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황반변성 치료의 최신지견(4)

관리자 | 기사입력 2011/01/04 [15:08]

황반변성 치료의 최신지견(4)

관리자 | 입력 : 2011/01/04 [15:08]

     1. 한국망막협회 회장 인사말       김하경 회장(한림의대)
     2. 황반변성이란?       이성진 교수(순천향의대)
     3. 황반변성의 진단감별       김철구 교수(건양의대)
     4. 루센티스의 치료 효과       김성수 교수(연세의대)
     5. 조기 치료의 중요성       유형곤 교수(서울의대)
     6. 황반변성 환자의 삶의 질       박규형 교수(서울의대)
     7. 황반변성의 예방       이태곤 교수(건양의대)

 

  루센티스의 치료효과

▲ 김성수 교수(연세의대)   

습성황반변성은 시력에 가장 중요한 부위인 황반부의 아래층을 구성하는 '맥락막'에 비정상적인 혈관(신생혈관)이 발생하고 출혈과 혈액성분 삼출이 반복되어 황반조직이 망가져 실명에 이르는 질환이다.
 
습성황반변성의 치료 목표는 원인이 되는 황반하 신생혈관을 제거하거나 억제시켜 황반손상의 진행을 방지하여 시력을 유지-회복시키는 것이다.
 
1980년대부터 신생혈관을 레이저 광응고술로 소작하는 치료법이 시작된 이후 유리체 절제술을 이용한 황반전위술, 2001년에 소개된 비쥬다인(visudyne)을 이용한 광역학치료(photodynamic therapy) 등이 개발 이용되었으나 습성황반변성에 의한 시력저하를 의미 있게 호전시키지는 못했다.
 
그 이유는 황반하 신생혈관을 치료하는 과정에서 발생하는 황반조직의 손상이 불가피했고 신생혈관의 재발이 자주 발생하기 때문이었다.
  
2006년 신생혈관 형성을 억제하는 항체 성분인 루센티스(Lucentis, 성분명, ranibizumab)가 FDA에 공인 받아 시판되면서 습성황반 변성 치료에 대한 새로운 전기가 마련되었다.
 
신생혈관 형성에 중요한 역할을 하는 안구 내 혈관내피세포 성장인자(VEGF, vascular endothelial growth factor)라는 단백질에 선택적으로 결합해 더 이상 새로운 혈관이 자라지 못하게 하는 항체성분인 아바스틴(Avastin, 성분명, bevacizumab)의 유효부분을 선택적으로 분리하여 만들어진 약제가 루센티스이며 기존의 아바스틴보다 훨씬 작은 입자이기 때문에 망막과 황반을 투과하여 황반하 신생혈관에 작용하도록 개발된 약제(항체)이다.
 
루센티스는 황반하신생혈관의 성장을 억제할 뿐 아니라 혈액 성분의 삼출을 차단, 습성황반변성 환자의 시력을 유지시키는 것은 물론 시력의 호전도 가능하게 하는 효과가 있다.
  
루센티스의 FDA 공인을 위해 478명에서 시행된 MARINA (Minimally classic/occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular Age-related Macular Degeneration) 연구 결과에서 ranibizumab 0.5mg 을 한달 간격으로 2년(24개월) 동안 안내 주사 치료한 환자 군이 대조 군에 비해 약 21.4자(ETDRS시력표상)의 시력 이득을 얻었다.(그림1)

 


이 결과는 치료하지 않았을 경우 보다 약 일반 시력표상 4-5줄 정도의 시력을 얻을 수 있다는 것을 의미하는데 치료 군의 경우 치료를 시작한 시점보다 평균 6.6자 정도의 시력호전을 보여 루센티스 치료가 습성황반변성 환자의 시력을 호전 시킨다는 점도 증명하였다.
 
그리고 치료받은 전체 환자 중 약 70%(68.8%)에서 최소한 시력이 유지되거나 호전되었고 광역학 치료에 비해서도 의미 있는 시력유지 및 향상 효과를 보여(ANCHOR: Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in Age-related Macular Degeneration 연구, 광역학치료 28.7% 대 루센티스 77.7%) 이전의 치료방법에 비해 우수한 치료효과가 입증되었다.
 
