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골다공증의 약물치료와 최신약제 -2

관리자 | 기사입력 2007/10/01 [09:47]

골다공증의 약물치료와 최신약제 -2

관리자 | 입력 : 2007/10/01 [09:47]

 

알렌드로네이트와 비타민D 복합제

 

 

▲한기옥 교수<관동의대>
1. 비스포스포네이트 계열 약제의 특성

 알렌드로네이트는 비스포스포네이트 계열의 골다공증 치료 약제이다. 비스포스포네이트는 자연 상태에 존재하는 inorganic pyrophosphate (PPI)와 유사한 구조를 가졌지만 매우 안정된 유도체로서, pyrophosphate의 p-o-p 구조의 가운데 산소를 탄소로 치환한  p-c-p 구조를 가지고 있는 것이 특징이다.

 

초기에 개발된 물질은 골흡수를 억제할 뿐만 아니라 뼈의 석회화 과정도 억제하였지만,  p-c-p 구조의 가운데 탄소 원소에 결합하는 두 개의 측부 사슬(r1, r2)을 다른 구조로 치환시킴으로서 뼈의 무기질화에는 영향을 미치지 않으면서 골흡수 억제효과는 강화되었다. 대개의 경우 한 사슬(r1)은 수산화(-oh)기를 갖게 함으로서 뼈의 칼슘에 대한 친화력을 더욱 강화시키고, 나머지 한 사슬(r2)을 변환시킴으로서 골흡수를 억제하는 효과를 강화시키게 된다.

 

에티드로네이트와 클로드로네이트와는 달리 알렌드로네이트는 아미노기(-nh2)를 추가함으로 골흡수 억제효과를 100-1000배 강화하였고, 아미노기에 메틸화를 시키거나 heterocyclic 고리 내에 들어가게 한 리세드로네이트, 이반드로네이트 및 졸레드로네이트등은 더욱 효과가 강화되어 현재까지 알려진 비스포스포네이트중에서 가장 골흡수를 억제하는 효과가 강한 것으로 알려져 있다.

 

비스포스포네이트는 경구 투여 시 장에서의 흡수율이 1-5%로 매우 낮다. 그러므로 흡수를 최대화하기 위해서는 일어나자마자 아침 식사 최소한 30분 전에 200 ml 이상 충분한 양의 물과 함께 복용하며 이후 눕지 않도록 권한다. 특히 우유나 낙농제품, 오렌지 쥬스, 커피, 칼슘제, 철분제 및 제산제등은 이들 약제의 흡수를 방해하므로 최소한 수 시간이 지난 후 복용하도록 추천한다.

 

주사할 경우, 근육 주사는 절대로 금하여야 하며 정맥주사 시에도 단독으로 주사하는 것보다는 수액에 혼합하여 천천히 주사하는 것이 좋겠다. 일반적으로 250-500 ml의 0.45%나 0.9% 생리식염수 혹은 5% 포도당 수액에 혼합하며, 빨리 혈관주사 할 경우에 혈액내의 칼슘과 복합체를 형성하여 신장에 장애를 줄 수 있으므로 4시간 정도에 걸쳐 서서히 주사하도록 한다.


2. 골격계에 대한 알렌드로네이트의 효과

에티드로네이트가 비스포스포네이트 중에서 임상적으로 가장 먼저 개발되어 사용된 이래 다양한 비스포스포네이트 계열의 약물이 개발되었고, 개발되고 있다. 알렌드로네이트는 폐경 후 골다공증의 치료, 스테로이드 유발성 골다공증의 치료, 그리고 남성 골다공증의 치료에 대하여 미국 FDA 및 국내의 식약청에 인정을 받은 약제이다. 일반적으로 폐경 후 골다공증의 예방에는 하루 5 mg 또는 주 1회 35 mg이 추천되고 있으며 폐경 후 골다공증의 치료에는 하루 10 mg 또는 주 1회 70 mg 복용이 권장되고 있다.

