【후생신보】다수 합병증과 치료 부담으로 인해, 환자들의 삶에 적지 않은 지장이 초래되는 혈우병. 이런 혈우병 치료의 다음 목표로 ‘Hemophilia free of mind(혈우병에서 자유로운 정신)’가 돼야 한다는 주장이 설득력을 얻고 있다. 전제 조건은 빠른 진단을 통한 ‘예방요법’ 시행이다.

 

WFH(세계혈우연맹)도 지난 2020년 가이드라인 개정을 통해 ‘예방요법’의 중요성을 역설한 바 있다. 예방요법을 ‘혈우병 환자가 비환자군과 비슷한 수준의 신체활동과 사회활동을 수행하며 건강하고 활동적인 삶을 영위하도록 하는 치료‘로 정의한 것. ’혈우병에서 자유로운 정신‘과 일맥상통하는 부분이다.

 

국내에서는 ‘에미시주맙(상품명 헴리브라)’이 제도권 안으로 들어오면서, ‘혈우병에서 자유로운 정신’ 실현의 기본이 되는 ‘예방요법’이 본격화 됐다는 평가다. 헴리브라의 보험급여화가 국내 예방요법을 가능케 했다는 데 반론을 제기할 사람은 많지 않아 보인다.

 

국내 혈우병 사회에서 ‘피하주사’ 하는 헴리브라가 미친 영향이 결코 적지 않다는 것을 상징적으로 보여주는 대목이다.

 

그렇다면 피하주사하는 헴리브라 출시 후 국내 혈우병 치료 환경은 어떻게 변하였을까? 또, 변화된 환경에 맞춰 혈우병 치료 지침 역시 변해야 하지 않을까?

 

헴리브라 치료제 시장의 ‘게임체인저’로 평가받는 헴리브라와 관련된 이 같은 궁금증 해소를 위해 신촌세브란스병원 소아혈액종양내과 한승민 교수를 만났다. 한승민 교수는 혈우병 분야 국내 대표적 전문가 중 한 사람이다.

 

“완전히 치료의 컨셉을 바꾸게 한 치료제다. 우리나라 뿐만 아니라 다른 나라도 마찬가지다”. 헴리브라에 대한 한승민 교수의 평가다. 다음은 한승민 교수와 인터뷰 내용을 정리한 것이다.

 

 

Q : 혈우병 치료 있어 주요 관리 포인트와 치료 목표에 대해 말씀 부탁드린다.

A : 저뿐만 아니라 대부분의 혈우병 전문가들이 hemophilia-free, 정상과 같은 수준으로의

 

치료를 목표로 하고 있다. 그만큼 최근 혈우병 치료제가 많이 개발되었기 때문일 것이다. 출혈이 거의 없고 장기적인 후유증도 최소화시키는 것을 내포하고 있다. 국내 상황에서 아직은 요원한 부분이 있지만 높은 목표를 설정한다면 출혈 횟수가 적은 것을 넘어서 정상적인 생황을 영위할 수 있는 수준까지 목표로 하고 있다.

 

이런 목표를 가능케 한 것은 1차적으로는 예방 요법이 많이 개선된 점이다. 응고인자 예방요법에 대한 국내 규정이 상당히 까다로웠는데 환자들의 출혈 패턴 등을 고려해서 반영할 수 있게 되었다. 또한 새로운 치료 약물이 개발됐고 새로운 약물에 대한 임상 연구도 활발하다. 이런 부분들이 혈우병 치료 목표의 개선에 일조하고 있다. 헴리브라가 ‘헤모필리아 프리’ 목표 설정에 지대한 영향을 미쳤다. 완전히 치료의 컨셉을 바꾸게 한 치료제다. 우리나라뿐만 아니라 다른 나라도 마찬가지다.

 

Q : 국내서 가능한 혈우병 치료 방식은?