특히 2년간 매달 루센티스 치료를 받은 환자의 경우 약 40% 정도의 환자가 0.5이상의 시력을 유지하여 그 동안 치료 불가능하던 습성황반 변성 치료에 새로운 희망을 주었다.III
  
하지만 1회 치료할 때의 약제비가 120만원에 달하는 고가 약물을 매달 한번 안내주사 맞아야 하는 사실은 치료의 경제적 부담이 매우 크고 부작용 발생가능성이 증가한다는 문제점을 가지고 있기 때문에 가능한 적은 안내주사로 가능한 시력을 향상시켜 유지하기 위한 방법에 대해서도 연구가 진행되었다.
 
루센티스의 3상 연구로 진행된 PIER 연구에서는 첫 3번은 매달 치료하고 그 다음부터는 3개월 마다 주사 치료한 결과를 분석하였는데 대조군 보다는 시력보존 효과가 있으나 치료시점보다는 시력호전을 시키지 못했다는 결과를 보고하였다. 그래서 매달 루센티스 치료받는 것이 필요하다는 적응증이 인정되었다.
  
하지만 안단층촬영(OCT, optical coherence tomography)을 이용하여 황반병변의 변화양상에 따라 치료를 추가하는 방법을 연구하기 시작했는데 이 중 대표적인 것이 마이애미 대학 팀의 PRONTO (prospective optical coherence tomography imaging of patients with neovascular age-related macular degeneration) 연구와 다수의 연구기관이 참여한 ter(a treat and extend regimen) 연구이다. 
 
PRONTO 연구는 마이애미 대학의 Rosenfeld교수 연구팀이 40명의 습성황반변성 환자를 대상으로 전향적으로 진행한 연구로 처음 3번은 한달 간격으로 주사치료하고 안단층촬영 결과 황반두께가 100마이크론 이상 증가하거나 시력이 ETDRS 시력표로 5자 이상 악화된 경우에만 루센티스 주사를 시행한 결과를 분석한 것이다.
 
그 결과 2년 동안 평균 9.9회의 주사치료를 시행하였고 1년 후 평균 9.3자, 2년째에는 11.1 자의 시력 이득을 얻은 결과를 보여주어 2년 동안 24회의 루센티스 주사 치료를 시행한 MARINA 연구와 비슷한 결과를 보여 주었다고 보고하였다.
 
하지만 40명의 제한된 수의 환자를 대상으로 하였고 대조군이 없는 단점은 있지만 루센티스 안내 주사수를 의미있게 줄일 수 있는 장점으로 인해 많은 망막의사들이 이 방법을 도입하고 있다.III 
  
TER 연구는 2006년부터 2009년까지 습성황반변성이 진단되었을 때 첫 3회는 1달 간격으로 치료하고 그 다음부터 시력이 유지되거나 안단층촬영상 황반두께가 크게 변하지 않은 경우에는 진료 일정도 2주씩 연장하는 방법으로 추적 관찰하면서 악화된 경우에만 치료받은 환자 92명 92안을 후향적으로 분석한 연구이다.
 
첫 1년에는 평균 8.36번, 두 번 째 해에는 7.45번 주사치료가 시행되었으며 전체의 96%의 환자가 시력을 유지할 수 있었고 32%의 환자에서 시력표상 3줄 이상의 시력 향상이 확인 된 결과를 보고하였다. 이 경우 보다 적은 치료횟수로 매달 루센티스 치료를 시행 받는 경우에 비해 손색없는 결과를 보였다는 결과를 근거로 가능한 치료회수를 줄이고 진료방문을 줄인 치료 프로토콜의 근거를 제시하였다.IV  
  
그런데 습성황반변성이 악화될 때 마다 치료하는 비정기적 주사치료는 아직 매달 루센티스 치료를 시행하는 경우보다 나은 결과를 보여주지는 못하고 있다. MARINA나 ANCHOR 연구에 참여하였던 환자들을 대상으로 3년째에 루센티스 치료를 추가한 경우(600명)를 분석한 HORIZON 연구에서는 3년째에 비정기적인 방법(prn regimen)으로 루센티스 치료를 계속 진행한 경우 3년째 치료가 끝난 시점에서는 최종적으로 평균 4.1 자의 시력이득을 보인 결과를 보여 2년째까지 얻은 시력 9.4 자에 비해 악화된 시력결과를 보였다.
 