 

최근 보고된 폐경후 골다공증 여성 환자를 대상으로 10년간 알렌드로네이트를 투여한 연구결과에 의하면, 매일 10 mg을 투여한 경우 요추골 골밀도는 13.7%, 전자부위는 10.3%, 대퇴골 경부는 5.4% 증가하였고 신장의 감소나 비 척추골 골절의 빈도도 의의 있게 저하되었으며 특별한 부작용도 관찰되지 않았다. 5년 투여 후 중단한 경우에는 요추골 및 전자 부위에서는 증가되었던 골량이 유지된 반면, 전체 대퇴골 및 경부에서는 처음 5년 동안에는 골량이 증가되었으나 이후 골량이 서서히 감소하였다. 메타 연구 분석결과에 의하면 척추골 골절은 약 48%, 비척추골 골절은 약 49%, 그리고 고관절 골절은 약 50% 감소시키는 것으로 알려져 있다.

3. 부작용 및 금기사항

일반적으로 비스포스포네이트는 독성이 별로 없는 것으로 알려져 있으며 경구 투여 시 경도의 소화관 증상이 나타날 수 있다. 이외에 일시적으로 혈중 임파구가 감소할 수 있으며 드물게 안과 합병증으로 홍체염, 결막염 및 포도막염 등이 나타날 수 있다. 

 

알렌드로네이트, 파미드로네이트, 졸레드로네이트 및 이반드로네이트 등과 같은 아미노 비스포스포네이트를 혈관주사 시 처음 투여한 후 3일 이내에 두통 및 독감증상과 함께 체온이 약 1oc 가량 상승할 수 있으며 또한 국소에 발적이나 경도의 정맥염 소견이 관찰될 수 있다. 이는 특별한 치료가 없이도 수일 이내에 호전되며 골다공증의 치료로 사용하는 용량에서는 흔치 않은 것으로 알려져 있다

 

장기적으로 투여할 경우 예상되는 합병증으로서, 정상적인 골재형성과정을 억제하여 뼈를 오히려 약하게 하고 턱관절 괴사와 같은 부작용의 가능성이 제시되었으며 또한 골절의 치유에 장애를 줄 가능성도 제시되었으나 최근 알렌드로네이트를 10년 동안 투여했던 연구 결과에 의하면 우려하지 않아도 될 것으로 추측된다.

 

무기질 대사에 대한 영향으로 약 20% 에서는 처음 1개월에 혈중 칼슘농도가 약간 저하될 수 있으므로 저칼슘혈증이나 비타민 D 가 부족한 경우에는 투여를 금한다. 또한 식도협착이나 아칼라시아 환자에게는 투여하지 말아야 하며, 역류성 식도염이 있는 환자에게는 주의를 요한다.


4. 비타민 D의 중요성

비타민 D는 20세기 초기에 간유에서 추출되어 비타민으로 명명, 분류되어 왔지만, 인체에 다량의 전구체가 존재하고 인체에서 생성되며, 활성화의 과정이 매우 정교하게 조절되며, 수용체가 존재하는 일종의 호르몬이다. 최근에는 비타민 D가 골다공증을 포함하는 골격계 질환의 예방 뿐 아니라 자가면역 질환의 예방, 상기도 감염의 예방, 대사 호전, 근육의 강도 유지, 암의 예방 등에 광범하게 작용하는 것이 밝혀지면서 그 중요성이 더욱 강조되고 있다.

 

비타민 D가 현저히 결핍되면 구루병이나 골연화증을 발생시킨다. 최근에는 비타민 D가 충분하지 않은 '비타민 D 부족증'인 경우에도 각종 질환의 위험이 높아지는 것이 연구되어, 충분한 공급의 필요성이 강조되고 있다.

 

비타민 D의 공급은, 피부에 uvb를 쬐였을 때 전구체인 7-dehydrocholesterol (dhc)로부터 만들어지는 생체 합성과 음식이나 약 등의 외부 투여에 의하여 우리 몸에 공급된다. 피부로 부터의 합성은 290-320 nm 파장의 uvb에 의하여 합성되는데, 피부합성은 uvb 노출을 아무리 길게 받더라도 피부 전구체의 10-20% 만이 25-oh vitamin d로 전환되고 그 이상은 비활성형으로 대사된다.

