노인 만성 콩팥병 환자의 이식치료
　

▶ 오하영 교수<성균관의대>

말기신부전 환자의 신대체요법 중 이식은 투석에 비해 삶의 질을 향상시키고, 투석과 관련된 육체적 부담과 지루함으로부터 해방될 수 있으며 무엇보다도 생존율을 향상시킨다는 점 등의 이점을 가지고 있다. 그러나 노인 환자의 경우 일반적으로 기대수명이 제한되고, 특히 만성 콩팥병을 가진 노인 환자의 경우 기대수명이 더 짧으며, 과거 cyclosporine이 도입되기 전에는 5년 환자 생존율이나 이식신 생존율이 50% 내외에 불과하였기 때문에 노인 환자에서의 신이식 치료는 극히 제한적이었다. 가령 1993년에 전체 신이식 환자중 50~64세 환자와 65세 이상의 환자에서 신이식을 받은 경우는 각각 29%, 5%에 불과하였다. 하지만 현재 이식 대기자 명단에 있는 환자 중 거의 10%가 65세 이상이며, 2006 scientific registry of transplant recipients report에 따르면 2005년에 50~64세 환자와 65세 이상의 환자에서 신이식을 받은 경우가 각각 39%, 12%로 증가하였다. 이와 같이 노인 환자에서의 이식치료가 증가한 요인으로는 우선 신대체요법을 필요로 하는 60세 이상의 만성 콩팥병 환자가 과거 수십 년에 걸쳐서 증가하였다는 것과 무엇보다도 강력한 면역억제제의 개발로 환자 생존율과 이식신 생존율이 향상되었기 때문으로 볼 수 있다.  
　　
wolfe 등이 the united states renal data systems (usrds)의 자료를 근거로 한 생존율 분석을 보면 60세 이상에서 이식을 받은 환자의 사망률이 대기자 명단에 있는 환자의 사망률에 비해 유의하게 더 낮았다. rao 등도 70세 이상의 대기자 명단에 있는 환자들을 분석하여 대기자로 계속 남아 있는 환자에 비해 뇌사자이식을 받은 환자들에서의 사망 위험이 유의하게 낮았다고 보고하였다. 젊은 이식 환자와 비교하면 환자 사망률이 당연히 노인 이식환자에서 더 높지만 환자가 사망한 경우를 중도 절단된 자료로 하여 구한 이식신 생존율은 노인 환자와 젊은 환자 사이에 유의한 차이가 없었다.
 
pretransplant evaluation
노인 만성 콩팥병 환자에서 이식치료를 고려할 경우 젊은 환자와 달리 이식전 평가와 면역억제치료의 정도와 선택에 더 주의해야 한다. 노인 환자에서 이식신 소실의 원인은 주로 환자의 사망이고 사망의 주요한 원인은 심혈관 질환과 감염이기 때문이다.
고령의 이식환자는 이식후 첫 수 개월 이내에 심혈관 질환 발생에 의한 사망 위험이 증가되어 있다. 무증상 허혈이 동반되어 있을 가능성이 높으므로 기본적으로 stress echocardiography 나 scintigraphy (핵의학 검사)를 반드시 시행해야 한다. 또한 뇌혈관 질환이나 말초혈관 질환을 동반하고 있는지 평가하여 만약 심각한 혈관 질환을 가지고 있는 환자일 경우는 신이식을 받기에 부적합하다. 이외에도 인지능력, 걸어다니는데 어려움은 없는지, 이식 후 자기관리가 가능한지 등을 평가하는 것도 중요하다.
 
