본지는 매년 한국망막변성협회(회장 유형곤, 하늘안과)와 공동으로 특집을 마련, 발행하고 있다. 망막변성 환자들의 치료와 관련된 최신 지견 게재는 물론이고 삶의 질 향상을 위한 소소한 부분까지 챙겨 관련 환자들의 삶에 힘이 돼 주기 위해 애써 왔다. 올해가 네 번째다. 올해 특집은 총 6회에 걸쳐 연재 예정으로 늘 그래왔듯이 망막변성 최신 지견을 물론이고 망막변성 환자에 대한 사회적 이해 필요성 등 환자들의 삶의 질 향상에 역시 초점을 맞췄다. 특집 주제와 연자는 ▲망막변성 진단과 치료 그리고 사회적 유대(한국망막변성협회 유형곤 회장) ▲황반변성에서 영상 검사 방법(고려의대 오재령 교수) ▲망막변성의 우리나라 환자 특징, 생활습관 차이(연세의대 변석호 교수) ▲망막색소변성증에 대한 새로운 치료(울산의대 이주용 교수) ▲생산성 손실의 여러 관점들(가톨릭의대 지동현 교수) ▲망막변성 환자에 대한 사회적 이해 필요성, 개선 제안(한국RP협회 최정남 회장) 등 이다.    1. 망막변성 질환의 진단과 치료, 그리고 사회적 유대                                                       // 유형곤 회장(한국망막변성협회) / 하늘안과 망막센터장 2. 황반변성에서 영상검사 방법 // 오재령 교수(고려의대) 3. 망막변성 우리나라 환자 특징과 생활습관의 차이 // 변석호 교수(연세의대) 4. 망막색소변성증에 대한 새로운 치료 // 이주용 교수(울산의대) 5. 생산성 손실의 여러 관점들 // 지동현 교수(가톨릭의대) 6. 망막변성 환자에 대한 사회적 이해 필요성과 개선 제안 // 최정남 회장(한국RP협회)

 

 

02_황반변성에서 영상검사 방법 - 오재령 교수

 

▲ 오재령 교수(고려의대)

황반은 눈의 가장 안쪽에 위치한 신경망막의 중심부를 의미한다. 대부분의 시기능이 이 황반에 의존한다. 빛에 의해 전달된 외부의 정보는 눈의 황반부위에 집중되어 뇌신경으로 전달된다. 많은 양의 빛을 화학신호와 전기신호로 바꾸어야 하기 때문에 황반은 많은 양의 산소와 영양분을 필요로 한다. 빛과 산소, 그리고 영양분을 효과적으로 황반에 전달하기위해 황반 주변에는 특별한 해부학적 신경구조와 혈관망이 분포하고 있다.

 

또한 황반신경세포들은 끊임없이 지속되는 빛 신호에 대해 반응해야 하며 이때 발생하는 산화 스트레스를 견디어야 한다. 이를 위해 황반과 그 주위의 구조물들은 황반의 항상성 유지에 최적화된 해부학적 구조를 가지고 있다. 이를 통해 황반은 인체의 움직임에 따른 급속한 혈류의 변화를 견디어 내고 환경변화에 따른 다양한 빛자극의 변화에 지속적으로 대응하며 시기능을 유지할 수 있는 것이다. 이러한 황반에 일어나는 구조적 변화가 황반변성이다.

 

황반변성은 다양한 원인에 의하여 발생할 수 있으나 그 중 노화와 관련하여 발생하는 황반변성을 나이관련황반변성이라 부른다. 노화는 인체의 신경과 혈관의 변화를 가져온다. 황반 또한 신경과 혈관으로 구성되어 있어 노화에 의한 변화를 피하기는 어렵다. 나이가 듦에 따라 황반을 구성하는 색소상피층의 구조가 변하고 황반주위의 결체조직층의 두께가 증가함에 따라 점차 항상성을 유지하기 어려워진다.

