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녹내장 치료제의 최신 지견 -prostaglandin 제제

관리자 | 기사입력 2011/09/22 [14:56]

녹내장 치료제의 최신 지견 -prostaglandin 제제

관리자 | 입력 : 2011/09/22 [14:56]
▲ 문정일 교수(가톨릭의대)   
2011년 현재도 그렇지만, 불과 20년 전만 해도 최근 어느 방송사의 드라마에서와 같이 녹내장으로 진단받는다는 것은 시한부 인생을 사는 것과 비슷하게 생각되어 왔다. 물론 과거보다는 다양한 약물과 수술방법이 개발되어 실명위험은 많이 줄어들었다고는 하나, 녹내장환자는 언제 자신에게 실명이 닥칠지 모르면서 불안하게 생활하는 것이 현실이다.
 
1990년대 초반까지만 하더라도 국내에서 사용 가능한 약물은 점안제로 필로카르핀, 에피네프린, 베타차단제와 경구용 탄산탈수효소제 정도뿐이었고, 그나마 전신부작용으로 사용에 제한이 많았다. 또한 레이저섬유주성형술은 장기간의 치료효과를 보장해주지 못했고, 섬유주절제술도 실패확률이 높은 시기였다.
 
그러다가 1990년대 중반에 강력한 점안 안압하강제들이 개발되면서, 이제는 녹내장에서 약물치료가 가장 최우선시되는 녹내장 치료방법이 되었다. 현재는 십여 가지의 점안안압하강제가 사용되고 있는데, 그 가운데 가장 많이 쓰이고 있는 prostaglandin 제제를 집중적으로 살펴보고자 한다.

Prostaglandin제제는 1990년대에 처음 사용되기 시작하자마자 전세계적으로 녹내장 치료의 선택 1순위 치료 방법으로 자리잡게 되었다. 그 이유는 특수한 안압하강기전에 기반한 강력한 안압하강능력과 단순한 투약방법(1일 1회 점안), 적은 전신 부작용 등 때문이다. 현재 사용되고 있는 프로스타글란딘 제제로는 latanoprost 0.005%, travoprost 0.004%, bimatoprost 0.03%와 0.01%(0.01%는 2012년도 국내 도입 예정), isopropyl unoprostone 0.15%, tafluprost 0.0015% 등이 있다.

작용기전
Prostaglandin은 prostacyclin, thromboxane, leukotriene과 함께 eicosanoid로 불리는 물질의 일원이다. 눈에서는 염증을 일으키는 물질로 발견되었다가, 수많은 동물실험을 통해 적은 농도로 눈에 투여될 경우 안압을 하강시키는 것이 확인되었다.1-3
 
사람의 눈에는 다섯 가지의 prostaglandin 수용체가 있다(DP, EP, FP, IP, TP). 그 가운데 EP3와 FP 수용체를 자극할 때가 가장 강력한 안압하강효과를 보였다.4 현재 사용되는 모든 약제는 FP 수용체를 자극하는 약제들이다.
 
안압이 하강하는 것은 방수유출률이 증가되기 때문으로, 주로 포도막공막유출로를 통한 방수유출이 촉진되는 것으로 알려져 있다.5-7 prostaglandin제제를 투여하면 포도막공막유출로의 기능뿐 아니라 구조도 변화한다. 세포외기질의 재구성이 일어나고, 섬모체종주근(longitudinal ciliary muscle) 사이의 간격이 넓어지며, 1형, 3형, 4형 collagen이 분해되거나 밀도가 감소하는 것이 여러 연구들에서 확인되었다.8,9 세포외기질이 소실되고 재구성이 일어나는 것은 prostaglandin 제제에 의해 metalloproteinase의 생산이 증가되기 때문으로 추측되고 있다.10

안압하강효과
latanoprost 0.005%를 하루 한 번 점안하면 안압이 25~35% 하강한다고 보고되고 있다.11,12 아침에 점안한 경우보다 저녁에 점안한 경우에. 안압하강효과가 더 좋다(31% vs. 35%). 0.5% timolol을 하루 두 번 점안했을 경우와 비교해 안압하강효과가 같거나 좀 더 우수했다고 보고되었으며,13 timolol gel 하루 한 번 점안과 비교해서는 안압하강효과가 더 우수한 것으로 나타났다.14
 
betaxolol, timolol, brimonidine 과 비교한 연구에서는 latanoprost가 가장 안압하강효과가 우수하고 전신 및 국소 부작용이 가장 적은 것으로 보고되었다.15 정상안압녹내장 환자에서도 평균 20%의 안압하강이 보고되고 있다.
 
