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골다공증의 약물치료와 최신약제 -4

관리자 | 기사입력 2007/10/04 [09:50]

골다공증의 약물치료와 최신약제 -4

관리자 | 입력 : 2007/10/04 [09:50]
 

부갑상선 호르몬 (골형성 촉진제)


▲신찬수 교수<서울의대> 
골다공증성 골절을 경험하는 사람들은 대개 척추 해면골의 반 정도가, 다른 부위의 경우 1/3 혹은 그 이상의 골소실이 있다고 알려져 있다. 현재 사용중인 골흡수 억제제 들, 즉, 비스포스포네이트, 에스트로젠 및 serm, 칼시토닌, 칼시트리올 등은 골흡수만을 억제함에도 불구하고 1-2년 간에 걸쳐 천천히 골밀도를 증가시키다가 증가가 멈추게 된다. 따라서 이들 약제들은 골다공증이 없는 사람들의 정도까지는 골밀도를 회복시키지 못한다. 따라서 골흡수 억제제 투여에 의해 골절율이 30-50% 정도 감소하였다고는 하나 골다공증이 없는 사람들의 수준에는 이르지 못한다. 최근 개발된 골형성 촉진제인 부갑상선 호르몬 (rhpth1-34)은 미국 및 유럽에서 허가를 받아 시판중이고 국내에서도 임상 연구를 마치고 최근 출시된 바 있다. 


1) 부갑상선 호르몬

부갑상선 호르몬이 부갑상선 기능항진증에서 보는 바와 같은 골흡수 작용만 있는 것이 아니라 골형성을 촉진시킬 수도 있다는 것은 70여년 전에 처음으로 알려지게 되었다. 1980년에는 john potts등과 유럽의 3개 연구팀이 공동 연구를 통해 부갑상선 호르몬의 아미노 말단 1-34를 이용해 골다공증 환자에서 임상시험을 하게 되었는 데, 이 연구에서는 골량이 크게 증가하고 이에 따라 장골의 해면골 용적이 크게 증가하는 등 매우 고무적이었다. 후에 알려진 것은 부갑상선 호르몬의 골형성 촉진 작용은 높은 농도의 부갑상선 호르몬에 일시적으로 노출될 때에 나타나고 지속적으로 고농도에 노출될 경우 소실된다는 것이었다. 지속적으로 부갑상선 호르몬이 높게 유지될 경우 부갑상선 기능항진증에서와 같이 혈청 칼슘이 증가하고 골흡수가 증가하게 된다.


2) 부갑상선호르몬 작용의 생물학적 근거

한 가지 호르몬이 어떤 경우에는 골에 동화작용을 나타내고 어떤 경우에는 이화작용을 나타내는 현상은 매우 흥미로우며 각각 다른 기전으로 상반되는 효과를 나타냄이 알려져 왔는 데 골형성 촉진 작용은 주로 matrix growth factor를 통하거나 인슐린양성장인자 (igf-1) 를 통해 나타내는 것으로 알려졌다(그림 1).

▲그림 1. 부갑상선 호르몬의 작용기전 

세포 수준에서 보면 부갑상선 호르몬은 pthrp와 마찬가지로 pth1 수용체를 이용해 그 효과를 나타내는 데, 수용체에 결합 후 세포내에서는 camp의 농도와 camp dependent protein kinase 인 pka를 조절함으로서 조골세포의 증식이 억제된다고 한다. 조골세포의 증식에는 pkc가 관여하는 것으로 알려져 왔으나 간헐적인 부갑상선 호르몬 치료가 pkc에 미치는 영향은 아직 확실치 않다. 부갑상선 호르몬을 지속적으로 주입시 나타나는 파골세포 활성의 증가는 골표면의 lining cell 혹은 간질세포와 파골세포의 전구세포에서 rank-rankl 상호작용에 기인한다고 한다. 반면에 일일 1회 주사시에는 안정상태인 lining cell을 조골세포 쪽으로 동원시키며 조골세포의 세포사멸을 억제시켜 수명을 연장시켜 결국 조골세포에 의한 새로운 골형성을 촉진하게 된다.


3) 임상연구

그동안 부갑상선 호르몬 (hpth1-34 혹은 hpth1-38)이 폐경후 골다공증, 남성 특발성 골다공증, 스테로이드 투여에 의한 골다공증, gnrh 길항제 투여에 의한 골다공증 등 다양한 경우에 이용되어 왔다. 발표된 결과를 보면 그동안 연구되었던 대상 이외에도 다양한 질환에서 부갑상선 호르몬의 치료가 유용할 것으로 기대되나 미국 식약청은 소아, paget씨병 환자, 부갑상선 기능항진증에 의한 골감소증의 경우에는 랫트 실험에서 발견되었던 골종양 발생 가능성 때문에 사용하지 말 것을 권고하고 있다.


4) 골밀도 및 골절에 미치는 영향

골다공증 약제의 효과를 판정하는 데 가장 중요한 것은 randomized control trial에서 골절을 얼마나 낮출 수 있는 가 하는 것이다. neer 등은 척추 골절을 지니고 있는 1600여명의 폐경후 여성을 대상으로 부갑상선 호르몬을 일일 20 mg 혹은 40 mg 씩 인슐린 펜과 같은 기구를 이용하여 피하주사하고 그 결과를 관찰하였다.