 

또한 황반 주위의 혈관층이 감소하고 혈류변화에 대한 대응력도 감소하게 되어 지속적으로 산소 또는 영양분을 황반에 공급하기 어려워진다. 결국 황반의 신경세포들을 지키는데 어려움을 겪게 된다. 노화에 따라 나타나는 황반의 신경세포들과 혈류의 변화는 점차 황반의 기능에도 영향을 주기 시작하며 이러한 변화가 지나치게 되면 황반의 항상성을 제한하게 되어 결국 드루젠과 같은 물질들이 황반에 축적되는 현상에 이르게 된다. 이때 나타나는 드루젠과 같은 황반의 특징적인 구조적 변화를 우리는 노화와 구분하여 나이관련황반변성에 의한 변화라 부르며, 단순한 노화현상과 구분한다. 그것은 드루젠과 같은 특징이 나타나는 경우 시력 예후가 급격히 나빠지기 때문이다. 그러므로 임상에서 단순한 노화에 따른 황반의 변화와 이미 질병상태를 이른 나이관련황반변성을 구분하는 작업은 매우 중요한 위치를 차지한다. 또한 이를 구분하기 위한 다양한 영상검사들이 발달하게 되었다.

 

나이관련황반변성의 고전적인 진단방법은 검안경을 통하여 직접 눈속의 안저를 들여다 봄으로서 이루어 진다. 나이관련황반변성을 시사하는 대표적인 병변은 드루젠(drusen)과 맥락막신생혈관(choroidal neovascularization)이다. 드루젠은 안저검사에서 둥글고 노란 병변으로 보인다. 크기가 클 수록 그리고 경계면이 명확하지 않을 수록 예후가 나쁘기 때문에 그 크기에 따라 small drusen, intermediate drusen, 그리고 large drusen으로 나누고, 경계면의 명확성에 따라 hard drusen과 soft drusen으로 나누어 부르기도 한다.

 

맥락막신생혈관의 존재는 안저검사에서 출혈 또는 삼출물의 존재로 파악되며 확진을 위해서 형광물질을 몸에 주입하여 황반에 발생한 맥락막신생혈관을 직접 확인하기도 한다. 검안경을 통한 안저검사 또는 안저사진 외에 다양한 영상 진단 기술이 개발되면서 나이관련황반변성의 분류에 대한 새로운 접근이 가능하여졌다. 현재는 안과영역에서 널리 쓰이게 된 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography)을 통해 드루젠의 분포를 보다 쉽게 확인할 수 있게 되었다. 드루젠은 망막색소상피의 기저면(basal surface)를 따라 축적되는 병변으로 부르크막의 안쪽면이 비정상적으로 크게 부풀어 오른 현상를 나타낸다. 빛간섭단층촬영이 보편화되면서 이를 이용한 드루젠의 새로운 분류가 시도되었다. 크기와 경계면의 형태에 따른 분류 외에 맥락막혈관의 분포와 연관되어 pachydrusen이라는 용어가 새로 등장한 것이다. Pachydrusen은 전형적인 드루젠과는 다른 예후를 보이는 것으로 알려져 임상에서 전형적인 드루젠과 pachydrusen을 구분하여 부르게 되었다.

 

또한 기존에 reticular pseudodrusen이라 불리던 드루젠이 사실은 전형적인 드루젠과는 다른 위치에 발생한다는 사실이 알려지면서 subretinal drusenoid deposit 이라는 용어로 바꿔부르게 되었다. 그러므로 최근에는 나이관련황반변성의 연구하기 위해 드루젠을 살펴볼 때는 (soft) drusen, pahcydrusen, subretinal drusenoid deposit의 세가지 분류를 이용하고 있다. 이들을 구분하는 것이 그들의 발생기전과 예후가 서로 약간씩 차이가 있기 때문이다. 최근 빛간섭혈관조영술(optical coherence tomography angiography)의 발달로 맥락막모세혈관의 미세구조에 대한 좀더 자세한 관찰이 가능하여졌으며 관련 연구를 통해 나이관련황반변성의 발생기전에 대한 이해의 폭이 점점 더 넓어지고 있다. 이러한 영상기술의 발달을 통해 특히 맥락막신생혈관의 조기진단에 많은 진전이 이루어 졌다.

