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Recent Approaches of Statin Therapy in DM Patients -4

관리자 | 기사입력 2008/01/31 [09:16]

Recent Approaches of Statin Therapy in DM Patients -4

관리자 | 입력 : 2008/01/31 [09:16]
 
Visceral Fat, Adipocytokines and Metabolic Syndrome


▲박경수 교수<서울의대>
최초 metabolic syndrome이란 개념이 대두되었던 초창기에는 비만의 개념은 포함되어 있지않고 insulin resistance, dyslipidemia, hypertension, impaired glucose tolerance의 개념만이 포함되어 metabolic syndrome 또는 insulin resistance syndrome 이렇게 명명되었었다. 

하지만 현재의 metabolic syndrome은 비만이 포함된 개념으로 현재 ATP III 가이드라인에는 triglycerides, HDL-C, blood pressure, fasting glucose 외에 abdominal obesity가 metabolic syndrome의 risk factor로서 명시되어 있다.

최근 보고된 또 다른 가이드라인인 IDF에서도 이러한 central obesity를 가장 중요한 기준으로 보고 여기에 더해 중성지방이라던지 낮은 HDL-C, 높은 혈압, fasting hyperglycemia의 기준 중 2개 이상인 경우 metabolic syndrome을 의심해 볼 수 있다고 정의하고 있다. 
 
Central obesity는 간편하게 허리둘레 측정을 통해 유럽의 기준으로 남성의 경우 94cm, 여성의 경우 80cm 이상일 경우로 정의하고 있지만 이 기준은 중국, 일본 등 각 나라별로 약간의 차이는 있으며, 실제 일본에서는 자체 일본내 기준을 만들어 사용하고 있고 우리나라에서도 많은 논란이 되고 있는 게 사실이다.

Visceral Fat이 여러 질환과 관련이 있다는 것은 여러 임상을 통해 널리 알려져 있는데, 특히 insulin resistance나 diabetes, hypertension, dyslipidemia, left ventricular dysfunction, coronary artery disease 등과 관련이 있다고 보고 되었다.
이러한 사실은 lipotoxicity의 개념으로 대개 설명 되어지는데, Visceral Fat이 인슐린 분비에 영향을 줄 뿐만 아니라 근육이나 간에도 insulin resistance를 유발하여 이를 토대로 metabolic syndrome 관련인자에 영향을 주는 것으로 알려져 있다(그림 8).
 
▲그림 8. lipotoxicity   

Fat이 단순히 lipid 만을 저장하고 방출하는 기능을 하는 게 아니라고 보고되었으며 작년 matsuzawa 교수의 발표 자료에 의하면 visceral fat이나 subcutaneous fat 모두 상당한 부분의 gene들이 secretory proteins으로 visceral fat은 약 30%, subcutaneous fat은 약 20%의 secretory proteins을 가지고 있다고 보고하였다.
 
이로 인해 나온 개념이 이러한 adipose tissue에서 분비된 proteins 들이 metabolic effect를 가지고 있을 거라는 것을 총체적으로 adipokines 또는 adipocytokines이란 개념으로 정의하고 있다.
 
Adipose tissue에서 분비된 fatty acid 외에도 이러한 adipokines 들이 metabolic syndrome, insulin resistance, atherosclerosis에 매우 중요한 역할을 할거라고 평가하는 관련 연구들이 많이 발표되어지고 있다.

Adipokines은 visceral fat area과의 관계에서 유의성 있는 상관관계를 보이는데, adiponectin은 visceral fat area가 커질수록 감소하고, 반면 PAI-1의 농도는 visceral fat  area가 커질수록 증가하는 것을 볼 수 있다.

Adipokines 중에서도 가장 중요한 것은 adiponectin으로 혈중 풍부하게 다량 존재하고 있으며, 이것이 인슐린 감수성과 관련이 깊다는 것은 잘 알려져 있는 사실이다.
 
Adiponectin은 AMPK를 활성화시키고, ppara의 상승을 통해서 fatty acid의 b-oxidation을 증가시켜서, 중성지방의 농도를 감소시키고 인슐린 감수성을 좋아지게 한다라고 알려져 있다.
 
또한 이 adiponectin은 이러한 인슐린 감수성에 대한 작용 외에도 직접적으로 동맥경화를 억제하는 작용이 있으며 특이하게도 지방조직에서 분비되는 adipokines 중에 비만해지거나 metabolic syndrome이 있는 경우 감소하는 것이 바로 adiponectin이다.
 
좋은 작용을 가진 이 adiponectin이 이렇듯 여러 연구 결과에서도 보여주듯이 비만이나 metabolic syndrome, 그리고 심혈관질환을 가지고 있는 환자에서 그 농도가 감소하는 것을 알 수 있다.

오늘 주제와 관련하여 pravastatin의 경우는 이러한 adipokines을 증가시킨다고 보고된 자료가 다수 있다. atorvastatin과 같은 다른 스타틴의 경우에도 일부 증가된다고는 하나 이와 관련하여 반대의 다른 의견들도 분분한 반면, pravastatin은 일관되게 증가된다고 보고되고 있다.
 
앞서 명시되었던 WOSCOPS study에서도 pravastatin이 adipokines을 증가시킨다고 보고되었으며, 이러한 점들이 다른 스타틴과 비교하여 lipid level을 낮추는 효과 외에 기대되어지는 당뇨병, 심혈관질환 예방 등의 부가적인 효과를 설명해 주는 하나의 기전이 아닐까 생각 되어진다.

