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대한류마티스학회 제44차 학술대회 및 제18차 국제학술대회(KCR 2024)가 지난 5월 16~18일 개최됐다. 이번 학술대회 중 JW중외제약 이브닝 심포지엄에서 발표된 가톨릭의대 고정희 교수의 'Tocilizumab의 장기적인 안전성과 약물 유지율' 발표내용을 요약·정리해 게재한다.
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Tocilizumab의 장기적인 안전성과 약물 유지율 - 고정희 교수
Tocilizumab은 다양한 류마티스 질환 치료에 쓰이고 있다. Tocilizumab의 장기적인 안전성과 약물 유지율(drug retention rate)을 바탕으로 이상적인 RA 치료 전략을 모색해 보고자 한다.
류마티스관절염 진단 후 환자들에게 가장 많이 듣는 질문 중 하나는 항류마티스제를 끊을 수 있는가 이다. 이에 대한 답은 그렇다 “(일부에서는) 가능하다” 이다. 약물 요법 후 치료 목표인 LDA(low disease activity) 또는 관해(remission)에 도달하면 단계적으로 용량을 줄여가면서 LDA가 또는 관해가 유지되는지 면밀하게 관찰한다. 그러나 RA 환자 중 엄격한 관해기준에 도달하고 관해가 유지되는 환자 비율은 10% 정도로 매우 낮다 (KOBIO registry, Therapeutic Advances in Musculoskeletal disease, 2022).
csDMARD(conventional synthetic DMARDs)로 관해 도달하지 못한 경우에는 bDMARD (biological DMARD) 또는 tsDMARD(targeted synthetic DMARD)투여를 고려해야 한다.
2019년 류마티스관절염 치료지침에서는 생물학적제제나 JAK inhibitor가 유효성과 안전성 면에서 동등하게 고려되었다 . 그러나 ORAL surveillance 연구에서 tofacitinib은 TNF inhibitor와 비교할 때 심혈관 위험을 동반한 환자의 심혈관 사고 발생률을 증가시켰고 암 발생률도 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서 2022년 최신 개정된 치료지침에서는 65세 이상 고령이거나 심혈관 위험인자 또는 암 위험 인자 등을 동반한 환자에게JAK inhibitor 투여 시 주의가 필요함을 기술하고 있다. (Ann Rheum Dis, 2023). 한편, bDMARD, tsDMARD는 csDMARD와 병용할 것을 권고하고 있다. . 단, csDMARD를 투여하기 어려운 환자에서는 IL-6 inhibitor 또는 JAK inhibitor가 다른 bDMARD보다 유리할 수 있다.. bDMARDs 중 Tocilizumab은 IL-6 pathway inhibitor이다. 이 약은 IL-6 수용체에 결합하여 IL-6가 수용체와 결합하지 못하게 차단한다.
약물 유지율 (retention rate)은 약물을 꾸준하게 투여하는 환자 비율을 뜻하며, 약물의 효과, 안전성, 순응도(compliance)에 따라 달라질 수 있다. bDMARD의 유효성은 대체로 유사하므로 tocilizumab의 장기적인 안전성과 실제 임상에서 tsDMARD와 bDMARD의 약물 유지율을 비교하는 자료를 소개하고자 한다.
