신경보호약물

▲성공제 교수<연세의대>

녹내장은 여러 가지 원인으로 인해서 특징적인 시야장애를 나타내는 시신경병증이며 시신경축삭의 손상으로 인해서 망막신경절세포(retinal ganglion cell)가 세포고사(apoptosis)에 의해서 죽어간다는 것이 이미 밝혀져 있으며 또한 실험적으로도 확인되었다.^1-3

녹내장에서는 안압상승이 가장 중요한 위험요소로 알려지고 있으며 이러한 안압의 상승은 신경세포체(cell body)에 직접적인 영향을 주는 것이 아니라 사상판부위에서 시신경축삭에 직접적으로 기계적인 손상을 주거나 망막이나 시신경의 미세혈액순환에 변화를 주어 결국에는 망막신경절세포체가 죽게 된다.⁴⁾  따라서 녹내장환자에서 시신경의 손상을 억제하고 망막신경절세포의 고사를 막기 위하여 현재까지는 안압을 낮게 하는 것에 주로 초점을 맞추어 왔다.  그러나 어떤 경우에는 녹내장환자에서 안압은 정상화되었지만 시야변화가 계속 진행하는 것이 관찰되는 것으로 보아서⁵⁾ 안압의 상승만으로는 모든 녹내장으로 인한 시신경손상의 진행을 설명할 수 없다 하겠다.

우리 눈에서 망막신경절세포가 살아가는데 있어서 survival signal과 death signal이 균형을 이루어야 하는데  이 균형이 깨지면 망막신경절세포는 죽게 된다. survival signal을 일으키는 대표적인 것이 neuorotrophines, tropic factor, apoptosis suppressing genes, endogenous antioxidants 등이 있으며 death signal을 일으키는 것에는 glutamate excitotoxicity, intracellular calcium, caspase,  apoptosis promoting genes 등이 있다. 신경보호란 이러한 세포내에서 일어나는 survival signal과 death signal이 균형을 유지하게 함으로서 망막신경절세포와 축삭이 죽어가는 것을 예방을 하거나 속도를 느리게 하여서 그들이 생리적인  기능을 유지할 수 있게 하다는 개념에서 시작이 되었다,

 현재 이론상이거나 동물실험에서 효과가 입증이 된 약물을 소개하고자한다.

1. betaxolol

 betaxolol은 selective β1 차단제로서 방수의 생성을 억제하여서 안압을 15-20%정도 떨어뜨리는 약물이다.  또한 vascular smooth muscle의 voltage operated calcium CHAnnel을 억제하고  contractile system에 대한 ca⁺² 의 sensitivity를 낮게 함으로 vasodilatation을 일으킨다. messier등은 betaxolol 과 tiepolo 이 시야에 미치는 영향을 보고자하여서  개방각환자 36명(19명 betaxolol, 17명 timolol)을 대상으로  betaxolol 과 timolol 을 하루에 두 번씩 점안하고  시야와 안압을 측정한 결과  안압은 3,6,12,18개월에서 모두 timolol 에서 낮게 나왔으나  각각의  환자에서 시간에 대한 averaged mean sensitivity의 linear regression 을 구해보면  betaxolol 에서 더 좋게 나왔다(betaxolol 의 경우는 13/19, timolol 의 경우는 7/17). 따라서 안압하강 효과 이외에 다른 어떤 것이 시야에 영향을 줄 것이라고 한 바가 있다.⁶⁾

 wood등은 신경절세포에 nmda로 손상을 주고 betaxolol을 처리하면 신경절세포의 손상을  줄일 수 있었다고 하였다.⁷⁾    

betaxolol은  presynaptic neuron terminal에서  ca⁺²의 neuron 내로의 유입을 억제하여서 excitotoxin 인 glutamate의 분비를 억제한다. 또한  망막신경절세포의 voltage operated calcium CHAnnel을 억제하여서 망막신경절세포내로의 ca⁺²  유입을   억제하며 이미 세포내로 들어온 ca⁺²를 mitochondria 로 이동시켜서  망막신경절세포내의 ca^+2의 농도를 낮게함으서 calcium dependent enzyme들의 활성화를 억제하여 신경보호작용을 나타내게 된다고 한다.

2. brimonidine

 brimonidine은 섬모체 의 α2 수용체에 작용해서 amp 감소시켜서 방수의 생성을 감소시키고 imidazolin 수용체에 작용해서 포도막공막유출을  증가 시켜서 안압을 15-25% 정도 감소시킨다.

woldemoussie 등은 쥐에서 상공막정맥에 laser photocoagulation을 해서  안압을 올리고  brimonidine 과  timolol 을 피하주사한 후 3주후에 망막신경절세포의 소실률을 보니  vehicle 은 33%, timolol 은 32% 인데 반해서 brimonidine 은 16% 정도로 brimonidine이 망막신경절세포의 생존을 증가시켰다고 보고하였다.⁸⁾

 16명의 새로이 발견된 녹내장환자에서 brimonidine과 timolol을 3개월간 점안하고 안압, 시야 그리고 대비감도(contrast sensitivity)를 비교한 결과 두약제간에 안압과 시야는 비슷하게 떨어졌으나 대비감도는 brimonidine을 준 경우에 timolol을 준 경우보다 향상되어서 brimonidine이 신경보호작용이  있을 것이라고 보고한 바가 있다.⁹⁾ 

 brimonidine은 survival signal인 bfgf, bdnf, bcl2/bclx를 upregulation시키고 erk 와 akt survival pathways를 활성화시켜서 신경보호작용 나타내는 것으로 알려져 있다.

