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골다공증의 약물치료와 최신약제 -1

관리자 | 기사입력 2007/10/01 [09:43]

골다공증의 약물치료와 최신약제 -1

관리자 | 입력 : 2007/10/01 [09:43]

여성호르몬과 serm

 
▲이동옥 박사<국립암센터>
골다공증 치료제로서의 여성호르몬
최근 인구 고령화에 따라 가장 문제가 되는 질환 중 하나가 골다공증이다. 골다공증은 주로 폐경 후 여성에서 일어나며 폐경 후 난소에서의 여성호르몬 분비가 중단되면서 골소실과 골형성 간의 평형이 깨지고 골소실이 주로 이루어지면서 나타난다. 결과적으로 골강도가 약해져 골절이 일어나기 쉬워지고 이로 인한 통증이나 장애로 삶의 질을 저하시키고, 심하면 사망으로 이어지는 질환으로서 이러한 발생 경과를 알고 보면 여성호르몬이 골다공증 치료제로 사용 되는 것은 당연한 일이다.
 
whi(women's health initiative) 연구에서 증명되었듯이 폐경기 여성호르몬 치료는 척추골, 비척추골의 골절률을 낮추는 효과가 있다. whi 연구는 이전의 기대와 달리 호르몬 치료의 부작용이 명확히 드러난 연구이면서 또한 골다공증 치료제로서의 호르몬의 효과를 보인 연구로 인정된다. 최근 개발되는 골다공증 약제들의 관건은 골밀도 증가 뿐이 아니라 결과적으로 골절률을 감소시키는 것을 입증하는 것이다. 이러한 면에서 whi 연구를 통해 호르몬 치료가 골밀도 증가 효과 뿐 아니라 실제로 골절률을 감소시켜 준다는 것이 입증된 것은 다른 골다공증 약제에 비해 상대적으로 저렴한 호르몬 치료에 대해 새로운 시각을 갖게 한다.

에스트로겐은 파골세포 활동을 억제하고, 조골세포의 교원질 합성을 촉진하며, 칼슘 흡수를 촉진시키고, 칼시토닌 분비를 자극하여 뼈에 영향을 미치게 된다. 표준 용량인 접합마에스트로겐 (cee: conjugated equine estrogen) 0.625mg/day를 사용할 경우 3년간 척추골 골밀도는 3.5~5.0% 증가하고 대퇴부 골밀도는 1.7% 증가하며 대퇴부 및 척추 골절을 34~39% 감소시킨다. 경구 투여제로서 다른 성분의 호르몬 치료들도 골밀도 증가 효과를 보인바 있으며 프로게스테론을 주기적으로 주거나 지속적으로 주거나 그 투여 방법은 골밀도 증가에 크게 영향을 주지 않는다. 최근 추세에 따른 저용량 호르몬 치료도 골밀도의 증가를 보인 바 있다. 그 외에 티볼론 (tibolone)은 체내에서 조직 특이적으로 에스트로겐, 프로게스테론, 안드로겐의 작용을 나타내는 합성 호르몬제로서 하루 2.5mg의 용량으로 사용할 경우 골밀도를 증가시키는 효과가 있다.


이와 같이 여성호르몬은 골다공증의 예방, 치료에 효과를 보이지만, 치료를 중단할 경우 그 효과가 지속되지는 않아서 중단 후에는 여성호르몬을 사용하지 않은 여성과 동일한 수준의 골절률을 보이게 된다. 따라서 여성호르몬의 사용을 중단하게 되는 환자의 경우 다른 골다공증 제제로의 전환을 고려해야 한다.


폐경 여성에서의 여성호르몬은 우선적으로 폐경 증상이 있으면서 골다공증이 있거나 골다공증의 위험인자를 가진 여성에서 고려되어야 한다. 폐경 증상이 없으면서 골다공증이 있는 여성의 경우 우선적으로 다른 골다공증 치료제를 고려해야 하며 다른 약제에 부작용을 나타내는 등의 문제가 있으면서 특별히 호르몬 치료의 금기증이 없을 경우에 호르몬 치료를 고려할 수 있겠다. 


여성호르몬의 골다공증 치료제외의 효과
폐경주변기 여성호르몬 치료는 안면홍조, 발한, 불면증, 심계항진, 불안감 등의 폐경기 급성 증상 뿐 아니라 비뇨생식기 위축, 심혈관질환 등의 아급성, 만성 증상도 경감시키고 또한 에스트로겐 요법은 대장암의 위험을 낮추는 효과가 있다.
지질대사에 영향을 주어 심혈관질환을 예방하지만 기왕에 심혈관질환이 있거나 동맥경화증이 진행된 환자의 경우 사용 초기에는 오히려 심혈관질환이나 뇌졸중의 위험을 증가시킨다.