 

새로운 척추 골절은 방사선학적으로 관찰하였고, 척추 외 골절은 의무기록 혹은 방사선 자료를 검토하여 판단하였다. 본 연구는 함께 진행하였던 랫트를 대상으로 한 연구에서 장기간 투여 시 부작용이 발생하였던 결과로 인해 21개월 만에 조기에 종료되었다. 조기 종료에도 불구하고 부갑상선 호르몬 투여에 의한 골절 예방 효과는 예상했던 것 보다 훨씬 우수하여 부갑상선 호르몬 투여군의 경우 (20mg군과 40mg군을 합한 경우) 대조군에 비해 척추골절의 상대 위험도가 33% (즉, 1/3로 감소), 비척추골절의 경우 47% (1/2로 감소)로 감소되었다 (그림 2).

▲그림 2. 부갑상선 호르몬 투여후 골절율의 감소   

단일 골절 보다 삶의 질에 더 큰 영향을 미치는 다발성 골절의 경우도 77~86% 감소시키는 것으로 나타났다. 비척추 골절의 경우 투여 개시 8개월부터 골절 감소효과가 나타났으며 골절에 미치는 다른 요인들을 분석하였을 때, 환자의 연령이나 질환의 중등도는 효과에 별 영향이 없음을 알게 되었다. 이러한 골절율 감소는 골밀도의 증가가 동반되었는 데, 요추의 경우 부갑상선 호르몬 일일 20 ?g 투여시 9.7%, 40 ?g 투여시 13.7% 증가하였으며 (그림 3)

▲그림 3. 부갑상선 호르몬 투여후 요추 골밀도의 증가   

대퇴골 경부에서는 각각 2.8%와 5.1% 증가하였다 (그림 4). 그러나 요골 간부(radial shaft)에서는 대조군에서 1.3% 감소한 데 비해 20 ?g군과 40 ?g군에서 각각 2.1%와 3.2% (p<0.001)감소하였다고 한다.

▲그림 4. 부갑상선 호르몬 투여후 대퇴골 골밀도의 증가  

437명의 남성 골다공증 환자를 대상으로 한 연구에서는 일일 20 내지 40mg의 부갑상선 호르몬을 평균 11개월 투여하고 난 후 투약을 중단한 다음 관찰하였는 데, 약제에 대한 반응이 페경후 여성에서와 비슷하여서 척추골절의 감소효과가 치료 중이나 치료 종료 후 18개월 까지 폐경 후 여성에서의 결과와 유사하였다. 여성의 경우, 치료 종료 후 18개월 까지도 대조군에 비해 골절이 40% 감소하는 것으로 나타난 바 있다.

부갑상선 호르몬의 효과를 알렌드로네이트와 비교한 연구에서는 알렌드로네이트 일일 10 mg 혹은 부갑상선호르몬 일일 40 ?g 투여 효과를 비교하였는 데, 평균 14개월 투여 후 요추에서의 골밀도 증가가 부갑상선호르몬의 경우 12.2% 알렌드로네이트의 경우 5.6%이었으며 대퇴골 경부에서도 알렌드로네이트군에 비해 의미있는 증가를 가져왔다고 하며 비척추 골절의 발생율도 의미있게 낮추었다고 한다. 


5) 다른 약제와의 병용 요법

부갑상선 호르몬과 에스트로겐과의 병합 요법에서는 에스트로겐 단독보다 척추와 대퇴골 골밀도에 더 큰 효과가 있음이 밝혀졌지만, 골절률에 대한 영향 차이는 아직 보고된 바 없다. 남성 골다공증 환자를 대상으로 부갑상선 호르몬을 일일 40?g 투여군, 알렌드로네이트 일일 10 mg 단독 투여군, 부갑상선 호르몬 40 ?g과 알렌드로네이트 일일 10 mg을 병합 투여한 군을 비교한 연구에서는 병합 투여시 부갑상선 호르몬 단독 투여 시 보다 골밀도 증가폭이 적어 부갑상선 호르몬에 의한 골형성 촉진 효과가 알렌드로네이트 투여에 의해 억제된다는 것을 시사한다고 하였다.

 

그러나 최근 폐경기 후 골다공증을 가진 66세 여성에서 1년동안 부갑상선 호르몬을 투여하고 이후 순차적으로 알렌드로네이트를 투여했을 때에는 척추 골밀도의 유의한 증가를 가져왔다. 부갑상선 호르몬 치료에 대한 반응은 이전의 골흡수 억제제 치료에 의해 영향을 받는다. 즉, 에스트로겐이나 raloxifene 치료를 받았던 환자들은 부갑상선 호르몬에 빠르고 완전하게 반응함을 보인 반면, 이전에 알렌드로네이트를 복용하였던 환자들은 골밀도, 생화학적인 표지자 등의 측면에서 감소된 반응을 보였다.


6) 안정성

fracture prevention trial 연구에 따르면 부갑상선 호르몬은 일부의 환자에서 일시적인 경미한 고칼슘혈증을 나타내었으며 요산이 증가하는 경향이 관찰되었으나 임상적으로 의미있는 부작용을 나타내지는 않았다고 한다. 그러나 어린 fisher 랫트에게 사람에게 투여한 것 보다 훨씬 많은 용량의 부갑상선 호르몬을 투여하였을 때 관찰되었던 골육종의 발생으로 인해 본 연구는 계획되었던 3년간의 투약을 중단하게 되었다.

 

그러나 일차성 혹은 이차성 부갑상선 기능항진증 환자에서 한번도 골육종과의 발생이 보고되지 않았던 점과 현재까지 각종 임상연구에서 2,000명 이상의 환자에게 부갑상선 호르몬을 투여하였지만 골육종이 발생되지 않았었다. 그럼에도 불구하고 렛트에서의 결과 때문에 미국 식약청은 소아와 청소년을 포함하여 이러한 합병증의 발새 가능성이 있는 모든 환자에게 부갑상선 호르몬의 투여를 제한하고 있으며 치료 기간은 2년 이내를 권고하고 있다.

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