발매 예정 신약 - 졸레드로네이트

▲백기현 교수<가톨릭의대>

최근까지 미국 식약청(FDA)에서 골다공증의 예방 혹은 치료를 위해 허가된 약제는 랄록시펜과 비스포스포네이트(알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트)등이 있다. 또한 칼시토닌 비강 분무제와 부갑상선호르몬(테리파라타이드)이 치료를 목적으로 승인된바 있으며 여성호르몬은 폐경후 증상의 경감에 한해 허가된 반면 골다공증 치료목적으로의 사용은 허가가 되지 않은 상태이다. 이들 약제 중에서 비스포스포네이트 제제는 그간 다양한 임상시험에서 척추 및 비척추 골절의 경감을 충분히 입증한바 있어 실제 많은 처방이 이루어지고 있다.

다른 무증상성 만성질환의 치료와 마찬가지로 골다공증 치료약제에 대한 장기적인 순응도 (adherence) 및 약제의 유지율(persistence)은 낮은 편이다. 약제의 유지가 잘 안 되는 이유로는 건강에 대한 이해 부족, 부작용에 대한 걱정, 비싼 투약 비용, 그리고 복잡한 투약 방식 등을 들 수 있다. 약제에 대한 순응도가 모자라는 골다공증 환자는 순응도가 만족스러운 환자에 비해 골밀도의 증가가 덜하고 골절의 발생도 많은 것으로 알려져 있다.

최근의 연구에 의하면, 2년 동안의 관찰 기간 동안 전체 대상환자 중 43%만이 재처방(refill)을 받은 것으로 나타났으며, 비스포스포네이트 제제의 경우 20%의 환자에서만 지속적인 재처방을 받은 것으로 보고된 바 있다. 또한 재처방 순응도가 높을수록 골절의 위험도가 감소하는 것으로 나타났다.

이러한 연구는 현재 일반적으로 골다공증 치료약제에 대한 순응도가 상당히 낮으며 높은 수준의 순응도를 보인 환자들에서 적절한 골절 감소효과를 나타낸다는 것을 시사한다. 실제 비스포스포네이트 제제를 이용한 골다공증의 치료에서 치료목적을 달성할 수 있는 높은 수준의 순응도는 현재의 주1회 투약요법만으로는 이룩하기 어렵다고 여겨진다. 이러한 이유로 최근에는 월1회, 연4회, 혹은 연1회 투여의 골다공증 치료약제가 출시되고 있으며, 본 난에서는 연1회 투약으로 골밀도증가와 골절감소효과가 입증된 비스포스포네이트 제제인 졸레드로네이트에 대하여 그간의 주요문헌을 중심으로 알아보고자 한다. 

졸레드로네이트는 3세대 비스포스포네이트 제제로 지금까지 개발된 farnesyl pyrophosphate synthase 억제제 중 가장 강력한 것으로 알려져 있다. 파젯씨 병이나 골다공증 치료목적으로 즐레드로네이트는 100ml의 생리식염수에 혼합되어 있는 5mg의 졸레드로네이트 용액을 15분 이상에 걸쳐 서서히 정주한다. 다른 비스포스포네이트 제제와 마찬가지로 졸레드로네이트는 생물학적 변화 없이 혈중에서 빠르게 제거되며 뼈 조직에 높은 친화성을 보인다. 정주 후 처음 24시간 동안 졸레드로네이트의 약 50%가 소변으로 배설되며 약 50%가 뼈에 침착 된다고 한다. 혈중 단백질과의 결합률은 낮아서(약 22%), 단백질과의 친화성이 좋은 다른 약제의 혈중 유리를 증가시키지는 않는다. 

2002년에 폐경후 골다공증 여성에서 졸레드로네이트의 정맥주사 치료가 골밀도와 생화학적 골표지자에 미치는 영향에 관한 제2상 임상연구가 보고되었다. 45세에서 80세까지의 요추 t점수가 -2.0이하인 351명의 폐경후 여성을 대상으로 한 1년간의 이중맹검 위약대조 임상시험이었으며 대상여성들은 위약, 3개월 간격으로 0.25mg 0.5mg, 혹은 1mg의 졸레드로네이트를 투여 받았다.

또한 연1회 4mg, 혹은 2mg을 6개월 간격으로 투여한 군이 비교되었다. 연구기간 동안 요추의 골밀도는 모든 졸레드로네이트 투여군에서 대조군보다 유의하게 증가하였으며 졸레드로네이트 투약용량 및 방식에 따른 유의한 차이는 없었다. 1년 후 요추의 골밀도는 대조군에 비해 4.3~5.1% 증가하였으며 대퇴골 경부에서는 대조군에 비해 3.1~3.5% 증가하였다. 모든 졸레드로네이트 투여군에서 골흡수 표지자가 연구기간 동안 유의하게 감소하였고 투여 1개월 이내에 하한점에 도달하였다 (혈중 c-telopeptide 65~83% 감소). 이에 비해 대조군에서는 골흡수 표지자의 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 골흡수 표지자의 감소 정도는 용량에 비례하여 증가하는 경향을 보였고, 골재형성의 억제는 임상시험 종료 시까지도 유의하게 감소 되었다(혈중 c-telopeptide 54~65% 감소)

최근 졸레드로네이트의 3년 치료 임상시험의 3상 연구 결과가 발표되었다. 우리나라를 포함한 27개국 240개 병원에서 7736명의 여성을 대상으로 한 대규모 임상시험이었으면 주된 연구 목적은 연1회의 졸레드로네이트 투여가 폐경후 여성에서 어느 정도 골절위험을 감소시키는지 알아보고자 함이었다. 대퇴골 경부의 t점수가 -2.5 이하이거나 혹은 -1.5 이하이면서 척추골절이 있는 65세에서 89세까지의 폐경후 여성을 대상으로 연구하였으며 현재 다른 비스포스포네이트제제나 부갑상선호르몬 혹은 스트론티움을 사용하는 여성은 제외되었다.