 

형광안저조영술을 이용하여 맥락막신생혈관을 관찰하기 위해서는 조영제를 인체에 투여해야 하는 불편함이 있었으나 조영제를 사용하지 않고도 맥락막신생혈관을 직접확인하고 진단할 수 있게 된 것이다. 현재 임상에서는 형광안저촬영술보다 빛간섭혈관조영술이 더 널리 사용되고 있다. 특히 기존의 형관안저촬영술로는 확인하기 어려웠던 병변도 쉽게 확인할 수 있게되어 신생혈관을 진단하는데 중요한 역할을 하고 있다. 빛간섭혈관조영과 빛간섭단층촬영의 발달은 나이관련황반변성의 분류에도 영향을 주게 되었다.

 

삼출성나이관련황반변성에서 발생하는 신생혈관들 중 하나인 과거 RAP (retinal angiomatous proliferation)이라 불리던 혈관이상은 전형적인 맥락막신생혈관과는 다른 경과를 밟는 것으로 알려진 병변이다. 인도시아닌형광안저촬영검사의 도입을 통하여 널리 알려지기 시작한 이 질환은 기존의 맥락막에서 시작하여 발달하는 맥락막신생혈관과는 달리 망막내에서 발생하여 맥락막신생혈관으로 점차 발전한다는 특징을 가지고 있다. 그러나 빛간섭혈관조영술의 발달을 통해 이들이 망막내에서 발생하여 맥락막과 직접 연결되지 않은 형태로 계속 자랄 수 있다는 사실이 알려지게 되었다.

 

망막내에서 발생하여 신생혈관으로 진화할 수 있는 비슷한 종류의 혈관이상으로는 당뇨망막병증때 흔히 볼 수 있는 intraretinal microangiopathy (IRMA)가 있다. IRMA는 망막내에서 발생하여 유리체쪽방향으로 성장하여 망막의 안쪽층인 내경계막을 넘어가는 순간 망막신생혈관이 된다. 당뇨망막병증에서 볼수 있는 IRMA와는 달리 나이관련황반변성에서 발생하는 RAP에 의한 망막기원 혈관이상은 그 성장 방향이 IRMA와는 반대방향인 망막외층 또는 맥락막방향을 향하여 자라난다. 일반적으로 망막 또는 맥락막질환에서 사용하는 신생혈관이라는 용어는 발생지역을 벗어나 증식하는 혈관신생을 의미한다.

 

망막을 벗어나 유리체에 이른 망막기원 혈관신생의 경우 망막신생혈관(retinal neovascularization)이라는 용어를 사용하며, 맥락막을 벗어나 망막을 침범한 맥락막기원 혈관신생의 경우 맥락막신생혈관(choroidal neovascularization)이라는 용어를 사용하고 있다. 그러나 RAP처럼 망막내에 기원하여 맥락막쪽으로 자라나면서 발생하는 신생혈관에 이러한 용어를 적용하는 것은 어렵다. 특히 이 질환은 망막을 벗어나 맥락막을 침범하지 않은 상태에서도 시력을 손상시킬 수 있다는 점 때문에 이들 혈관이상을 칭하는 적절한 용어를 찾기 어려웠다.

 

이처럼 그 기원이 맥락막이 아니고 맥락막과 연결되지 않고도 시력손상을 일으킬 수 있는 질환을 맥락막신생형관이라는 이름으로 부를 수는 없어 그냥 신생혈관이라 부르게 되었고, 나이관련황반변성에서 발생하는 신생혈관을 정의하기 위해 맥락막에서 기원하는 맥락막신생혈관과 망막에서 기원하는 신생혈관을 모두 포함하는 용어가 필요하게 되었다. 지금은 이러한 혈관이상을 황반신생혈관(macular neovascularization)이라는 용어로 통일하여 사용하게 되었다. 그러므로 현재는 드루젠(drusen)과 황반신생혈관(macular neovascularization)이 나이관련황반변성을 정의하는 대표적인 두 병변으로 자리잡게 되었다.