A : 치료 가능한 옵션 중 환자들이 가장 잘 알고 있는 것은 응고 인자 예방 요법이다. 약물을 정기적으로 투여해 체내의 응고 인자 레벨을 유지하고 출혈을 예방하는 전략이다.

 

응고 인자 치료가 기본이 되는 상황에서 또 다른 옵션이 있다면 emicizumab이다. 이 약은 A형 혈우병 환자에게 투여할 수 있다. 항체 양성인 환자에게는 응고 인자를 이용한 예방 요법이 어려웠다. 노보세븐이나 aPCC로 효과적인 예방 요법을 하기가 어려우므로 항체 양성환자에게는 emicizumab이 더욱 유용하다. 응고 인자 예방 요법을 하더라도 충분한 효과를 얻지 못한 비항체 환자에게도 투여할 수 있다. 약물을 변경해 보면 환자 만족도도 꽤 높은 편이다.

 

반감기가 긴 8번 응고 인자 제제인 알투비오가 미국에서는 시판 중이고 국내에서는 임상연구 진행 중이므로 조만간 도입될 것으로 보인다. 응고 인자 제제 외에는 비응고 인자 제제 또는 re-balancing agent가 있다. 우리 몸은 혈액 응고를 촉진하는 작용과 항응고 작용을 모두 갖고 있다. 항응고 작용을 줄여서 상대적으로 응고 작용을 활성화시키는 기전이다.

 

대표적인 약제가 fitusiran, anti-TFPI인 concizumab이 있다. 응고 인자를 발현시키는 유전자를 간 세포에 삽입하는 유전자 치료도 국내 임상 연구에 참여할 수 있다. 임상 연구에 참여하는 환자들은 기존의 치료에 대한 unmet needs가 있는 것인데, 환자들은 대부분은 큰 문제없이 참여하는 편이다. 절차가 복잡하고 새로운 약이라는 점에서 우려도 있지만 우리나라뿐만 아니라 전 세계의 많은 환자들이 연구에 참여하면서 검증된 약물이라는 점에서 만족하는 것 같다. 좋은 약물이 계속 도입되면서 사용할 수 있는 약물이 다양해졌다. 환자들에게는 좋은 상황이다.

 

Q : 유전자 치료에 대해서는 어떻게 생각하시는지?

A : 유전자 치료도 아직까지는 한계가 있다. 그러나 기존 치료와 비교할 때 유전자 치료를받은 많은 환자들의 치료 결과가 아주 좋다. 9번 응고 인자 유전자 치료제는 지속 기간이 길고 응고 인자 농도도 20% 내외로 높게 유지되는 편이다. 8번 응고 인자 유전자 치료의 경우 치료 후 수년 간 응고인자 농도가 떨어지는 경향이 있어 지속성에 우려가 있었다. 최근 연구에 따르면 4~5년 지나면서 다소 유지되는 경향이 있었다. 기대만큼 높은 수준으로 유지되지 않는 환자들도 있긴 하다. 2~3년 동안은 계속 떨어졌지만 3~4년 지난 후에는 유지되는 편이었다. 장기적인 효과와 부작용에 대해 더 알아 가야 하는 측면이 있지만 유전자 치료로 혈우병 완치 수준의 효과를 보이는 환자들이 있으므로 앞으로 좋은 치료 옵션 중 하나가 될 것이라고 생각한다.

 

Q : 헴리브라 임상 경험에 대해 말씀 부탁드린다.

A : 헴리브라는 이미 일반적으로 혈우병 치료에 처방하는 약물이다. 가장 드라마틱한 효과를 보이는 환자들은 항체 환자들이다. 항체 환자들은 간헐적으로 노보세븐이나 훼이바를 맞으면서 치료를 하는데, emicizumab 쓰고 나서는 대부분의 환자들이 거의 출혈이 없어질 정도로 호전된다. 항체 환자들이 제대로 된 예방 요법을 받게 되면서 emicizumab 투여 후 환자 만족도도 매우 좋았다. 비항체 환자 중에서는 관절의 불편함과 통증, 간헐적 출혈 등이 있었던 경우 emicizumab 투여 후 이러한 증상이 호전되는 것을 진료 시에 경험하고 있다.