immunosuppressive therapy
infection, rejection, cancer in the aged
노인 환자는 면역기능이 감소하기 때문에 급성거부반응의 발생이 젊은 환자보다 적은 경향이 있다. 논문마다 결과에 차이가 있기는 하지만, meier-kriesche 등이 보고한 연구 결과에서는 65세 이상의 신이식 환자에서 급성 거부반응의 발생률이 대략 20% 정도이며, 이는 18-29세의 젊은 환자에 비해 40%정도 급성거부반응의 발생 위험이 낮다고 보고하였다. 그러나 급성거부반응이 장기적으로 이식신 생존율에 미치는 영향은 젊은 환자보다는 노인 환자에서 더 현저하게 나타날 수 있다는 결과들도 있다.
　　
한편 나이가 증가할수록 이식후 기회감염을 포함한 각종 감염의 발생이 증가한다. 한 논문에서는 세균 감염의 발생률이 65세 이하의 이식 환자에서는 28% 정도인데 반해 65세 이상의 환자에서는 70%정도로 유의한 차이가 있었다고 보고하였다. 이러한 감염은 노인 환자에서 이식  주요한 사망 원인 중 하나이다. meier-kriesche 등은 65세 이상의 환자에서 이식후 감염으로 인해 사망할 위험이 30-39세의 환자에 비해 5배 정도 더 높다고 보고하였다. 이러한 감염은 특히 급성거부반응이 발생하여 치료받은 환자에서 더 잘 발생한다.
 
age and the pharmacology of immunosuppressive drugs
연령이 증가함에 따라 약물의 pharmacology와 pharmacokinetics에 영향을 줄 수 있는 다양한 인자들로 인하여 면역억제제의 대사가 영향을 받을 수 있다. 가령 노인 환자에서는 간으로 가는 혈류가 젊은 환자들에 비해 40%정도까지 감소하고, cytochrome p450의 activity도 감소하기 때문에 간에서 대사되는 약물 특히 cyclosporine과 Tacrolimus 등의 대사가 영향을 받을 수 있다. 또한 cyclosporine 은 대단히 lipophilic 해서 연령이 증가하면서 상대적으로 fat content가 증가하면 cyclosporine의 분포 용적도 증가할 수 있다.
따라서 노인 환자에서는 이러한 모든 것들을 고려하여 면역억제 수준을 급성 거부반응의 위험을 증가시키지 않으면서 감염의 위험은 낮은 정도로 유지시키는 것이 특히 중요하다 할 수 있다.
 
immunosuppressive protocols for the elderly
노인 이식환자를 대상으로 대규모의 전향적 무작위 연구가 진행된 것들은 없지만 일부의 권위자들은 노인환자들의 면역억제를 위해 다음과 같은 방식으로 접근하도록 권고하고 있다. 

induction immunosuppression : delayed graft function 과 급성 거부반응의 위험이 높은 환자에서 induction agent를 사용할 경우의 장점들은 이미 보고가 되어 있다. 그러나 induction agents와 관련된 감염과 악성종양 발생 위험의 증가는 특히 노인 이식환자에서 염려가 되는 문제이다. 여러 연구에서 antilymphocytic agents의 사용이 interleukin 2 receptor antagonists (il2ra)에 비해 급성 거부반응의 발생률은 유사하면서 감염과 악성종양 발생 위험이 더 높은 것으로 보고되었다. 따라서 노인 환자에서는 antilymphocytic agent보다 il2ra를 사용하는 것이 더 나은 선택일 수 있다.

maintenance immunosuppression : mmf와 calcineurin inhibitor의 병합 사용이 현재 가장 많이 사용되는 protocol 이다. 최근 calcineurin inhibitor avoidance 혹은 withdrawal 등 maintenance immunosuppression minimization protocol 이나 rapamycin (mtor inhibitors) 등에 관한 연구가 계속 되고 있다.
 
an approach to immunosuppression in the elderly
low immunologic risk of a kidney from a young donor-  거부반응의 위험이 낮으며 steroid의 장기 사용시 당뇨, 골질환, 감염 등의 부작용 위험이 증가하므로 steroid를 빨리 withdrawal 하거나 용량을 최소화하는 전략이 필요하다.

low immunologic risk of a kidney from an older donor - chronic allograft failure와 calcineurin inhibitor nephrotoxicity의 위험이 증가할 수 있어서 이러한 환자는 calcineurin inhibitor minimization protocols을 고려해볼 수 있다.

high immunologic risk - 노인환자에서는 급성 거부반응의 발생이 더 심각한 결과를 나을 수 있기 때문에 이러한 환자는 antibody induction, corticosteroids, calcineurin inhibitors, mmf의 표준화된 병합치료를 하는 것이 합당할 수 있다.