 

나이관련황반변성의 진단 뿐 아니라 추적관찰을 위해서 황반신생혈관의 발생을 확인하는 영상검사는 중요한 역할을 하고 있다. 특히 황반신생혈관이 발생하는 삼출성 나이관련황반변성을 위한 치료제가 개발되면서 치료시작을 결정하고 치료반응과 재치료를 결정하는데 이러한 영상진단의 중요성이 더욱 커지게 되었다. 현재는 빛간섭단층촬영을 통해 관찰된 변화를 통하여 치료시기를 결정하는 것이 표준 치료방식으로 자리잡게 되었다. 비록 빛간섭단층촬영이 형광안저조영술에 비하여 조영제를 사용하지 않아 편리하다는 장점이 있으나 빛간섭단층촬영을 위하여 병원을 주기적으로 병원을 방문해야 한다는 점이 큰 문제로 남게 되었다.

 

최근 인공지능의 발전으로 영상진단에 인공지능을 이용하려는 시도가 늘고 있다. 특히 당뇨망막병증 뿐 아니라 황반변성의 진단을 위해 인공지능의 도움을 받고자 하는 시도는 특히 전문의들의 진단을 도와 주려는 목적 뿐 아니라 스크리닝 검사 또는 홈 모니터링 시스템의 구축에도 큰 역할을 하고 있다. 가정에서 환자가 직접 동작할 수 있는 빛간섭단층촬영기의 개발 역시 인공지능의 도움을 받아 개발되고 있으며 향후 주기적으로 내원하는 횟수를 줄이고 적시에 병원을 찾을 수 있도록 도와줄 수 있을 것으로 기대하고 있다. 그러나 실제 임상에 적용하기 위해서는 기술적 발달 뿐 아니라 제도적인 면에서도 넘어야할 산이 아직 많이 남아있는 것이 현실이다.

 

지도상위축 또는 지도모양위축은 외측망막과 망막색소상피의 위축을 동반하는 비삼출성황반변성의 후기 병변으로 황반신생혈관과 더불어 나이관련황반변성으로 인한 시력소실의 중요한 원인이다. 그러나 지도상위축을 막기위한 치료제 개발은 황반신생혈관 치료제에 비하여 훨씬 뒷처져 있었다. 최근 지도상위축의 진행을 막기위한 치료제의 개발이 활발해졌다. 지도상위축을 막기위한 치료제를 개발하기 위해서는 치료제의 효과를 판별하기 위한 영상 판별자를 정해야 하는 필요가 생겼다.

 

황반신생혈관의 경우 신생혈관으로 부터 발생한 누출액에 의해 황반부종이 발생한다. 황반부종으로 인해 발생하는 황반의 두께의 증가는 빛간섭단층촬영 영상을 이용하며 정량적 분석이 가능하며 정상인의 데이터를 기반으로 부종의 발생을 시각화 할 수 있다. 이처럼 급격하게 시력을 소실시키는 신생혈관성 나이관련황반변성의 치료효과판정을 위해서는 빛간섭단층촬영을 이용하여 신생혈관의 활성을 반영하는 부종의 정도를 판단하였던 것과는 다르게, 지도상위축은 서서히 진행하는 면이 있어 빛간섭단층촬영으로 측정한 망막두께의 변화만으로는 치료제가 얼마나 효과적으로 작용했는지 판단하기 어렵다.

 

또한 지도상위축은 고전적으로 자가형광사진을 통해 진단하여 왔으며 그 범위를 구분하여 왔다. 그러므로 자가형광사진을 이용하여 치료에 따른 지도상위축의 변화를 관찰하고자 하는 시도가 계속되었다. 그러나 실제로 자가형광사진을 이용하여 지도상위축의 영역을 정량적으로 측정하는 일은 쉽지 않다. 그것은 자가형광영상에서 보이는 지도상위축의 경계가 뚜렿하지 않은 경우가 많고 특히 황반 중심부로 갈수록 황반색소때문에 지도상위축의 경계를 확정하기 어렵다는 점때문이다. 이때문에 인공지능을 이용한 경계측정방법개발이 발전하고 있다. 이를 통해 좀더 재현성이 높은 일관성 있는 지표를 찾고자하는 시도가 계속되고 있다.