여성호르몬 안전하게 쓰려면?
폐경여성에서의 여성호르몬 치료는 폐경 주변기에 시작하는 것이 가장 바람직하다. 폐경 된지 10년이 지난 후의 사용은 그동안의 골소실을 되돌리기 힘들 뿐 아니라 그동안 진행된 동맥경화증의 영향으로 갑작스런 호르몬 치료가 오히려 심혈관 질환이나 뇌졸중의 증가를 가져온다.
 
whi 연구에서 호르몬 치료가 심혈관질환의 증가를 가져온 것은 당시 굉장히 충격적인 결과였다. 하지만 이후 연구들에서 이러한 결과가 whi 연구 대상자가 상대적으로 나이가 많고 흡연, 비만 여성을 많이 포함하는 등의 문제점으로 인한 것임이 밝혀졌다. 폐경 여성들의 부검 결과 폐경으로부터 시간이 지날수록 동맥경화증이 진행하는 소견을 보이고, 동물 실험에서 이러한 혈관의 변화가 일어나기 전 여성호르몬 투여는 혈관병변의 진행을 막지만 폐경된 후 시간이 지나 혈관 변화가 진행된 시점에서의 호르몬 치료는 심혈관질환의 위험을 증가시키는 결과를 보였다.
 
또한 이전 임상 연구들을 폐경 직후 50대의 젊은 연령층과 폐경 후 10년이 경과되거나 60세 이상인 여성으로 분류하여 비교할 경우 폐경 직후 젊은 연령층에서는 심혈관질환의 감소가 확인되었다. 따라서 폐경 여성에서 호르몬 요법은 젊은 연령에서 시작할수록 골건강의 측면이나 심혈관 질환의 측면에서 바람직할 것으로 보인다.


유방암에 대해서는 에스트로겐 단독요법은 7년간의 사용으로도 유방암의 증가를 가져오지 않았으나 에스트로겐-프로게스토겐 병합요법에서는 5년 이상 사용할 경우 유방암의 증가를 보였다. 하지만 에스트로겐-프로게스토겐 병합요법군에서 유방암이 발생한 환자들은 상대적으로 이전 호르몬 치료의 병력이 많았는데, 이러한 이전 호르몬 치료 병력의 기간이 고려되지 않은 채 무조건 5년 이상의 치료는 위험하다고 단정하는 것은 무리가 있다. 미국의 경우와 달리 유방암의 발생빈도가 우리나라에서는 1/3이고 발생연령의 분포도 미국과 차이가 나는 것도 고려해야 할 사항이다.
 
하지만 일선에서 환자를 보는 임상의로서는 막연한 낙관론에만 기대하긴 힘든 면이 있다. 일단 모든 40세 이상의 여성은 유방암 정기 검진을 정기적으로 받는 것이 권고되고 있으므로 이러한 권고사항을 지키면서 호르몬 치료에 대한 새로운 연구 결과들을 주지하고 환자들에게 충분한 설명을 해 주는 것이 바람직할 것이다.  


여성호르몬의 부작용 대처법
여성호르몬 사용시 가장 임상의를 당혹케 하는 부작용으로는 질출혈 (51%), 유방통 (9.3%), 두통 (5.8%), 체중증가 등이 있다. 대개의 질출혈이나 유방통은 사용 후 1~2개월 내에 사라지며 처방 시 먼저 환자에게 이러한 증상에 대해 주의를 주는 것이 순응도를 높일 수 있는 방법이다. 증상이 지속되거나 환자가 불편을 호소할 경우 용량을 줄이거나 약제를 바꿔보는 것이 도움이 된다.
 
질출혈의 경우 10-20%의 환자에서 1년 이상 지속된다고 보고되는데 이런 경우는 자궁내막 폴립(polyp)이나 자궁경부 폴립, 자궁내근종 등이 발견되는 경우가 흔하며 호르몬 치료를 하는 여성에서 이러한 결과의 분포가 특별히 호르몬 치료를 받지 않는 여성과 차이를 보이지는 않는다. 접합마에스트로겐 0.625mg을 포함한 호르몬 치료보다는 티볼론이 질출혈의 빈도가 낮다고 보고되고 있으나 티볼론도 질출혈을 전혀 일으키지 않는 것은 아니다. 지속적 에스트로겐-프로게스토겐 병합요법을 쓰던 중 질출혈이 있을 때엔 주기적 병합요법으로 전환할 것을 권하기도 한다. 이렇게 약제를 변경해 보아도 지속되는 폐경 여성에서의 질출혈은 자궁내막암, 자궁경부암 등의 증상일 가능성이 있으므로 산부인과 진찰을 통한 적절한 감별을 요한다.
 
