노인인구 증가와 함께 망막변성을 앓고 있는 환자 또한 증가하고 있다. 이에 본지는 한국망막변성협회(회장 유형곤, 서울의대 안과)와 함께 망막변성 질환 바로알기 캠페인을 진행한다. 망막변성협회와 본지간 캠페인은 올해로 3회째. 2022년 올해 주제는 ‘망막변성의 조기발견과 예방’이다.  모든 질환이 다 그렇듯 망막변성 질환 또한 예방이 최우선이다. 이를 위해 어떤 노력을 해야 하는지는 망막변성협회와의 이번 특집을 통해 자세히 다룰 예정이다.  또, 예방을 위한 노력에도 불구하고 망막변성 질환을 진단 받았다면 이후는 실명까지 걸리는 시간을 최대한 늦추는 게 치료의 목표다. 질환 발생 이전으로 되돌릴 수 있는 방법이 아직까지는 없기 때문이다.  이에 본지와 망막변성협회는 이번 특집을 통해 망막변성 질환 예방과 더불어 조기발견을 위한 방법들에 대해 집중 조명한다.    글싣는순서 1. 근시성 변성의 예방   // 신용운 교수(한양의대)  2. 망막변성의 감별진단   // 최경식 교수(순천향의대)  3. 몸이 천냥이면 눈이 구백냥   // 조희윤 교수(한양의대)  4. 약물에 의한 망막변성   // 배정훈 교수(성균관의대)  5. 유전성 망막변성의 조기발견   // 배건호 교수(서울의대)  6. 황반변성에 좋은 운동습관 - 7가지 팁   // 유형곤 회장(한국망막변성협회, 하늘안과의원)

  

 

05. 유전성 망막변성의 조기발견 - 배건호 교수(서울의대)

 

▲ 배건호 교수(서울의대)

유전성 망막질환은 하나의 단일 질환이 아니라 원인이 다른 여러 가지 희귀질환이 합쳐진 증후군이다. 망막색소변성(Retinitis Pigmentosa)은 대표적인 유전성 망막변성질환으로, 현재 80개 이상의 원인 유전자가 밝혀졌고, 돌연변이는 4,000여 개에 육박하는 것으로 알려져 있다. 원인 유전자에 따라서 병의 양상이나 예후가 차이가 나기에 원인 유전자의 종류에 따라 유전자치료가 달라지게 된다. 예를 들면, 세계 최초 유전성 망막질환 유전자 치료제인 럭스터나(Luxturna)는 레버선천흑암시(Leber's Congenital Amaurosis)와 망막색소변성을 유발하는 여러 유전자 중 ‘RPE65’ 유전자 변이가 있는 환자만을 그 치료 대상으로 한다. 유전학적 검사 방법의 발전에 힘입어 돌연변이 유전자를 발견할 가능성이 과거 10% 미만에서 현재 60% 이상으로 증가하였는데, 본 글에서는 대표적인 유전성 망막변성인 망막색소변성의 유전 양상에 대해 알아보고 조기발견을 위한 방법들에 대해 소개하고자 한다.

 

망막색소변성의 유전 양상 

유전성 망막변성에서 유전이란 단어에는 ‘유전자적(genetic)’ 이라는 말과 ‘가족 세대를 통해 세습되는(hereditary)’이라는 의미가 모두 포함된다. 즉, 유전성 망막변성은 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 유전성 질환이면서, 이 돌연변이 유전자가 다음 세대에게 전달될 수 있는 질환이기도 하다.

 

유전성 질환의 일반적인 유전 양상에 대해 살펴보면, 크게 상염색체 우성, 상염색체 열성, 성염색체연관 유전으로 나눌 수 있다. 가족력이 없는 경우는 단독형(sporadic) 또는 고립형이라고 하는데, 열성유전이지만 가족력이 없거나 새로 돌연변이가 발생한 경우에 해당한다. 유전 방식에 따라 후대에서 질환이 발생할 확률이 달라지므로, 3대에 걸친 가족력을 통해 본인의 유전 방식을 정확히 알고 있어야 한다. 한국인 망막색소변성 환자의 유전 양상을 보고한 연구에 따르면 망막색소변성증 환자의 절반 이상은 가족력이 없는 단독형이며, 상염색체 열성이 17.3%, 상염색체 우성이 12.1%, 성염색체연관이 8.8%로 조사되었다.

 

망막색소변성은 아직까지 향후 발병 가능성을 정확하게 예측하기는 어렵다. 현재까지 망막색소변성에 관련된 것으로 밝혀진 유전자만 80가지가 넘으며, 유전자 검사로서 향후 발병 가능성을 알 수 있는 것도 아니다. 다만 가계도를 토대로 망막색소변성의 유전 방식을 추측하여 환자의 자녀에서 향후 망막색소변성의 발생 가능성을 어느 정도 추정할 수 있다.