 

인공지능의 발전은 자가형광영상 뿐 아니라 빛간섭단층촬영 영상을 분석하는데에도 적용되고 있다. 빛간섭단층촬영을 이용하여 지도상위축의 경계를 정량적으로 측정하고자 하는 시도가 계속되고 있으며 이를 통해 중심부에서 경제측정이 어렵다는 자가형광영상의 약점을 보안하고 지도상 위축과 동반된 신경과 혈관조직의 이상을 3차원적으로 관찰하려는 노력이 계속되고 있다. 빛간섭단층촬영과 인공지능을 이용한 정량화는 지도상위축 뿐 아니라 신생혈관성 나이관련황반변성의 진단 영역으로도 확장되고 있다. 특히 빛간섭단층촬영에 나타나는 망막내 또는 망막하의 누출액의 양을 신생혈관의 활성을 나타내는 척도로 이용하고자 하는 연구가 계속되고 있다. 망막내의 누출액은 여기저기 흩어져 있어 그 경계를 정하여 양을 측정하는 것이 쉽지 않다 그러나 인공지능을 이용한 구획화기법을 통해 누출액의 양을 정량화하는 것이 가능해졌다. 이를 통해 치료제의 효과와 예후를 판정하고자 하는 시도가 이루어지고 있는 것이다

 

황반변성의 치료약제에 대한 효과를 판별하기위해서는 시각기능의 이상을 측정하는 것이 중요하다. 진단을 위해서는 해부학적 이상을 발견하는 것이 중요하지만 치료효과를 판단하는데는 시각기능의 회복을 측정하는 것이 중요하기 때문이다. 나이관련황반변성 중 신생혈관과 동반된 부종의 치료법으로 쓰이고 있는 항혈관내피세포성장인자 주입술은 시각기능에 도움이 되기때문에 치료제로 널리 사용되고 있다. 그러므로 시각기능의 변화를 측정하는 것이 무엇보다 중요하다. 그러나 임상에서 그 치료효과를 판정할때는 시력의 변화와 함께 빛간섭단층촬영을 통한 황반부의 변화를 함께 고려하고 있다.

 

이것은 중심시력측정을 측정하여 얻게되는 시력의 변화는 실제 인간이 지닌 시각기능의 일부만을 반영한다는 제한점때문에 이를 보안할 필요가 있기 때문이기도 하지만 빛간섭단층촬영으로 측정된 황반부의 이상이 시각기능과 밀접한 관계가 있을 것이라는 판단때문이다. 황반은 시각기능을 유지하는데 가장 중요한 부위이다 그러므로 빛간섭단층촬영으로 측정된 황반부의 형태이상은 시각기능의 이상으로 나타날 수 있다. 안과검사는 해부학적 이상을 검사하기 위한 검사법과 시각기능의 이상을 진단하기 위한 것을 주 목적으로 하는 검사법으로 구분될 수 있다.

 

시야검사, 미세시야계 또는 전시생리학적 검사는 시기능을 측정하기 위한 것인 반면, 초음파검사, 또는 빛간섭단층촬영이나 빛간섭혈관조영술은 해부학적 이상을 보여주는 대표적인 검사법이다. 형광안저촬영검사 또는 자가형광검사법은 혈관이나 세포의 이상을 검사하기 위한 방법으로 해부학적 이상과 동반된 기능이상을 탐지하는 검사법이다. 빛간섭단층촬영으로 측정된 황반부이상 특히 망막외층의 광수용체층의 이상이 시각기능과 직접 관련되어 있다는 사실이 여러 질환에 대한 초기 연구를 통해 알려져있다. 그러므로 신생혈관성 나이관련황반변성의 치료에는 시력검사뿐 아니라 빛간섭단층촬영에 의한 추적관찰이 중요한 역할을 하고 있다.

 

그러나 나이관련황반변성의 또다른 실명의 원인 중의 하나인 지도상위축은 신생혈관성나이관련황반변성과는 달리 서서히 진행하며 황반중심보다는 황반주위를 먼저 침범한다는 점때문에 치료효과를 판단하는데 어려움이 있어왔다. 황반을 먼저 침범하지 않으므로 지도상위축이 상당히 진행되어도 중심시력이 어느정도 보존될 수 있어 중심시력의 측정만으로는 치료효과를 판단하기 어려웠기 때문이다. 그러므로 지도상위축에 대한 치료효과를 판단하는데에는 중심시력외에 다른 기준이 필요했다.

