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골다공증의 약물치료와 최신약제 -5

관리자 | 기사입력 2007/10/04 [10:20]

골다공증의 약물치료와 최신약제 -5

관리자 | 입력 : 2007/10/04 [10:20]
 

발매 정 신약 -strontium


▲이창범 교수<한양의대> 
골다공증이라는 희미한 개념은 이미 100여년 전 문헌상에 나타난 흔적이 있다. 그러나 이 질환 치료에 대한 약제 개발은 약 1세기 동안 걸음마 단계를 피할수 없었고 최근 10 년간 괄목할만한 성장이 있었다.

 

골다공증이 골형성과 골흡수의 정상적 coupling 의 균형 파괴에서 발생한다는 병태생리를 고려할 때, 현재 사용되는 bisphosphonate, serm(selective estrogne receptor modulator), calcitonin 등은 골흡수 감소에 의한 골 turnover 감소가 주 약리 작용인 약제로서 이 질환의 병태생리를 완전히 극복할 수단이 되기는 어렵다. 수년전 골형성에 희망을 줄수 있을 것으로 기대했던 fluoride가 골절율 감소를 가져오지 못하게 되어 치료 선상에서 사라진 후 피하주사로 사용되는 pth 가 등장하여 사용되기 시작했으나 아직 더 다양한 약제 개발이 요구된다. 앞으로 국내에 소개될 strontium 은 골형성과 골흡수 양쪽에 골에 대한 긍정적 효과가 있음이 보고되어 기대되고 있다.



strontium ranelate

▲fig.1 chemical structure of strontium ranelate  

개발 과정: strontium 은 1700년대 말 스코틀랜드의 strontian 이라는 지역의 납을 주로 채굴하는 광산에서 처음 발견되었다. 이 광물질은 정상적으로 물과 음식에 존재하며 골격에서도 미량이 측정된다.

 

비록 strontium을 경구로 복용할 때 흡수는 잘 안되지만, 흡수된 양의 무려 50-80%는 석회화 조직과 골형성 지역에 침착된다. 이 광물질의 골에 대한 선호 성질을 임상에 적용키 위해 1950년대에 이미 골다공증 치료를 위해 시도되었으나, 광화작용(mineralization)의 결손과 calcitriol 합성을 저해할 수도 있다는 섯부른 결론을 내림으로서 사용이 중단되었다 . 그러나 그 당시의 이러한 부작용은 칼슘이 부족한 식사와 사용된 용량 때문이라고 추측된다. 최근 이 오래된 성분을 이용하여 strontium ranelate(protelos, servier)라는 새로운 화합물을 개발하였다 (fig. 1). 


약리학: strontium ranelate는 골재형성 과정에서의 uncoupling 이라는, 지금까지 개발된 다른 골다공증 치료 약제와 다른 약리학적 효과를 보인다. 즉, 여러 동물실험에서 골형성을 자극하고 정상 골의 흡수를 감소시켰다. 그리고 운동부족과 에스트로겐을 결핍시킨 골다공증 동물실험 모델에서도 역시 비슷한 효과가 관찰되었다 . 물론 1800 mg/kg 까지 용량을 증가시켰으나 과거 우려하였던 광화작용의 결손은 관찰되지 않았다. strontium ranelate 의 주작용인uncoupling에 대한  약리학적 작용기전은 밝혀져있지 않은데 세포분화에 작용한다는 설2과 calcium-sensing receptor 의 활성화와 관련된다는 설 등이 있다.

 

임상 연구 결과들: 가장 최근에 발표된 meunier 등 의 연구는 strontium ranelate 의 안전성과 효능을 입증하여  향후 새로운 골다공증 치료의 새장을 열것이라는 주장을 보여주었다. 그러나 이 연구는 바로 이전의 두개 연구에 토대를 둔 것으로 2년간 500명 이상의 여성을 대상으로 다양한 용량을 투여하여 요추에서의 골밀도의 증가가 용량과 비례함을 보여준 연구가 발표된 이후의 것이었다.

 

meunier 의 연구는 1649명의 골다공증을 가진 폐경 여성을 대상으로 3년간 시행된 위약-대조군 연구로 phase iii 임상시험 단계의 연구였다. 하루 2g의 strontium ranelate를 3년간 경구복용하여 위약과 비교하였을 때 새로운 척추골절이 의미있게 적게 관찰되었는데, 첫 일년에 49% 의 척추골절 위험 감소를 보여주었다(relative risk, 0.59; 95% ci, 0.48-0.73)(fig. 2).

fig. 2. proportion of patients in the intention-to-treat population who had one or more new vertebral fractures, assessed according to the semiquantitative method.

그리고 3년간의 골밀도 변화는 골에 침착된 strontium ranelate의 양을 보정하였을 때 척추골에서 6.8% 의 증가를 보여주었다(fig. 3). 부작용은 앞의 두 연구5, 6에서는 위약군과 비슷하였고, meunier 등의 연구에서는 설사가 6%에서 관찰되어 위약군보다 높았으며 vit d 대사물에 영향을 주지 않았다

▲fig. 3. effects of strontium ranelate on bone mineral density in all patients receiving 2 g a day of oral strontium ranelate.  

strontium ranelate이 척추골절을 40-50% 정도 감소시킬수 있다는 연구결과는 이미 발표된 골형성제재로 분류된 pth 의 결과보다는 조금 낮다. 그러나 이 약제는 새로운 치료제로써 향후 골의 질적인 면의 연구와 골에 대한 분자생물학적 효과의 조사가 기대되는 약물이다.





 

fig. 4. chemical structure of ibandronate

fig. 5. new vertebral fractures during each year of study 


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