 

한 가족에서 각 세대에 한 명 이상의 환자가 있고 남녀의 구별이 없이 유전될 때, 유전 양상은 상염색체 우성이다. 이 경우 부모 중 한 명이 돌연변이 유전자를 가지고 있으므로 자녀에게 망막색소변성이 발생할 가능성은 이론적으로 50% 이다. 남녀 성별에 미치는 영향은 동일하다. 자녀만 환자인 경우 대개 열성유전인 경우가 많은데, 이 때 자녀에게 망막색소변성이 유전될 확률은 매우 낮다. 이 경우 일반 인구에서 열성 유전자의 발현 빈도를 고려할 때 발병 가능성은 1,000명당 1명 (0.1%) 이하로 생각되며, 이는 일반인의 위험과 비교하여 크게 다르지 않다. 성염색체연관 유전(X-linked)에서는 관련 유전자가 X 염색체에 존재하며 망막색소변성은 남자(XY)한테서만 생긴다. 즉, 본인이 속한 가계도에서 남자만 망막색소변성인 성염색체관련 유전양식을 보인다면, 정상 배우자와 결혼할 때 아들은 모두 정상이고 딸은 모두 보인자가 되어 자녀들한테는 망막색소변성이 나타나지 않는다. 하지만 보인자인 딸들이 자식을 낳을 경우 아들의 반은 망막색소변성, 딸의 반은 보인자가 되므로 손자가 망막색소변성이 될 확률이 50% 이다.

 

조기 발견의 중요성 

망막색소변성을 일으키는 원인 유전자의 돌연변이 형이나 유전 방식에 따라 예후가 크게 다른 것으로 알려져 있다. 유년기부터 야맹증이 심하여 망막색소변성이 조기에 발견되고 20살 전에 실명한 예후가 극히 불량한 환자도 있는 반면, 중년의 나이에 야맹증이 발견되어 60대에도 0.5 이상의 좋은 시력을 유지하는 환자들도 있다. 이처럼 망막색소변성은 개인별로 증상이나 예후가 매우 다양한 질환이다. 유전 방식으로 볼 때, 성염색체 관련 유전방식이 가장 예후가 불량하고 상염색체 열성, 상염색체 우성 방식 순으로 예후가 좋은 것으로 알려져 있다. 하지만, 상염색체 우성 방식이라도 원인 유전자 및 돌연변이에 따라 예후가 크게 다르다. 예를 들어 로돕신(rhodopsin) 유전자는 최초로 발견된 망막색소변성 원인 유전자인데, 200개가 넘는 돌연변이별로 예후가 달라 P23H 돌연변이는 서양에서 가장 많은 원인 돌연변이면서 대표적으로 예후가 좋지만, P347L 돌연변이는 예후가 불량한 것으로 알려져 있다. 최근 유전자 분석 기법의 발전으로 여러 원인 유전자와 그 돌연변이가 발견되면서, 망막색소변성의 다양한 예후를 유전자형으로 설명하는 추세이다. 또한, 앞서 설명한 바와 같이 유전 방식에 따라 후대에서 질환이 발생할 확률이 달라지므로, 3대에 걸친 가계도에서 유전 양상을 파악하기 위해서 본인의 질환의 이환여부를 정확히 알고 있는 것이 중요하다.

 

조기 발견을 위한 방법 

망막색소변성의 진단은 여러 임상양상과 검사소견을 종합하여 이루어지는데 초기에는 진단이 어려워 이미 변성이 상당히 진행된 후에 진단되는 경우가 많다. 진단을 위해서는 증상의 발생시기 및 진행속도, 가족력에 관한 정보가 도움이 된다. 이 중 가장 중요한 것은 3대에 걸친 가족력을 명확하게 파악하는 것이다. 망막색소변성의 발병은 가족력이 전혀 없는 경우와 있는 경우가 각각 절반 정도 되며 가족력이 있는 경우 유전 경향에 따라 그 발병 연령이 상당히 다르다. 초기 증상은 대개 야맹증으로 시작되는데, 본인이 느끼지 못할 정도로 서서히 진행하므로 자기가 야맹증이었다는 것을 모르는 경우에도 망막전위도 검사를 해보면 정상에 비하여 기능이 떨어져 있을 수 있다. 이 밖에도, 전신질환과 동반이 되는 경우(증후군성 망막색소변성)도 있으므로 청력장애, 보행장애 등 다른 신체적인 이상이 의심된다면 다른 과의 진료와 더불어 안과 검진이 반드시 필요하다.