3. nipradilol

 nipradilol은 비선택적으로 ß수용체를 억제하여서 방수의 생성을 억제하고 선택적으로 α₁ 수용체를 흥분시켜서 포도막공막유출을 증가시켜서 안압을 떨어뜨린다. 또한 nitric oxide (no)를 내는 성질이 있어서  혈관을 이완시키는 특징이 있다. ando 등에 의하면 pc12 cell line을  serum deprivation 시켜서 apoptosis를 유발하고 여기에 nipradilol을 처리하면 nipradilol은 nf-_kb가 핵내로 translocation 되는 것을  증가시키고 이는 death signal의 하나인 bax를 downregulation 시키고 또한 survival signal의 하나인 bcl2를 upregulation 시켜서 apopotosis를 억제하여 신경보호작용을 나타낸다고 한다.¹⁰⁾

4. memantine

 정상적으로 신경흥분이 전달될 때에는 glutamate가 nmda 수용체에 작용을 하여 신호를 전달하게 된다. 그러나 병적인 상태에서는 glutamate가 과도하게 분비가 되어서 망막신경절세포내로 ca⁺²가 과도하게 유입되어서 apoptosis를  일으키게 된다

memantine 은 amantadine 유도체로서 구조식 내에 두개의 methyl(ch3) 기를 지지고 있고 또한 -nh2 를(amine) 가지고 있어서  positive CHArge 를 띠어서 -nh3 로 되고 이것이  glutamate의 nmda 수용체의 ion CHAnnel 내의 mg2+ site 에 결합하여서 ca⁺² 이 과도하게 망막신경절세포내로 유입되어 apoptosis가 유발되는 것을 억제한다.

 chronic 하게 안압을 올린 실험동물 모델에서 memantine 을  3주간 매일 피하주사한 후에 망막신경절세포의 생존을 본 결과 memantine의 농도가 높으면 망막신경절세포의 소실이 적어서 memantine이 신경보호작용이 있을 것으로 생각이 된다. 현재 memantine에 대한 녹내장 환자를 대상으로한 multicenter phase three clinical study가 마무리 단계에 와있어서 곧 결과를 알 수 있을 것으로 기대된다.

5. ginkgo biloba extract

ginkigo biloba는 maidenhair tree  잎에서 추출한 물질로서 60 가지 이상의 물질로 구성이 된 bioactive compounds로서 antioxidant activity가 있고 vasospasm을 줄여주고 혈액내의  점도를 감소시켜주고 central and peripheral blood flow를 증가시켜주어서apoptosis를 억제해주는 것으로 알려져 있다.¹¹⁾

  quaranta 등에 의하면 정상안압녹내장환자에서 ginkgo biloba를 4주간 복용한 후에 시야가 좋아졌다는 보고는  있으나 좀 더 장기간의 추적관찰이 필요하다고 한바가 있다.¹²⁾

 이상의 소개한 약물 외에도 다수의 약물이 더 있으나 무엇보다도 중요한 것은 이제까지 보고된 신경보호작용을 나타낸다고 하는 약물들이  실제로 녹내장환자들에서  신경보호작용을 나타내어서 녹내장이 진행하는 것을 늦추거나 멈추는지 또는 좋아지는지에 대한 대단위 임상연구 결과는 아직까지 발표된 것이 없다. 따라서 녹내장환자에서 신경보호작용을 나타내는 약물에 대해서는 앞으로 더 많은 검증이 필요하리라고 생각이 된다.
 
 
 
 

참고문헌

1) quigley ha et al: retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axotomy occurs by apoptosis. invest ophthalmol vis sci 36:774, 1995.

2) kerrigan la et al : tunel-positive ganglion cells in human primary open-angle glaucoma. arch ophthalmol 115:1031, 1997.

3) garcia-velenzuela e et al: programmed cell death of retinal ganglion cells during experimental glaucoma. exp eye res 61:33, 1995.

4) fechther rd, weinreb rn : meCHAnismsms of optic nerve damage in primary open angle glaucoma. surv ophthalmol 39:23, 1994.

5) brubaker rf : delayed functional loss in glaucoma. lii edward jackson memorial lecture. am j ophthalmol 121:473, 1996.

6) messmer et al : influence of betaxolol and timolol on the visual fields of patients with glaucoma. am j ophthalmol. 112:678, 1991

7) wood et al: topically applied betaxolol attenuates isCHAemia-induced effects to the rat retina and stimulates bdnf mRNA. exp eye res. 72:79, 2001.

8) woldemussie et al:  neuroprotection of retinal ganglion cells by brimonidine in rats with laser-induced chronic ocular hypertension. invest ophthalmol vis sci 42:2849, 2001

9) evans dw et al: contrast sensitivity improves after brimonidine therapy in primary open angle glaucoma: a case for neuroprotection. br j ophthalmol 2003 87:1463, 2003

10) akira ando et al: cytoprotection by nipradilol, an anti-glaucomatous agent, via down-regulation of apoptosis related gene expression and activation of nf-κb. exp eye  res 80:501, 2005

11) chung et al: ginkgo biloba extract increases ocular blood flow velocity. ocul pharmacol ther, 15:233, 1999