 

Q : 헴리브라 투여 중 출혈 발생하면 환자들에게 설명은 어떻게 하시는지?

A : 헴리브라를 맞는다고 해서 출혈이 전혀 발생하지 않는 것은 아니다. 헴리브라 투여 중에도 출혈이 생길 수 있으며 출혈이 발생하면 응고 인자로 치료하면 된다고 설명해 준다. 다만, 헴리브라를 쓰기 전이라면 심한 출혈이 있었을 텐데, 헴리브라 투여 중에는 어느 정도의 응고 능력이 보장되어 있는 것이기 때문에 훨씬 가벼운 출혈이 발생하는 경우가 많다. 발치 후 출혈이 있었으나 금방 멈추었다는 등 추가적인 응고 인자 투여가 필요하지 않은 경증출혈일 때도 종종 있다.

 

Q : 헴리브라 투여 후 환자들이 궁금해 하는 것들이 있었을 것 같다.

A : 말씀 드린 추가적인 출혈에 대한 부분, 수술이나 시술을 받을 때 헴리브라 만으로 안전할지, 추가적인 응고 인자 투여가 필요한지 등을 물어 보신다. 또한 항체 환자들은 헴리브라를 쓰면서 출혈은 비교적 잘 조절되지만 이미 생긴 항체는 어떻게 해야 할지 등 장기적인 고민을 토로하는 환자들도 있다. 이에 대해서는 의사들 의견도 분분하다. 면역 관용 요법 등을 시도해야 하는지 고민되는 면이 있다.

 

Q : 가이드라인에 따르면 항체 환자 면역관용요법(ITI) 하도록 권고하고 있다.

A : 항체가 있으면 하도록 되어 있다. 최근에는 ITI 하면서 헴리브라 치료를 병행하는 경우도 있다. 보험급여 기준 상 우리나라에서는 아직 할 수 없다. 외국에서만 보고되어 있다. 급

 

여가 인정되면 면역 관용 요법을 희망하는 소아 환자 등이 많다.

 

ITI 과정에서 출혈이 많이 발생할 수 있다. 항체 환자들은 출혈이 발생할 때마다 노보세븐이나 훼이바 등을 투여해야 한다. 그래서 비용이 많이 드는 것이므로 출혈을 예방하는 약을 병용한다면 비용을 줄일 수 있을 것 같다. 단, 이에 대한 가이드라인 등이 제시된 것은 아니므로 조심스러운 면이 있다.

 

Q : 경증~중증까지 커버하는 표준 치료제가 되기 위해 어떤 개선이 필요하다고 보는지?

A : 그 목표는 중요한 것이다. 전 세계적으로 경증이 문제가 아니라, 혈우병에 대한 걱정없이 정상인과 비슷한 삶을 목표로 하고 있으므로 중증 환자들의 출혈이 경증까지 개선되는 것까지 목표로 삼고 있다. 현재 개발 중인 약물도 그렇다. 이를 위해서 제도적으로 의사의 판단과 처방에 대한 인정, 유연성(flexibility이 보장되었으면 좋겠다. 아직까지 우리나라 보험 기준에는 정해진 용량으로 정해진 횟수로 처방을 해야 한다고 명시돼 있다. 범위나 예외 사항들 두지 않는다. 이런 제한이 완화되면 좋겠다.