 

이를 위한 대표적인 검사법은 시야검사를 이용한 황반부의 기능평가이다. 대표적인 검사로 사용되고 있는 검사로 미세시야계를 이용한 시야검사가 있다. 그러므로 지도상위축에 대한 치료효과를 판정하기위해 중심시력의 변화와 더불어 미세시야계로 측정된 시야검사의 변화를 통해 시각기능의 변화를 측정하는 것이 유용할 것으로 기대되어왔다. 그러나 중심시력 측정 뿐아니라 빛간섭단층촬영검사를 중요한 척도로 사용하고 있는 신생혈관성 나이관련황반변성과 마찬가지로 지도상위축의 치료효과 판정 역시, 시력측정과 시야검사 외에 자가형광검사를 통한 지도상위축의 해부학적 범의를 측정하는 것이 중요한 척도로 검토되어 왔다. 그러므로 최근 개발되고 있는 지도상위축에 대한 약제들은 이들에 대한 효과판정을 위해서 자가형광검사를 통한 위축의 경계변화를 주요척도로 이용하고 있다. 지도상위축이 클수록, 중심을 침범할 수록, 빠르게 확장될 수록 시기능이 더 빨리 감소한다는 연구들이 이들의 유용성을 뒷받침하고 있다.

 

또한 신생혈관의 주변에 누출이나 출혈 등을 발생시켜 시력을 소실시키는 황반신생혈관과는 다르게, 지도상위축은 위축자체가 시세포의 손상을 유발하여 시기능을 소실시키므로 지도상위축의 범위를 추적하고 관찰하는 것 자체가 중요한 영상지표가 될 수 있다. 최근 지도상위축에 대한 치료제가 미국에서 승인되어 새로운 전기를 맞고 있다. 그러므로 빛간섭단층촬영과 더불어 자가형광검사가 향후 나이관련황반변성을 진단하고 치료하는데 더 중요한 위치를 차지하게 될 것으로 보인다.

 

나이관련황반변성은 노년기 실명의 가장 중요한 원인이다. 아직 신체의 다른 부분은 활동에 지장이 없는 시기에 시력을 소실하게 되는 매우 우려스러운 질환이다. 이를 정확히 진단하고 관리하는 것은 노년기 건강을 위한 초석이 될것이다. 최근 안과영상 진단기술이 발달하면서 황반변성에 따른 초기변화에 대한 관찰이 가능하여졌으며 이를 통해 황반변성의 발생기전에 대한 더 많은 정보를 얻을 수 있게 되었다. 그러나 이에 따라 단순한 노화와 나이관련황반변성의 경계에 대한 구분이 오히려 어려워지고 있는 면도 있다.정상적인 노화와 병적인 노화의 구분을 어떻게 할 것 인가에 대하여는 다양한 의견이 있을 수 있기 때문이다. 시기능소실이라는 측면에서 해부학적 변화를 이해하고 노화와 질병을 구분하여 관리하고자 하는 접근방법은 황반의 단순한 노화에 따른 과도한 걱정을 피하고 잦은 검사를 통한 의료비 상승을 예방하는데 많은 도움이 될 수 있을 것이다.

 

새로운 치료제가 개발되면서 나이관련황반변성의 진단과 치료결정에 도움을 주기위한 빛간섭단층촬영과 자가형광검사를 비롯한 다양한 영상검사들이 널리 사용되고 있다. 질병의 진단은 해부학적 이상을 관찰함으로써 이루어질 수 있다. 그러나 그 치료는 단순히 해부학적 회복만을 전제로 하지 않는다. 특히 눈은 SPECIAL SENSORY ORGAN 이다. 그러므로 시각기능의 보존과 회복이 무엇보다 중요하다는 점을 이해할 필요가 있다. 황반을 침범하는 질환에서 빛간섭단층촬영이나 자가형광촬영 등의 검사들이 특히 유용한 이유는 해부학적 검사이지만 시각기능과 밀접한 관련이 있다는 점 때문이라는 것을 이해할 필요가 있다. ▣