■ Tocilizumab의 장기적인 감염 발생률
일본에서 진행된 6건의 임상 연구와 5건의 연장 연구를 중심으로 tocilizumab 단독 요법의 안전성에 대해 살펴보자. 임상 연구에서 가장 흔한 이상반응은 감염이었고, 상기도 감염(upper respiratory tract infection), 위장관염(gastroenteritis), 요로 감염(urinary tract infection)이 주로 보고되었다. 그러나 tocilizumab 장기 투여에 따른 중증 감염 위험이 의미 있게 증가하지는 않았다(Mod Rheumatol, 2010). (그림 1)
Tocilizumab 단독 요법과 tocilizumab/MTX 병용 요법의 이상반응 발생률은 COMPACT 연구에서 비교 분석된 바 있다(Arthritis Rheumatol, 2018). 전체 이상반응 발생률은 tocilizumab/MTX 병용 군이 tocilizumab 단독 군에 비해 높았으나 중증 이상반응 및 중증 감염 발생률은 큰 차이가 없었다. 이 연구에서도 가장 흔한 이상반응은 감염이었으며 중증 감염 발생률은 tocilizumab 단독 군, tocilizumab/MTX 병용 군 모두 2%로 유사하였다. RA 환자에서 tocilizumab과 다른 bDMARD인 TNF inhibitor를 직접 비교한 연구도 소개한다. ADACTA 연구는 tocilizumab IV과 adalimumab SC를 비교한 연구이다(Lancet, 2013). 중증 이상반응 발생률은 tocilizumab IV 군 12%, adalimumab SC 군 10%였으며, 가장 흔한 중증 이상반응은 역시 중증 감염이었다. 이 연구에서는 양 군의 심혈관 사고 발생률도 비교하였는데, 유의한 차이를 보이지 않았다. Tocilizumab과 TNF inhibitor의 이상반응을 비교한 ACT-iON 연구에서도 tocilizumab의 이상반응 발생률은 대체로 TNF inhibitor와 유사한 수준이었다(Arthritis Care Res, 2017). 이 연구에서 tocilizumab의 약물 유지율은 TNF inhibitor에 비해 유의하게 높았다.
■ Tocilizumab의 장기적인 심혈관 안전성
RA는 독립적인 심혈관 위험 인자로 작용한다. RA의 질병 활성도, 혈청 양성(seropositivity), ESR, CRP와 같은 acute phase reactant 모두 심혈관 위험을 증가시킬 수 있다. 역설적으로 들릴 수 있으나 RA에 의한 염증 반응은 지질 수치를 저하시킨다. 따라서 bDMARD 또는 tsDMARD로 투여 후 RA가 호전되면서 총콜레스테롤이 증가할 수 있으므로 지질저하제를 적절히 병용해야 한다. JAK inhibitor인 tofacitinib은 TNF inhibitor나 abatacept에 비해 총 콜레스테롤과 LDL-C을 증가시킨다(J Rheum Dis, 2023). ENTRACTE 연구는 RA 환자에서 tocilizumab과 etanercept의 심혈관 안전성을 비교하였다(Arthritis Rheumatol, 2020). 이 연구에서 tocilizumab은 4주 후 etanercept에 비해 LDL-C을 10% 가량 증가시켰고 HDL-C은 5%, TG는 14% 가량 증가시켰으며, 이러한 경향은 꾸준히 지속되는 경향을 보였다. 양 군의 MACE 발생률을 비교한 결과, tocilizumab은 etanercept에 비해 MACE 발생을 증가시키지 않는 것으로 분석되었다.
미국 보험 청구 자료를 토대로 tocilizumab과 TNF inhibitor의 심혈관 사고 발생률을 조사해 보았다(Arthritis Rheumatol, 2017). Medicare를 비롯한 보험 청구 자료를 종합하여 분석한 결과, 두 약물 간의 유의한 차이는 없는 것으로 분석되었다. 또한 2006년부터 2015년까지 Medicare, MarketScan 청구 자료를 바탕으로 tocilizumab과 bDMARD의 심혈관 위험을 비교 분석한 자료에서도 큰 차이가 없었다(Arthritis Care Res, 2019). Tocilizumab과 다른 RA 치료 약물의 MACE 발생률을 비교한 네트워크 메타 분석 결과 역시 tocilizumab의 심근경색 발생률은 abatacept, TNF inhibitor에 비해 더 낮은 것으로 나타났다(PLoS One, 2019).
■ bDMARD 및 tsDMARD의 약물 유지율
실제 임상에서 bDMARD와 tsDMARD의 약물 유지율(drug retention rate)을 비교한 국내에서 진행된 단일 기관 후향적 연구가 있다. 이 연구에서 tocilizumab과 tofacitinib의 약물 유지율이 다른 약물에 비해 높은 편이었고, 특히 bDMARD-naive 환자에서 tofacitinib의 약물 유지율이 가장 우수하였다. 반면 bDMARD-experienced 환자에서는 tocilizumab과 tofacitinib의 약물 유지율이 비슷하였고 두 약물의 유지율은 다른 bDMARD에 비해서는 우수한 편이었다. 한편, TNF inhibitor의 약물 중단률이 가장 높았는데, 대부분 효과 부족이 원인이었고 tocilizumab을 중단한 가장 큰 이유는 이상반응이었다.