유방통의 경우 대개는 프로게스토겐 제제에 의한 것이므로 프로게스토겐 제제를 바꿔보는 것이 도움이 된다. 에스트로겐 단독 제제에서도 유방통이 나타나는 경우가 있는데 이런 때엔 마찬가지로 에스트로겐 제제를 바꿔보거나 용량을 줄여보는 방법이 있다.
그 외 체중증가, 부종, 여드름 등의 부작용은 대개 프로게스토겐 제제의 영향을 받으므로 이와 같은 부작용 발생시에는 프로게스토겐 성분이 다른 약제로의 전환이나 프로게스토겐을 사용하는 용량, 기간의 조정이 필요하다. 하지만 적절한 프로게스토겐의 용량과 기간을 유지하지 않을 경우엔 자궁내막암의 위험이 증가하게 되므로 이런 경우엔 주기적인 자궁내막 검사가 필요하다.


새로 나오는 폐경기 여성호르몬
최근 개발된 폐경기 여성호르몬으로는 에스트라디올 1mg에 프로게스토겐 성분으로서 드로스피레논 (drospirenone)을 포함한 약제가 있다. 드로스피레논은 스피로노락톤 (spironolactone) 유도체로서 무기질 코르티코이드 수용체나 안드로겐 수용체에도 결합하여 항알도스테론 (anti-aldosterone) 효과와 항안드로겐 (anti-androgen) 효과를 내어 신장에서의 나트륨 배설에 의한 세포 외액의 소실을 가져와 체중 감소 및 고혈압 환자에서 혈압 강하 효과가 있다. 2년간의 연구에서 요추 골밀도는 7%, 골반골밀도는 4% 증가하였으며 골교체인자도 감소시키는 결과를 보였다.


골다공증 치료제로서의 serm
선택적에스트로겐수용체조절체 (serm: selective estrogen receptor modulator)는 체내에서 어떤 조직에서는 에스트로겐과 같이 작용하고, 어떤 조직에서는 항에스트로겐 작용을 하는 약물로서 골다공증 치료제로서는 랄록시펜 (raloxifene)이 사용되고 있다. 랄록시펜은 골밀도를 증가시키고 척추골 골절률을 감소시키는 한편, 유방암 억제효과를 가지는 장점이 있다. 단점으로 안면홍조를 증가시킬 수 있으므로 폐경 증상이 있는 여성에서의 사용은 힘들며 고관절 골절감소 효과를 보인 연구는 없었다.
 
more (multiple outcomes of raloxifene evaluation) 연구에서 랄록시펜은 현재 시판 용량인 60mg의 용량으로 2년 후 척추 골밀도를 2.6% 증가시키고 대퇴경부 골밀도는 2.1% 증가시켰으며 4년간 척추 골절을 38% 감소시키는 효과를 보였다. 그리고 랄록시펜은 생화학적 골교체표지자 (biochemical bone turnover marker)를 폐경 전 여성의 수준으로만 감소시키는 특징이 있어 호르몬 요법이나 비스포스포네이트와 같이 골교체를 강력히 억제하는 약제와 달리 골의 질 (bone quality) 면에서는 유익할 것으로 생각되기도 한다.


serm의 기타 효과
2006년 발표된 star (study of tamoxifen and raloxifene) 연구 결과, 유방암의 위험성이 높은 여성에서 타목시펜과 랄록시펜을 비교해보면 랄록시펜은 타목시펜만큼의 유방암 예방 효과를 보였다. 그 외 랄록시펜은 타목시펜과 달리 자궁내막에 안전하다는 장점이 있다. 하지만 질건조증에는 효과가 없고 안면홍조를 악화시키며 뇌졸중과 정맥혈전증의 위험이 여성호르몬 치료 때와 같이 증가되는 단점이 있다. 랄록시펜은 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤과 여러 심혈관질환 위험인자를 유의하게 향상시키며 CRP는 증가시키지 않지만 관상동맥질환에 대해 특별히 예방효과를 보이지는 않는다.


결론적으로, 폐경 여성에서 호르몬 치료는 골다공증 예방, 치료가 필요하면서 특히 폐경 증상이 있는 환자에서 사용될 수 있다. serm 제제는 척추골 골밀도가 낮으면서 유방암의 위험이 높고 안면홍조와 같은 폐경기 급성 증상이 없는 여성에서 고려될 수 있는 약제이다. 
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