급성 거부반응 의증의 진단과 치료 - 설명이 안되는 이식신 기능부전 등 급성거부반응이 의심되는 증상이 발생할 경우 즉각적인 조직검사가 필요하다. 또한 노인환자에서 steroid를 사용할 경우 부작용 발생 위험이 더 높으므로 조직검사 없이 경험적으로 steroid를 투여하는 것은 피해야 하며 반드시 조직검사 결과에 근거하여 치료가 들어가야 한다.
 
patient and graft outcomes
현재 노인 환자의 생존율과 이식신 생존율은 매우 우수한 편이며, 이식신의 종류에 따라서 차이가 있다. 2006년 scientific registry of transplant recipients에 근거하여 65세 이상의 노인 이식환자에서의 생존율은 다음과 같다.

1년, 3년, 5년 환자 생존율
1. recipients of living donor kidney transplants: 각각 95, 88, 77%
2. recipients of deceased donor non-extended criteria donor kidneys: 각각 93, 81, 65%
3. recipients of deceased donor extended criteria donor kidneys: 각각 86, 76, 55%
1년, 3년, 5년 이식신 생존율
1. recipients of living donor kidney transplants: 각각 93, 84, 70%
2. recipients of deceased donor non-extended criteria donor kidneys: 각각 89, 75, 60%
3. recipients of deceased donor extended criteria donor kidneys: 각각 80, 66, 46%
 
causes of death
노인 이식환자에서의 주요한 사망 원인은 감염과 심혈관 질환이지만 이외에도 장출혈, 악성종양의 발생 등이 있다. danpanich 등의 연구에서 이식 후 암 발생의 가장 강력한 예측 인자는 나이였다. 45세 이하의 환자에 비해 60세 이상의 환자에서 암 발생 위험이 5배 증가한 것으로 보고하였다. 유사한 결과가 kasiske 등에 의해 강조되었는데 usrds 자료를 근거로 한 분석에서 이식 후 암 발생 위험이 18-34세 환자에 비해 50-64세 환자에서 3배, 65세 이상의 환자에서는 5배 증가하였다. 그렇지만 여전히 고령이 이식후 암 발생의 강력한 위험인자인가에 관해서는 완전히 밝혀지지 않았다. 또한 다양한 종류의 면역억제제가 암 발생에 미치는 영향에 대해서도 불분명한 상태이며, 아직 면역억제제와 암 발생률 간에 어떠한 상관관계도 찾지 못했다.   
 
conclusion
노인 환자에서의 이식신 생존율과 사망률이 과거에 비해 상당히 향상되었다. 특히 환자가 사망한 경우를 중도 절단된 자료로 하여 구한 이식신 생존율은 젊은 환자와 차이가 없었다. 이식 후 다양한 합병증으로 인한 사망률이 증가할지라도 신이식은 여전히 노인 만성콩팥병 환자에서 투석에 비해 생존율을 향상시킨다. 따라서 이제는 신대체요법이 필요한 모든 환자에서 금기가 없는 한 나이와 무관하게 신이식이 고려되어야 한다. 다만 노인 이식 환자에서 주요한 사망원인이 심혈관 질환과 감염이므로 수술 전 심혈관 질환과 관련된 평가를 철저히 하고, 적절한 면역억제제의 사용이 필요하겠다.
 
 
 
 
referrences
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   transplantation;84: 285-291
2. the 2006 srtr report on the state of transplantation. accessed august, 2007.
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7. handbook of kidney transplantation