 

또한 합성이 이루어지는 파장은 피부암을 일으키거나 피부 홍조를 일으키는 파장과 유사하고, 효율은 연령에 따라 감소한다는 주장도 있어, 피부를 통한 생체 합성은 한계가 있다고 보고된다. 예로, 맨 얼굴로 5분 이내, spf-15를 바른 경우 20분 정도의 태양 노출로 최대 비타민 D 생성이 이루어진다고 하고 그 이상은 효과가 없고 손상만 커진다고 한다. 따라서 최근에는 외부로부터 적절한 비타민 D의 공급이 강조된다. 그러나 자연 식품이나 강화식으로의 공급 또한 한계가 있어, 예로 강화 우유 8온스에 100 iu 정도의 비타민 D 공급만이 가능하다고 한다.

 

1997년 미국의 비타민 D 일일 권장량은 50세 이하 200 iu, 50세 이상 400 iu, 70 세 이상 600-800 iu로 권장한다. 최근에는 800 iu 비타민 D 섭취로도 골다공증성 골절의 예방 효과가 뚜렷하지 않아 혹자는 일일 2000 iu까지 높여 권장하기도 한다. 혈청 25-oh 비타민 D의 농도로 비타민 D 부족증을 정의하고자 시도하는데, 어느 정도의 농도 이하로 비타민 D 부족증을 정의하느냐에 따라 권장량이 차이가 날 수 있다. 예로, 50 nmol/l 또는 70 nmol/l 이하로 정의된다면, 비타민 D 부족증을 교정하기 위한 일일 섭취량은 850-2000 iu까지 높여야 한다고 한다.

 

용량을 높여 복용하였을 때 비타민 D는 안전한가? 과거에는 피부로 부터의 생체 합성은 안전하지만 1000-4000 iu정도의 외부 섭취는 비타민 D 독성을 일으킬 수 있다고 생각되었다. 그러나 최근의 데이터들에 의하면, 일일 총 10,000 iu 이하의 비타민 D는 혈청 25-oh 비타민 D 농도를 140 nmol/l 이하로 유지한다. 140 nmol/l 이상의 농도에서는 초기 비타민 D 독성을 나타내는 고칼슘뇨증이 나타난다고 한다. 외부로부터 공급된 비타민 D 4,000 iu로 혈청 또는 뇨 칼슘의 상승이 없다고 보고된다. 외부로부터 4,000 iu, 피부 합성으로 6,000 iu이면 비타민 D 독성이 나타날 수 있는데, 이론적으로 비타민 D 6,000 iu를 피부에서 합성하려면, 27%의 피부 면적에 1도 피부홍반을 일으키는 정도로 매일 자외선에 노출되어야 한다. 따라서 하루 4,000 iu 이하의 경구 투여 비타민 D는 안전하다고 알려져 있다.

 

7. 결론 

비스포스포네이트는 골다공증의 치료에 사용할 수 있는 좋은 약제이다. 그러나 구조의 차이에 따라 작용 기전이나 효과 및 부작용에도 차이가 있기 때문에 투여를 시작하기 전에 반드시 이에 대한 충분한 이해를 필요로 한다. 장기간 고농도로 투여할 경우 과도한 골 재형성 억제로 인한 부작용에 대한 연구는 좀 더 많은 연구가 있어야 할 것으로 생각된다. 따라서 과연 얼마동안 투여하여야 하는가, 장기간의 비스포스포네이트 투여를 중단하였을 때 어떻게 대체 치료를 할 것인가에 대한 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 비스포스포네이트 단독 투여만으로도 수년 동안 골량의 증가를 관찰할 수 있지만, 이를 지속적으로 증가시키면서 골의 질을 함께 호전시키는 새로운 약제의 개발이 필요할 것이다.

 

최근 비타민 D의 중요성이 강조되면서 국내외 제약회사들에서 비타민 D 또는 활성형 비타민 D와의 복합제제들을 출시하고 있는데, 단순한 복용의 편의성뿐만 아니라 병용 투여하였을 때 효과와 안정성에 대한 좀 더 많은 연구가 있어야 할 것이다.



 
 
 


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