최초 2년간 대조군으로 참여한 환자들의 경우 루센티스 치료를 진행하여도 시력손상은 지속되어 3년째 최종적으로 8.3자의 시력손상을 나타내는 실망스러운 결과를 보였는데 이 연구의 의미는 비정기적인 치료가 시력유지에 큰 효과가 없을 지도 모른다는 가능성을 제시하는 것이다.V  
  
하지만 루센티스가격이 고가인데다가 매달 주사 맞는 환자가 늘어나는 경우 의사입장에서도 합병증의 발생과 진료부담의 증가에 따른 부담이 증가하기 때문에 이에 대한 해결방법이 필요한 상황이다.
 
이 문제의 해결을 위해 저렴한 대체제를 사용하거나 적절한 사용방법(매달 주사할 것이냐 아니면 필요에 따라 주사할 것이냐)의 확립이 필요하여 대체제로 제시되는 아바스틴 1.25mg의 안내주사를 다양한 방법으로 시도하여 그 효과를 루센티스와 비교하는 comparison of amd treatment trials (CATT)이 현재 미국 40개 안과병원에서 진행되고 있어서 그 결과에 따라 앞으로의 습성황반변성의 치료방법에도 변화가 있을 것으로 기대된다.
  
루센티스의 안내주사는 현재까지 그 효과가 증명된 습성황반변성의 유일한 치료법이다.  하지만 습성황반변성을 완치(complete cure)시키는 것이 아닌 완해(remission)를 시켜 시력을 유지하는 치료법이라는 특성상 지속적인 치료가 습성황반변성에 의한 실명을 방지하기 위해 필수적이다.
 
현재 한국건강보험공단 적응증에 따라 한 눈 당 5번의 루센티스 치료만이 가능한 현실 때문에 많은 환자들이 혜택을 보기도 하지만 추가적인 치료가 필요한 경우 경제적 부담으로 인해 치료를 포기해야 하기도 한다. 가능한 환자의 경제적, 육체적인 고통을 경감시키면서 습성황반변성에 의한 실명을 방지할 수 있는 방법을 연구, 개발하는 것이 앞으로 주어진 과제라고 생각된다.
  

 
 
 
참고문헌
I rosenfeld pj, brown dm, heier js, boyer ds, kaiser pk, chung cy, kim ry; marina study group., ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. n engl j med. 2006 oct 5;355(14):1419-31.

II brown dm, kaiser pk, michels m, soubrane g, heier js, kim ry, sy jp, schneider
s; anchor study group. ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related
macular degeneration. n engl j med. 2006 oct 5;355(14):1432-44.
 

III fung ae, lalwani ga, rosenfeld pj, dubovy sr, michels s, feuer wj, puliafito
ca, davis jl, flynn hw jr, esquiabro m. an optical coherence tomography-guided,
variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (lucentis) for neovascular
age-related macular degeneration. am j ophthalmol. 2007 apr;143(4):566-83.

IV gupta op, shienbaum g, patel ah, fecarotta c, kaiser rs, regillo cd. a treat
and extend regimen using ranibizumab for neovascular age-related macular
degeneration clinical and economic impact. ophthalmology. 2010 nov;117(11):2134-40.

V p mitchell, j-f korobelnik, p lanzetta, et al. ranibizumab (lucentis) in neovascular age-related macular degeneration: evidence from clinical trials. br j ophthalmol. 2010 94: 2-13


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