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녹내장 치료의 최신 약물요법 -5

관리자 | 기사입력 2007/07/23 [14:28]

녹내장 치료의 최신 약물요법 -5

관리자 | 입력 : 2007/07/23 [14:28]
 

프로스타글란딘 제제


▲기창원 교수<성균관의대>
prostaglandin (pg)은 arachidonic acid의 대사 산물로서 발현된 조직과 그 양에 따라 다양한 생물학적 효과를 나타낸다. 눈에서도 pg는 그 효과를 나타내는데, 축동, 안압 하강, 결막 충혈, 혈액-방수장벽의 붕괴를 동반한 염증 효과 등이 그것이다. 소량의 pg가 안압을 낮춘다는 사실이 여러 연구들을 통해 입증되었고, 현재 latanoprost, travoprost, bimatoprost , unoprostone등의 pg 계열 약제가 녹내장 치료에 사용되고 있다.


< pharmacology >

pgd2, pge2, PGF2?, txa2 등 생체 내에 존재하는 prostaglandin 의 수용체는 각각 ep, fp, ip, tp 수용체로 이 중 fp 수용체는 사람의 trabecular meshwork, ciliary muscle, iris sphincter muscle, scleral fibroblast, corneal epithelium, conjunctiva, iris and choroidal melanocyte, retina 등 ocular tissue에 광범위하게 분포하고 있어 다양한 biologic effect를 나타낸다. 현재 사용되는 약제들은 lipid-like molecule에 화학적 변형을 가하여 약제의 bioavailability를 높이고, fp receptor에 대한 선택성을 높인 것들이다.

 latanoprost, travoprost, bimatoprost의 경우 omega CHAin에 phenyl ring을 첨가하여 fp receptor 선택성을 높였고, bimatoprost는 c-1 carboxyl group을 ethyl amide로, 나머지 세 약제는 isopropyl ester로 치환하여 solubility를 높여 lipophilic prodrug이 되도록 한 것이다.


< meCHAnisms of action >

pg 계열 약물의 안압하강 기전은 uveoscleral outflow를 증가시키는 것이다. prostaglandin이 어떻게 uveoscleral outflow를 증가시키는지 정확한 기전은 아직 완전히 이해되지 못한 부분이 있으나, ciliary muscle을 이완시킴으로써, 또한 ciliary muscle의 세포외기질 (extracellular matrix)의 remodeling을 통해 uveoscleral outflow를 증가시킨다는 기전이 알려져 있다.

PGF2?는 ciliary muscle에 대해서 dual action을 하는데, 하나는 muscle fiber bundle의 relaxation과 narrowing이며, 다른 하나는 intermuscular connective tissue의 dissolution 작용이다. 또한 PGF2?는 다양한 변화를 통해 extracellular matrix의 remodeling을 일으킨다.

ciliary muscle bundle에서 결체조직으로 채워진 공간을 넓게 만들고, ciliary muscle에서 matrix metalloproteinase(mmp)의 발현을 증가시켜 type iv collagen과 lanminin의 현저한 재구성을 일으킨다. 공막에서도 mmp의 변화가 있어 경공막 투과도가 증가하는 결과를 가져온다. PGF2?-isopropyl ester를 점안했을 때 ciliary muscle에서 myocilin expression이 감소하고, collagen type i, iii, iv, laminin, fibronectin, hyaluronic acid 역시 감소했다는 사실이 보고된 바 있다. 이러한 일련의 작용들이 uveoscleral outflow를 증가시키는 결과를 가져오게 된다.

 이와 더불어 pg 계열 약물들은 ocular blood flow에 대해서도 영향을 미치는데, 서로 상반된 연구결과들이 보고되고 있어 전안부와 망막, 맥락막의 다양한 vascular beds와 retrobulbar hemodynamics에 미치는 영향에 대해 더 연구가 필요한 실정이다.


< latanoprost >

latanoprost는 0.005% 농도로 사용되고 있으며 다른 pg 계열 약제에 비해 latanoprost의 임상 경험이 가장 길기 때문에 보고된 연구 결과가 가장 많다.

scandinavian latanoprost study group의 보고에 따르면 6개월간 0.5% timolol 하루 2회 점안으로 치료한 경우 27%의 안압 하강 효과가 있었던 것에 비해, 0.005% latanoprost의 하루 1회 점안으로 치료한 경우는 35%의 더 효과적인 안압 하강 효과를 일으켰다고 하였다.1

532명의 개방각녹내장, 고안압증, 거짓비늘녹내장, 색소녹내장 환자를 대상으로 latanoprost를 2년간 장기 점안한 경과를 관찰했던 연구에서는 점안 6개월째 평균 32%, 24개월째 평균 34%의 안압하강을 보고한 바 있어(그림1) 장기적인 치료효과 역시 뛰어난 것으로 알려져 있다.2


그렇다면 다른 종류의 녹내장에서는 어떠한가?

 tomita 등의 연구에 따르면 정상안압녹내장에서 13~15%의 안압하강 효과를 나타냈다고 하였고, ang 등은 평균 안압 하강 효과가 17%, 최대 안압 하강 효과가 19% 감소하여 baseline에 비해 안압을 30% 감소시키기에는 부족하다고 했다.3,4

