 유럽 EMA의 승인을 얻지 못해 개발이 중단 되었다.

다발성 경화증은 100년이 넘도록 변변한 치료제가 없었으나 최근 15년 사이 앞에 소개한 여러 치료제가 사용되기 시작했고, 향후 더욱 뛰어난 효과를 보이는 약물들이 지속적으로 개발되고 치료에 이용될 것으로 기대된다. 하지만, 아직까지는 치료에 있어 약물선택의 폭이 넓지 못한 것이 실정이다.
 
그러므로 질병의 경과를 완화하여 환자의 장애를 최소화하고 예방하기 위해 현재 가용한 여러 가지 약들의 효과를 극대화하고 조기에 적용하는 치료가 무엇보다 중요하다고 할 수 있겠다.
닉네임 패스워드 도배방지 숫자 입력
내용
기사 내용과 관련이 없는 글, 욕설을 사용하는 등 타인의 명예를 훼손하는 글은 관리자에 의해 예고 없이 임의 삭제될 수 있으므로 주의하시기 바랍니다.
 
관련기사목록
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
많이 본 기사