 

다음으로는 환자들이 새로운 치료에 대한 관심을 가지고 오픈 마인드로 받아 들였으면 좋겠다. 많은 환자들이 긴 시간 동안 치료를 하기 때문에 기존 치료제를 바꾸는 것이 쉽지 않다. 이해가 되는 면도 있지만 새로운 치료제가 계속 도입되고 있으므로 환자들도 관심을 가져 주었으면 좋겠다. 생각보다 새로운 약물에 대해 잘 모르는 분들이 많다. 심지어는 예방요법조차도 하지 않고 사각지대에 있는 환자들도 많다. 이에 대한 적극적인 환자 교육이 있었으면 좋겠다. 이에 대해서는 의료진의 책임도 있다고 생각한다.

 

Q : 헴리브라를 투여 받기 위해 지방까지 간다는 얘기도 있다.

A : 기존에 다니던 분들은 응고 인자로 유지하기도 한다. 새로운 약물을 시도해도 될 것 같은데, 쉽게 시도하지 않는 분들도 있다. 통계를 보면 새로운 약을 얼마나 쓰는지 알 수 있다. 새로운 약은 반감기를 연장시킨 제제가 있고, 헴리브라도 있다. 반감기 연장제제는 장점도 있지만 한계가 있다. 그래서인지 다른 나라에 비해 우리나라는 처방률이 굉장히 낮은 편이다.

 

그 이유는 첫 번째 환자들이 잘 모르기 때문이다. 그 다음은 새로운 치료 약물에 대한 오픈 마인드가 아니기 때문일 수도 있다. 의사는 새로운 약은 계속 공부하고 치료에 도입하려고 노력하고 있다.

 

Q : ABR 5 이상이면 다시 투여할 수 없다는 헴리브라의 투여 중지 조건이 있다.

A : 이 중지 조건은 헴리브라가 효과가 없는데 계속 쓰는 것을 제한하는 것 같다. 하지만 헴리브라를 쓰더라도 출혈이 있는 환자라면, 응고인자만으로는 훨씬 더 심한 출혈이 생기고 더 약제를 많이 썼어야 하는 치료 부담이 큰 환자라고 생각해 볼 수도 있다. 그나마 헴리브라를 써서 출혈이 줄어든 것이고, 그럼에도 불구하고 출혈이 생길 때 추가적인 응고인자가 필요한 것이다.

 

이런 상황에 대한 고려가 없는 점이 아쉽다. 치료를 시작할 때도 일정한 조건에 만족하는 환자만 사용할 수 있는데, 시작 조건 중지 조건 등 지나치게 엄격한 급여 기준 때문에 약제의 진입 장벽이 높을 수 밖에 없다. 의사들의 판단에 맡기는 부분이 적은 것이 아쉽다.

 

Q : 이런 케이스가 실제로 있는가?

A : 출혈이 전혀 발생하지 않는 환자는 거의 없다. 출혈의 소스가 있는 환자들은 출혈이 반복적으로 발생한다. 이런 환자는 소명 자료를 제출한다. 많지는 않지만 안 생긴다고 보기는 어렵다.

 

Q : 삭감을 피하기 위한 소명 자료를 제출하는 것이 큰 부담이 될 것 같다.

A : 의학적으로는 이해되지 않는 규정이다.

 

Q : 헴리브라는 15~20% 정도의 활성도를 자랑한다. 환자들이 일상생활을 영위하는데 충분하다고 보시는지?

A : 새로운 컨셉이므로 활성도에 대한 논란도 많다. 체외에서 환자의 응고 상태를 추측할 수 있는 방법이다. 대부분의 의사들이 대체로 합의는 이루어져 있다. 물론 높으면 높을수록 좋겠지만 15~20% 정도면 일상생활을 자유롭게 하고 기본적인 운동을 할 수 있는 수준이다.

 

기존의 예방요법은 1~5% 향상을 목표로 했으므로 헴리브라 투여로 인한 활성도 증가는 더 높은 수준의 출혈 예방과 더 높은 강도의 활동을 유지할 수 있는 정도라 할 수 있다. 일부 환자들이 헴리브라 투여 후 출혈이 증가하기도 하는데, 이는 예전에 비해 활동 범위가 훨씬 커졌기 때문이다. 즉, 예전에는 위험하다고 하지 않았던 운동을 하게 되기 때문이다.