이후에 개발된 제제가운데 travoprost 0.004%와 tafluprost 0.0015%는 하루 한 번 점안으로 latanoprost와 비슷한 안압하강효과를 보이는 것으로 알려졌으며,16,17 bimatoprost 0.03%는latanoprost보다 약 1-1.5mmHg 더 큰 안압하강효과를 보인다고 보고되고 있고,18 unoprostone 0.15%는 latanoprost보다 안압하강효과가 약한 것으로 알려져 있다.19

부작용
가장 흔한 부작용은 결막충혈로, latanoprost와 unoprostone에서는 5% 정도, travoprost와 bimatoprost에서는 50%의 환자가 결막충혈을 호소했다고 보고되고 있다.20 충혈이 있는 눈에서 조직학적 변화는 발견되지 않았으며, 염증반응에 의한 충혈이 아니라 nitric oxide 또는 neuropeptide들의 분비에 의한 혈관확장에 의한 것으로 알려져 있다. 그러나 대부분의 경우에서 결막충혈은 1-2주 안에 환자가 견딜 수 있는 수준으로 감소한다.
 
홍채색소침착, 눈 주위 색소침착, 눈썹 변화 등은 약물 사용을 중단하게 만들 수 있는 국소 부작용이다. 색소침착은 Prostaglandin 제제에 의해 tyrosinase transcription이 증가하여 melanocyte 내의 melanin granule 이 증가하기 때문인 것으로 추측된다.
 
속눈썹의 변화는 속눈썹의 수가 증가하고 길어지며 간혹 백모증(poliosis)이 나타날 수 있다. 이는 prostaglandin이 휴면기에 있는 hair follicle을 성장기로 유도하고 성장기를 지속시키기 때문으로 생각되고 있다. 눈 주위 색소침착과 눈썹 변화는 약물사용을 중단하면 서서히 없어지지만, 홍채색소침착은 영구히 남게 된다. 특히 한 눈에만 prostaglandin 제제를 사용하는 환자에서 이러한 변화는 특히 두드러지게 보일 수 있어 주의해야 한다.
 
그 외에 이물감, 자극감, 표층점상각막병증(superficial punctuate keratopathy), 시야 흐림, 작열감, 따가움, 가려움, 안구통증, 눈물흘림 등이 흔한 부작용으로 보고되었다. 수지상각막염의 재발, 앞포도막염 발생도 보고되고 있기 때문에 과거에 헤르페스 각막염이나 포도막염을 앓은 병력이 있는 환자에서는 주의해서 사용할 필요가 있다. 낭포황반부종도 일어날 수 있으며, 특히 무수정체안 또는 위수정체안에서 1-2% 의 유병률을 가지고 있어 백내장수술 직후의 환자에서 유념해야 한다.
 
최근에는 travoprost 와 latanoprost에서 윗눈꺼풀 고랑 깊어짐이 생겼다는 보고가 있으며, 이는 윗눈꺼풀의 지방세포가 prostaglandin 에 의해 위축되기 때문으로 생각된다.21
 
심각한 전신부작용은 거의 없다. Phase III 임상시험에서 두통, 관절통 및 근육통, 입마름증, 요통, 쓴맛, 피부 과민반응, 상기도 감염 등이 보고되었으나 미미한 숫자였다.22

결론
Prostaglandin 제제는 현재 개방각녹내장 뿐만 아니라 폐쇄각녹내장환자에서도 레이저홍채절개술 후 사용하는 1차 치료 약물로 선택되고 있다. 단일제제로는 가장 우수한 안압하강효과를 가지며, 다른 제제들의 fixed combination 제제와도 거의 유사한 안압하강효과를 가진다.
 
또한 Unoprostone 을 제외하고는 하루 한번만 점안하면 되기 때문에 현재 사용되는 점안안압하강제 가운데에는 가장 사용 방법이 간편하다. 활동시간에는 약에서 자유롭고 저녁시간에 단 한번의 사용이 녹내장치료에서 가장 중요한 부분인 환자의 순응도를 높여 치료효과를 극대화 시킬 수 있다는 것이 가장 큰 장점중의 하나이다.
 