 소아 녹내장의 경우는 latanoprost에 반응이 그리 크지 않으며, 좀더 나이가 들수록 더 좋은 반응을 보인다. 원발 폐쇄각 녹내장에서도 효과적으로 안압을 떨어뜨려, chew 등은 만성 폐쇄각녹내장에서 0.005% latanoprost를 사용하여 8.2mmhg의 안압하강을 얻었으며, 5.2mmhg의 안압하강을 일으킨 0.5% timolol보다 효과가 더 좋았다고 하였다.5

 여러 종류의 녹내장 환자에서 안압하강 효과를 인정받은 latanoprost의 경우에도 nonresponder가 보고되었다. camras 등은 latanoprost를 2주간 사용한 뒤 baseline에 비해 15% 미만의 안압하강을 보였던 경우가 20% 라고 하였고, rossetti 등은 4.1%의 nonresponder를 보고한 바 있다 .6,7

  

< unoprostone >

unoprostone은 0.15% formulation으로 사용되는 약제이다. 다른 pg 계열 약제와 달리 하루 2회 점안하며, baseline에 비해 11~23%의 안압하강 효과가 있다고 알려져 있다. 0.5% timolol 보다 안압하강 효과가 떨어지며, 개방각녹내장 환자와 고안압증에서 latanoprost보다 안압하강 효과가 적다.


< travoprost >

travatan 0.004% 제제는 timolol 보다 안압을 더 많이 하강시키며, latanoprost와 비교했을 때 안압하강 효과가 비슷하다고 알려져 있다. 인종간에 차이가 있어서 흑인에서 latanoprost보다 안압을 더 많이 떨어뜨린다는 보고가 있으나 논란이 있다.


< bimatoprost >

0.03% bimatoprost는 prostamide이며, 기전상 fp-receptor agonist activity와 alteRNAtive signaling pathway와 연관된 다른 meCHAnism을 둘 다 가지는지에 대해서는 아직 확실히 알려지지 않았다. timolol보다는 우수한 안압하강 효과를 나타내며 latanoprost와는 비슷한 정도이다.


< administration and drug interaction >

latanoprost는 냉장 보관이 원칙이며, 나머지 약제들은 실온보관이 가능하다는 편리한 점이 있다. 최근에는 fixed combination 제제들이 개발되어 널리 사용되고 있는데, latanoprost 0.005%와 timolol 0.5%의 fixed combination은 서로 흡수나 bioavailability에 영향을 주지 않으며 고안압증이나 개방각녹내장 환자에서 13~37%의 추가 안압 하강을 나타낸다. latanoprost와 cais의 combination도 안압하강에 효과적이며, bimatoprost와 brimonidine의 combination은 8.5~9.0mmhg의 안압하강을 보였다는 보고가 있으며, latanoprost와 brimonidine의 combination도 평균 9.2mmhg의 안압을 하강시킨다고 보고되었다.


< side effects >

pg 계열 약물에서 보고되는 부작용으로는 우선 결막충혈이 있는데, latanoprost는 5-15%, bimatoprost는 15-45%, travoprost는 15-35%, unoprostone는 10-25%에서 일어나며 timolol로 치료한 경우보다 충혈의 정도가 심하다. 수지상 각막염의 과거력이 있는 환자에서 이 각막염을 유발할 수 있으며, herpes simplex dermatitis도 보고된 바 있다. 염증을 유발하는 효과와 관련하여 anterior uveitis, cystoid macular edema가 보고되고 있다. 눈 주위 피부의 색소침착과 홍채색소 증가가 특징적인데, 이는 pg에 의해 melanocytes에서 tyrosinase activity가 upregulation 되는 것과, iris의 sympathetic innervation에 기인한 것이다. 속눈썹에도 변화가 생겨 속눈썹의 길이가 길어지며, iris cyst가 보고된 바 있다. 최근에는 속눈썹이 희어지는 것과 눈꺼풀의 고랑이 깊어져 눈이 꺼져보이는 현상이 일어나는 것도 보고되어 있다. 그러나, 다행히 심각한 전신 부작용은 보고되지 않고 있어 전신 부작용을 일으키는 다른 약제에 비해 보다 안전하게 사용할 수 있다는 장점이 있다.



<references>

1. alm a, stjernsCHAntz j. effects on intraocular pressure and side effects of 0.005% latanoprost applied once daily, evening or morning. a comparison with timolol. scandinavian latanoprost study group. ophthalmology 1995:102:1743-52.

2. hedman k, watson pg, alm a. the effect of latanoprost on intraocular pressure during 2 years of treatment. surv ophthalmol. 2002 aug;47 suppl 1:s65-76.

3. tomita g, et al. a three-year prospective, randomized and open comparison between latanoprost and timolol in japanese normal-tension glaucoma patients. eye. 2004 oct;18(10):984-9.

4. ang a, et al. long term effect of latanoprost on intraocular pressure in normal tension glaucoma. br j ophthalmol. 2004 may;88(5):630-4.

5. chew pt, aung t, aquino mv, rojanapongpun p; exact study group. intraocular pressure-reducing effects and safety of latanoprost versus timolol in patients with chronic angle-closure glaucoma. ophthalmology. 2004 mar;111(3):427-34.

6. camras cb, hedman k. rate of response to latanoprost or timolol in patients with ocular hypertension or glaucoma. j glaucoma. 2003 dec;12(6):466-9.

7. rossetti l, et al. an evaluation of the rate of nonresponders to latanoprost therapy. j glaucoma. 2006 jun;15(3):238-43.


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