현재 다른 골다공증 치료제를 투여하지 않고 있는 여성은 제1계층으로(79%), 현재 serm제제나 칼시토닌, 여성호르몬 혹은 티볼론을 투약중인 여성은 제 2계층으로(21%) 분류 하였다. 대상 환자들은 두 군으로 나누어 매년 1회의 졸레드로네이트(5mg) 혹은 위약을 투약 받았고 양군 모두에서 칼슘(1000-1500mg/일)과 비타민D(400-1200iu/일)가 투약되었다. 평균 2.8년의 관찰기간 동안 졸레드로네이트 투여군에서 대조군에 비해 형태학적인 척추골절이 70%, 임상적인 척추골절이 75%, 대퇴골 골절이 41% 그리고 비척추 골절이 25% 감소하였다.

또한 치료종료 후 졸레드로네이트 투여군에서 대조군에 비해 요추와 전체대퇴골 그리고 대퇴골 경부의 골밀도가 각각 6.7%, 6.0%, 5.1% 증가하였다. 혈중 골형성 표지자와 골흡수 표지자는 모두 폐경 전 정상수준으로 감소하였다.

양군간에 저칼슘혈증과 신부전의 발생은 유의한 차이가 없었다. 졸레드로네이트 투여군에서 테트라사이클린 표지 골 생검을 시행한 결과 골재형성의 과도한 억제는 관찰되지 않았다. 졸레드로네이트 투여군중 1명에서 그리고 대조군의 2명에서 턱뼈의 골괴사(osteonecrosis of the jaw, onj)가 나타났다.

졸레드로네이트 투여군의 6.9% 및 대조군의 5.3%에서 부정맥이 보고되었으며 졸레드로네이트 투여군의 1.3% 및 대조군의 0.5%에서 심각한 수준의 심방세동이 발생하였다. 졸레드로네이트 투여군에서 첫 투약 3일 이내에 발열, 근육통, 감기증상, 두통 혹은 관절통이 31.6%의 환자에서 나타난 반면 대조군에서는 6.2%에서 발생하였다. 이러한 투약 후 증상은(post-dose symptoms) 투약 첫해에 가장 심하고 두 번째(6.6%) 및 세 번째(2.8%) 투약 후에는 현저히 감소하였다. 

다른 비스포스포네이트 제제와 비교해서 졸레드로네이트 투약에 있어서 특별히 고려하여야 할 점은 저칼슘혈증, 신부전 그리고 턱뼈 골괴사의 문제이다. 신부전 혹은 급성신세뇨관괴사는(acute tubular necrosis) 주로 악성종양환자에서 보고되었는데 탈수, 신독성 항암제의 사용 혹은 다발성 골수종과 같은 위험요소가 같이 있는 경우에 발생하는 것으로 알려져 있다. 따라서 다른 비스포스포네이트 제제와 마찬가지로 크레아티닌 청소율이 30ml/분 이하인 경우에는 신중하게 투여할 것을 권고하고 있다.

투여 전 적절하게 수액을 투여하여 탈수를 예방해야 하며 투약시간이 15분 이상이 되도록 하는 것이 좋다. 졸레드로네이트 투여환자에서 저칼슘혈증이 드물게 나타날 수 있으며 증상을 수반하기도 한다. 투여를 계획중인 환자에서 비타민D 부족, 칼슘 혹은 비타민D의 흡수장애 그리고 부갑상선기능부전(이전의 갑상선 수술 혹은 방사능 치료에 의한)과 같은 저칼슘혈증의 위험요소가 있는지 조사하는 것이 필요하다. 투약 전에 정상 칼슘 수치를 확인해야 하며 투약 전에 혈중 비타민D 농도(25-hydroxy vitamin d)를 검사하는 것이 도움이 된다.

턱뼈 골괴사는 자연적 혹은 구강의 외과적 수술 후에 발생하는 턱뼈의 노출로 보통 연부조직과 뼈의 감염이 동반된다. 대부분의 증례는 고용량의 비스포스포네이트 치료를 받은 악성종양 환자에서(유방암, 다발성 골수종) 발견되었다. 턱뼈 골괴사의 다른 위험요소들로는 영양 결핍, 방사능 조사, 스테로이드 치료, 전신적 항암치료 등이 있다. 암환자들에서 정확한 발병률은 아직 모르지만 0.8% 정도로 보고 된바 있다.

이상의 결과 연1회 졸레드로네이트 투여는 척추 및 비척추 골절을 유의하게 감소시키는 것으로 판단되며 기존의 매일 투여 혹은 주1회 투여 약제에 비해 약제의 유지율이 높아질 것으로 여겨진다. 졸레드로네이트는 현재 유럽과 미국에서 골다공증의 치료약제로 승인이 되었다. 2007년 9월 개최될 예정인 미국골무기질대사학회 (asbmr)에서 대퇴골 골절이 있는 폐경후 여성 및 남성을 대상으로 한 임상 시험 결과가 발표될 예정이다. 또한 스테로이드 유발 골다공증, 남성 골다공증 환자를 대상으로 한 임상이 완료되어 결과가 발표될 예정이다.

참고문헌) 

1. new engl j med 346:653-661, 2002

2. new engl j med 356:1809-1822, 2007

3. curr opin rheumatol 19:364-369, 2007