 

야맹증은 망막색소변성의 특징적인 증상 중 하나이다. 보통의 경우에는 밝은 곳에서 어두운 곳으로 가면, 어둠에 적응하면서 서서히 보이게 되는데 망막색소변성은 시각세포에 문제가 있으므로 시간이 지나도 주변 사물을 분간하기 어렵다. 이와 함께 낮에는 빛에 대한 적응력이 떨어지면서 눈부심이 심하게 나타날 수도 있다. 일상 생활에서 자녀의 야맹증 유무를 관찰하는 것이 망막색소변성을 조기에 발견할 수 있는 가장 간단하면서도 중요한 방법인데, 가족력이 없더라도 아이가 밤에도 잘 돌아다니는지, 영화관처럼 어두운 곳에서 힘들어하지는 않는지 유심히 살펴봐야 한다. 만 4세부터는 매년 시력 검사와 사시 검사를 포함한 소아 안과 검진을 받아야 하는데, 이는 망막색소변성 여부와 관련 없이 정상적인 시력발달 여부를 확인하는 일반적인 소아 검진에 해당한다. 검진 결과 야맹증이 있거나 발달 정도에 비해 교정시력이 잘 나오지 않는다면 추가로 안저검사를 받아야 한다. 자녀의 나이가 만 10세 이상부터는 정기적으로 안저 검사를 받아볼 필요가 있는데, 첫 안저 검사에서 이상이 없다면 안저 검사는 2년에 한 번 정도 시행해 볼 수 있다. 자녀가 초등학교 고학년이나 중학생이고 망막색소변성이 의심되는 상황이라면 자가형광검사, 시야 검사, 망막전위도 검사, 빛간섭단층촬영 검사를 추가로 시행하여 발병 여부를 확인해야 한다. 일반적으로 만 20세 정도 지나서도 이상이 없다면 그 이후로 망막색소변성이 발생할 가능성은 매우 적다고 판단된다.

 

안저검사는 망막질환의 진단에 있어 기본이 되는 검사이며, 망막의 색소성 변성 및 위축, 망막세동맥의 가늘어짐 등 망막색소변성에 합당한 구조적 이상을 확인하기 위한 중요한 진단도구로 사용된다. 그러나, 망막색소변성의 초기에는 육안으로 구별이 어려운 미세한 변화만 동반되는 경우가 많아, 확진을 위해서는 망막전위도 검사를 통해 막대세포의 기능저하를 확인하는 것이 필요하다. 특히, 망막색소변성이 의심되는 젊은 환자, 가족력이 있는 환자에서는 망막전위도 검사가 매우 유용하다. 망막전위도 검사는 임상적으로 명백한 망막색소변성 환자보다는 증상이나 증후가 모호한 경우에 더 도움이 되지만, 검사에서 이상소견이 나오지 않는다고 해서 망막색소변성이 아니라고 단정해서는 안 된다. 반대로 망막전위도 검사에서 이상이 발견된다고 하더라도 반드시 망막색소변성은 아닐 가능성이 있어 다른 질환과 감별이 필요하다.

 

돌연변이를 효과적으로 분석할 수 있는 차세대염기서열분석법이 개발된 이후로 유전자 검사를 시행하는 경우가 점차 늘어나는 추세이다. 그러나 앞서 설명드린 과정을 통해 유전성 망막변성을 최종 진단받은 것이 아니라면 정상인에서 조기 진단을 위해 유전자 검사를 시행할 필요는 없다. 유전자 검사는 진단을 위한 도구가 아니며, 실제 망막색소변성 환자의 절반 정도에서만 유전자의 돌연변이가 검출되는 것으로 보고되어 있기 때문이다. 다만, 현재 개별 유전자 변이에 맞는 유전자 치료제들이 연구 중에 있으므로, 이미 유전성 망막변성을 진단받았다면 유전자 검사를 통해 원인이 되는 돌연변이를 확인하는 것이 향후 본인에게 적합한 유전자치료를 선택하는데 도움이 될 것이다 생각된다.

 

참고문헌 

1. Lee SH, Yu HG, Seo JM, et al. Hereditary and clinical features of retinitis pigmentosa in Koreans. J Korean Med Sci 2010; 25:918-923. 

2. Ma DJ, Lee HS, Kim K, Choi S, Jang I, Cho SH, Yoon CK, Lee EK, Yu HG. Whole-exome sequencing in 168 Korean patients with inherited retinal degeneration. BMC Med Genomics. 2021 Mar 10;14(1):74. 

3. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, Pulman J, Sahel JA, Dalkara D. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022 Jan;86:100975. 

4. Hartong DT, Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1795-809. 

5. Jauregui R, Takahashi VKL, Park KS, Cui X, Takiuti JT, Lima de Carvalho JR Jr, Tsang SH. Multimodal structural disease progression of retinitis pigmentosa according to mode of inheritance. Sci Rep. 2019 Jul 24;9(1):10712.