 

Q : 헴리브라 급여 조건 중 원내 투여가 5주 인정되는데, 이에 대한 의견을 듣고 싶다.

A : 첫 투여시 매주 내원해야 하는데 사실 매번 5주 연속 내원하는 것이 의학적으로 꼭 필요하지는 않다고 본다. 이유는 약제를 맞으면서 부작용이 거의 없기 때문이다. 한 두 번 주사했을 때 부작용이 없다면 매주 올 필요 없이 환자가 자가 주사 하는 것이 허용 되면 더 좋을 것 같다. 

 

Q : 헴리브라는 최소 주 1회, 최대 4주 1회 투여한다면, 환자들이 2번 또는 1번의 약을 처방받기 위해서 매달 내원해야 한다는 지적도 있다.

A : 외국의 경우 진료는 6개월 또는 1년에 한 번 오는 환자도 있다고 한다. 우리나라 의사들은 약물에 대한 반응이나 부작용을 더 자주 체크하는 편이다. 환자 입장에서는 꼭 그렇게 와야 한다는 것과 그러지 않아도 된다는 옵션이 있는 것이 다르겠지만, 병원에 오는 횟수를 줄이고 한번 처방 가능한 약제를 늘리는 것이 쉽지는 않을 것 같다. 의사들도 한 달에 한 번 정도는 내원하기를 원할 것이다.

 

Q : 국내 현실을 고려할 때 헴리브라 어느 정도 처방돼야 한다고 보시는지?

A : 만약, 보험 기준 등이 개선된다면 40~50%까지도 흡수할 수 있다고 생각한다. 예방 요법을 하지 않던 환자들에게도 예방 요법을 할 수 있다. 최근 호주에서 방문한 의사에게 물었을 때 거의 대부분의 혈우병 A 환자들이 헴리브라를 선택하고 헴리브라로 치료한다고 들었다. 응고 요법을 제대로 하려면 정맥 주사를 주 2~3회 해야 하므로 매우 불편하다. 그에 비해 헴리브라는 피하주사제이고 자주 맞지 않아도 된다는 장점이 있다. 정맥 주사가 어려고 뇌출혈 등의 중증 출혈의 위험이 있는 소아 환자에게도 큰 장점이다. 소아 환자나 예방요법을 하지 않던 환자에게는 매력적인 옵션이 될 수 있지만 보험 기준이 인정되지 않고 있다. 지금 현재는 처방률이 전체 환자의 10%도 되지 않는 것 같다.

 

Q : 끝으로 혈우병 치료 향상을 위해 하고 싶은 이야기가 있는지?

A : 아시아권에서 헴리브라처럼 좋은 약에 접근할 수 있는 나라는 일본, 우리나라, 대만 정도다. 중국도 비용 때문에 도입하지 못한다고 들었다. 이외의 나라들은 환경이 더 좋지 않다. 그러나 미국이나 유럽과 비교하면, 너무 좋은 옵션이 있음에도 불구하고 환자들이 혜택을 충분히 누리지 못한다는 점이 아쉽기도 하다. 환자들이 정보가 부족하거나 제도적인 한계점 등이 원인일 수 있다.

 

우리나라는 더 이상 환경이 안 좋은 나라가 아니므로 좀 더 높은 목표를 지향해도 될 것 같다. 좋은 치료제가 있으면 환자들이 왜 이렇게 제한이 많은지에 대해서 목소리를 낼 수도 있다. 환자들이 보수적인 성향이 있긴 하지만, 한편으로는 새로운 약을 도입하는 데 제도적인 장벽이 높은 것 같다. 그나마 최근에는 새로운 항암제 등이 빠르게 도입되는 등 많이 개선되었다. 의사와 환자 모두 더 발전된 목표를 가지고 치료를 해 나가면 좋지 않을까 생각한다.