또한 대부분의 환자가 국소부작용도 잘 적응하며, 전신부작용이 거의 없는 장점이 있어 소아에서도 사용이 가능하다. 앞으로도 더 적은 농도로 더 큰 안압하강효과를 보이는 prostaglandin 제제가 개발될 예정으로 있어 녹내장의 치료에서 prostaglandin 제제의 발달이 환자들에게 보다 더 안전하고 치료효과를 높일 수 있게 될 것으로 기대된다.

 

참고문헌
1. Eakins KE. Prostaglandian and non-prostaglandin mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp eye Res 1977;25:483.
2. Camras CB, Bisto LZ, Eakins KE. Reduction of intraocular pressure by prostaglandins applied topically to the eyes of conscious rabbits. Invest Ophtahlmol Vis Sci 1977;16:1125.
3. Camras CB, Bito LZ. Reduction of intraocular pressure in normal and glaucomatous primate eyes by topically applied prostaglandin F2. Curr Eye Res 1981;1:205.
4. Woodward DF, et al. Marked species differences in the pharmacology of prostanoid induced ocular hypotension. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;32:1257.
5. Nilsson SFE, et al. Increased uveoscleral outflow as a possible mechanism of ocular hypotension caused by prostaglandin F2-1-isopropylester in the cynomolgus monkey. Exp Eye Res 1989;47:707.
6. Gabelt BT, Kaufman PL. Prostaglandin F2 increases uveoscleral outflow in the cynomolgus monkey. Exp Eye res 1989;49:389.
7. Nilsson SF. The uveoscleral outflow routes. Eye 1997;11:149.
8. Lutjen-Drecoll E, Tamm E. Morphological study of the angerior segments of cynomolgus monkey eyes following treatment with prostaglandin F2. Exp Eye Res 1988;47:761.
9. Richter M, et al. Morphological CHAnges in the anterior eye segment after long-term treatment with different receptor selective prostaglandin agonists and a prostamide. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;44:4419.
10. Weinreb RN et al. Prostaglandins increase matrix metalloproteinase release from human ciliary smooth muscle cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39:1763.
11. Alm A, et al. Intraocular pressure-reducing effect of PHXA41 in patients with increased eye pressure: a one month study. Ophthalmology 1993;100:1312.
12. Racz P, et al. Maintained intraocular pressure reduction with once-a-day application of a new prostaglandin F2 analogue (PHXA410: an in-hospital placebo-controlled study. Arch Ophthalmol 1993;111:657.
13. Camras CB. US Latanoprost Study Group: Comparison of latanoprost and timolol in patients with ocular hypertension and glaucoma: a six-month, masked, multicenter trial in the Unites States. Ophthalmology, 1996;103:138.
14. Harasymowycz P et al. Latanoprost versus timolol gel-forming solution once daily in primary open-angle glaucoma or ocular hypertension. Can J Ophthalmol 2007;42:75.
15. Waldock A, Snape J, Graham CM. Effects of latanoprost and brimonidine on intraocular pressure in the treatment of glaucoma. Clin Ther 2000;22:1502.
16. Dubiner HB, et al. Comparison of the diuRNAl ocular hypotensive efficacy of travoprost and latanoprost over a 44-hour period in patients with elevated intraocular pressure. Clin Ther 2004;26:84.
17. Uusitalo H, Pillunat LE, Ropo A. Efficacy and safety of tafluprost 0.0015% versus latanoprost 0.005% eye drops in open-angle glaucoma and ocular hypertension: 24-month results of a randomized, double-masked phase III study. Acta Ophthalmologica 2010;88:12.
18. Simmons ST, Dirks MS, Noecker RJ. Bimatoprost versus latanoprost in lowering intraocular pressure in glaucoma and ocular hypertension: results from parallel-group comparison trials. Adv Ther 2004;21:247.
19. Aung T, et al. A randomized double-masked crossover study comparing latanoprost 0.005% with unoprotone 012% in patients with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophtahlmol 2001;133:1.
20. Stewart WC et al., Conjunctival hyperemia and the use of topical prostaglandins in glaucoma and ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther 2003;19:23.
21. Park JW, Cho JK, Moon JI. Changes to upper eyelid orbital fat from use of topical bimatoprost, travoprost, and latanoprost. J Japanese Ophtahlmol 2011;55:22.
22. Alm A, Camras, Watson PG. Phase III latanoprost studies in Scandinavia, the United Kingom, and the Unites States. Surv Ophtahlmol 1997;41(suppl 2):S107.

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