이어 설명하고자 하는 물질은 resistin으로 이는 adipokines 중의 하나로, 동물 모델에서는 간에서 hepatic glucose output을 증가시켜서 fasting glucose 수치를 올리는 작용을 하며, 사람에서는 adipocyte 뿐 아니라 monocyte에서 발현되어 insulin resistance, endothelial dysfunction을 야기시키고 hyperglycemia, atherosclerosis에도 많은 영향을 미치는 것으로 보고되었다.

최근에 또 하나 관심이 집중되고 있는 것은 serum retinol binding protein 4로, 이는 GLUT4 knockout animal에서 증가된 것이 처음 밝혀진 adipokine으로 이 RBP4가 여러 기전을 통해 인슐린 저항성을 유발한다고 알려졌다. 실제로 serum RBP4 level이 당뇨병이나 metabolic syndrome 환자에서 증가되는 것을 확인할 수 있었다. 이 serum RBP4 levels은 insulin sensitivity와 관련이 있어 glucose disposal rate와는 역삼각 관계가 있음이 널리 알려져 있다(그림 9).

▲그림 9. serum rbp4 and insulin sensitivity   

또한 RBP4는 insulin resistance 외에도 여러 다른 metabolic parameters, 즉 fasting insulin, triglyceride, blood pressure 등과도 양의 상관관계를 보이는 것으로 알려져 있으며, 실제 임상 연구에서 임신성 당뇨에서 당뇨병으로 전환되는 과정에서 RBP4 level이 증가되는 것을 관찰할 수 있었다(그림 10). 

▲그림 10. rbp4 and metabolic parameters    

앞서 설명한 것을 요약해 보면 metabolic syndrome과 central obesity와의 밀접한 관련성은 fatty acid에 의한 것 외에도 앞서 언급한 adipokines에 의한 작용이 많은 부분을 차지할 것으로 보여진다. 이러한 adipokines expression의 변화는 genetic factors와 environmental factors에 영향을 받는데, 이중 environmental factors에는 여러가지가 있는데 그중에서 visceral obesity가 있는 환자의 adipokines levels에 영향을 줄 수 있는 것 중 하나는 adipose tissue에서 분비되는 ROS로 이것이 adipocytokines의 dysregulation을 야기시킨다는 연구 결과가 2004년 보고되었다.
 
또 하나는 mitochondrial dysfunction과 ER stress가 inflammatory signal을 통해서 adipokine의 expression 및 분비를 변화시킬 것이라는 자료 또한 많이 발표되었다.
 
Mitochondrial dysfunction과 ER stress은 JNK, IKK를 통해서 inflammatory signal을 전달하게 되는데 이러한 inflammatory signal이 실제로 지방조직에서 monocyte macrophage가 유입되어 inflammation을 더욱 조장하게 되고 이러한 signal 들이 adipokines expression 및 분비에 유의성 있는 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.

지금까지 visceral fat, adipokines, 그리고 metabolic syndrome에 관해 요약 발표하였고, 여기에 더해 오늘 주제와 관련하여 스타틴과의 관계에 대해 살펴보면, pravastatin의 경우 다른 스타틴과 비교해서 adiponectins의 생성, 분비에 보다 유의성 있는 영향을 미치는 것으로 보여진다.

좌장 : metabolic syndrome 자체가 질병으로 정의 되어지고 있기는 하지만 아직 명확하게 임상적으로 정의하기 어려운 부분이 있는게 현실이다. metabolic syndrome, insulin resistance의 선행요인으로 abdominal obesity를 명시하고 이것과 연관된 여러 cytokine들에 관해 요약해서 언급해 주었고 특히 스타틴 중 pravastatin이 adiponectins levels을 증가시키는 독특한 작용을 가짐을 강조하였다. 


Q in vitro에서도 pravastatin이 adipokines 분비를 증가시킨다고 보고된 연구 자료가 있습니까? 

A 대부분이 in vivo 연구이며, in vitro에서는 tissue level에서 진행된 연구 결과가 몇 개 있는데 일관된 결과를 보여주고 있지는 않습니다.

Q Hydrophilic한 스타틴과 hydrophobic한 스타틴 사이에서 adipose tissue에 대한 작용의 차이에 관한 연구는 없습니까? 

A Adipose tissue를 사용한 연구가 많이 진행되어 있지는 않지만 한 연구에서는 adipose tissue에 pravastatin을 적용한 결과 glucose uptake가 증가하고 adiponectins level 또한 증가하는 것으로 보고되었습니다. 반면 다른 스타틴의 경우는 adipose tissue에 대한 결과가 일관성이 없는 경향을 띱니다.
 
Pravastatin에 대한 결과에 있어서는 발표 연구 모두 일관성 있는 결과를 보여주고, simvastatin도 비교적 일관적인 경향을 보이지만 다른 스타틴의 작용에 대해서는 일관성이 결여되어 좀더 연구가 진행되어야 할 것으로 보입니다. 최근 발표 자료에서는 스타틴이 adiponectins의 생성 뿐 아니라 adiponectins의 수용체 발현에도 관여한다고 보고하는 자료도 있습니다.

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#20071029
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