KOBIO registry 연구 결과 중 RA-ILD 환자에서 bDMARD와 tsDMARD의 약물 유지율과 안전성을 비교한 자료를 소개한다(BioDrugs, 2023). RA-ILD 환자에서 약물 유지율이 가장 높은 약물은 JAK inhibitor였고 tocilizumab이 그 뒤를 이었다. 또한 RA-ILD 환자들이 약물을 중단하는 가장 큰 이유는 이상반응이었고 효과 부족이 그 다음이었다. 주로 어떤 요인이 RA-ILD 환자들의 약물 중단에 영향을 미치는지 조사한 결과, 흡연자일수록 약물 중단 위험이 유의하게 높았으나 steroid를 함께 복용하면 약물 중단률이 감소하는 것으로 분석되었다.
일본의 ANSWER 코호트에서 효과 부족으로 인한 약물 중단률이 어느 정도인지 평가하였다(Arthritis Res Ther, 2020). 이 연구는 bDMARD-naive 환자와 bDMARD-switched 환자로 나누어 분석하였다. bDMARD-naive 환자에서 효과 부족으로 인한 약물 중단률은 TNF inhibitor가 가장 높았고 bDMARD-switched 환자에서는 tocilizumab의 약물 중단률이 가장 낮았다. bio-naive 환자에서 관해에 도달하여 약물을 중단한 환자 비율도 조사하였는데, etanercept와 비교할 때 adalimumab이 가장 높았고 golimumab, infliximab, tocilizumab도 높았다. 단, 각 약물 간의 차이는 그리 크지 않은 수준이었다. bDMARD-naive 환자에서 이상반응으로 인한 중단률이 낮은 약은 abatacept였고 bDMARD-switched 환자에서는 abatacept에 비해 adalimumab, certolizumab, infliximab이 이상반응에 의한 중단이 많이 보고 되었다.
후속 분석에서 약물 중단률은 TNF inhibitor에 비하여 JAK inhibitor와 IL-6 inhibitor, abatacept에서더 낮았다. 이상반응으로 인한 약물 중단률은 TNF inhibitor가 abatacept보다 높았다. 과거 bDMARD나 JAK inhibitor의사용경험이 많은 환자일수록 효과 부족으로 TNF inhibitor 또는 anti-IL-6 receptor antagonist투여를 중단하는 경우가 많았다. 고령일수록 이상반응으로 인하여 TNF inhibitor, anti-IL-6 receptor antagonist, JAK inhibitor의 중단위험이 증가함을 확인하였다. (RMD Open, 2023).
대만의 건강보험자료를 바탕으로 2012~2017까지 bDMARD와 tofacitinib의 약물 교체 또는 중단률을 조사한 레지스트리 연구를 살펴보자(Front Pharmacol, 2021). 이 레지스트리에는 TNF inhibitor를 사용한 환자의 비율이 높은데, 약제별로는 tocilizumab의 약물 유지율이 가장 높았고 반대로 adalimumab은 가장 낮았다. etanercept와 비교할 때 adalimumab은 약물 교체 또는 중단률이 유의하게 높았고 반대로 tocilizumab은 가장 낮았다. (그림 2)
프랑스에서는 TNF inhibitor에 불충분한 치료반응르 보이는 환자를 대상으로 rituximab, abatacept, tocilizumab의 유효성을 비교하는 전향적 연구가 진행되었다(BMJ, 2019). 이 연구에서 이상반응으로 인한 중단률이 가장 높은 약물은 tocilizumab이었고 효고 부족으로 인한 중단률이 가장 높은 약물은 rituximab이었다. Abatacept의 약물 유지율이 가장 낮은 것으로 평가되었다.
■ bDMARD의 유효성에 영향을 미치는 요인은 무엇인가?
bDMARD의 효과를 떨어뜨리는 원인 중 하나는 anti-drug Ab (ADA)이다. ADA는 생물학적제제의 유효 혈중 농도를 저하시킨다. . Tocilizumab은 면역원성(immunogenecity)이 낮은 약물로 평가되고 있다. Tocilizumab SC의 3상 임상 연구 5건, tocilizumab IV의 3상 임상 연구 8건, tocilizumab IV 안전성 평가 자료 1건을 바탕으로 tocilizumab의 면역 원성을 평가한 연구를 살펴보자(Annals of the Rheumatic Disease, 2017).
이 연구에서 tocilizumab SC의 ADA 발생률은 2.0%였고 tocilizumab IV는 0.7%였다. 또한 csDMARD 병용 여부는 tocilizumab의 ADA 발생률에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 분석되었다. 한편, ADA 발생은 약물의 PK profile이나 아나필락시스, 약물 과민 반응, 주사 부위 자극 등의 이상반응 발생과 무관하였으며, 이로 인해 효과가 상실된 환자도 없었다.
ABIRISK 연구는 여러 가지 bDMARD의 ADA 발생률을 비교하였다. 이 연구에서 12개월 이내에 anti-TNF monoclonal antibody 제제의 ADA 발생률은 38.2%, tocilizumab은 20%, rituximab은 50%였다. ADA 양성 환자는 약물에 대한 치료 반응이 저하되었다. 그 중에서도 anti-TNF mAb에 대한 ADA 발생 후 치료 반응 저하 정도가 가장 컸고, tocilizumab은 상대적으로 효과 저하가 적은 편이었다. 또한 모든 약물이 ADA가 지속적으로 양성인 환자들만 12개월 후 EULAR response가 유의하게 감소하였다. 다변량 분석에서도 ADA 양성은 치료 반응을 저하 시키는 인자로 확인되었고 BMI 25이상, RF 양성 역시 치료 반응을 저하시키는 것으로 분석되었다(JAMA Network Open, 2023). (그림 3)
■ 결론 및 요약
Tocilizumab은 TNF inhibitor와 비교할 때 MACE 발생률을 증가시키지 않으며, MTX와 반드시 병용하지 않고 단독 투여해도 효과적이다. bDMARD-naive 환자와 bDMARD-switched 환자 모두 bDMARD, tsDMARD의 개별 약물의 유지율에서 차이를 보이는데, tocilizumab은 다양한 관찰 연구에서 높은 약물 유지율을 보인다.
약물을 중단하는 가장 흔한 원인은 효과 부족이며, 약물 사용 중 효과부족은 ADA 발생과 관련이 있는데, tocilizumab은 면역원성이 비교적 낮은 약물로 평가되고 있다. ●
< Q & A >
■ Q : Tocilizumab이 lipid profile에 미치는 나쁜 영향에 대해 어떻게 설명할 수 있는가? 그럼에도 tocilizumab 투여 후 심혈관 사고 발생률은 감소하는 것으로 말씀해 주셨다.
■ 고정희 교수 : Tocilizumab은 RA 질병 활성도 감소 효과가 크다. 질병 활성도가 높은 것 자체가 혈관 염증을 유발하여 심혈관 위험을 증가시키므로 tocilizumab의 질병 활성도 감소 효과가 이에 기여할 수 있다. 이상지질혈증은 지적하신 바와 같이 심혈관 위험 인자가 될 수 있다. Tocilizumab 투여 후 질병 활성도가 조절되었으나 콜레스테롤이 증가한 환자의 심혈관 위험을 대조군과 비교하는 연구를 통해 보다 정확한 답을 얻을 수 있을 것이다.
■ Q : bDMARD 투여 환자의 심혈관 위험에 가장 큰 영향을 미치는 요인은 질병 활성도라고 생각한다. 또 한가지 질문은 정부의 보험 급여 기준이 tocilizumab의 약물 유지율에 영향을 미친다고 보시는지 궁금하다.
■ 고정희 교수 : 그렇다. 정부에서는 희귀난치성 질환 환자 치료비를 많이 보조해 주고 있는데, RA 환자 중에는 이 혜택을 받지 못하는 경우도 많다. 이런 환자들이 잘 치료되지 않으면 bDMARD를 투여해야 한다. 그런데 질병 활성도가 충분히 조절된 후에는 비용 부담 등으로 환자가 치료 중단을 요구할 때가 있다. 이런 측면에서 정부 정책이 약물 유지율에 영향을 미친다고 생각한다. ●
