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양극성 장애 -6

관리자 | 기사입력 2007/05/10 [09:49]

양극성 장애 -6

관리자 | 입력 : 2007/05/10 [09:49]
 

양극성 장애: 약물치료의 진보

 

▲윤보현 과장<국립나주병원>
서론

  양극성 장애(bipolar disorder)는 천의 얼굴을 보여주는 대표적인 정신과 질환 중의 하나이다. 임상 양상을 볼 때, 정신신체적인 상태가 극한 상태로 증가되어 소위 “업”되어 있는 조증 삽화(manic episode)에서부터 그와 반대로 극한 상태로 감소되어 소위 “다운(down)"되어 있는 우울증 삽화(depressive episode)까지 다양한 상태를 포괄하고 있기 때문이다. 이 때문에 정신과의사들 조차도 단시간 동안에 환자의 병력 및 정신 상태를 파악하여 진단을 내리고자 할 때에는 혼동을 경험하기 쉽다. 

  

양극성 장애에 대한 약물치료의 원칙은 급성기 상태가 어떤 삽화를 보이는 가에 따라서 달라진다. 예를 들면, 조증 삽화가 있는 경우, 우울증 삽화가 있는 경우, 조증 삽화와 우울증 삽화가 혼합되어 있는 혼재성 삽화(mixed episode)인 경우 등을 구분하여 약물치료를 시작해야 한다. 또한 질병의 경과에서 볼 때, 정상적인 사이클보다 빨리 진행하는 소위 “급속순환형(rapid cycling)"인 경우에 그 치료적인 접근법에서는 차이가 있다.

  

얼마 전까지만 해도 양극성 장애의 치료에 사용할 수 있는 약물로는 lithium, divalproex, carbamazepine, 그리고 정형 항정신병약물로 한정되어 있었다. 그러나 최근에는 많은 종류의 비정형 항정신병약물(atypical antipsychotics)과 항경련제(antiepileptic drugs)들이 양극성장애의 치료에 사용되고 있다.


전통적인 기분조절제 (classical mood stabilizers)

기분조절제에 대한 명확한 개념은 저명한 학자들 간에도 일치된 견해를 가지고 있지 않으며, 모든 이들이 지지하는 개념을 충족하는 기분조절제는 아직까지는 없는 실정이다. 하지만, 일반적으로 포괄적인 개념으로서의 기분조절제를 정의할 때에는 급성기 삽화(조증 혹은 우울증삽화)에 대한 효과와 더불어 유지기에 대한 효과를 가지고 있으며, 조증 혹은 우울증 삽화 또는 급속순환 삽화를 유발하지 않는 약물로 정의할 수 있겠다.

  

전통적인 기분조절제로서 대표적인 약물로는 lithium과 divalproex이며 이들 약물은 현재에도 1차 치료약물로서 가장 많이 사용되고 있다. carbamazepine 역시 이 범주에 속하며 외국의 경우에는 1980년대, 그리고 국내의 경우에는 1990년대까지 많이 사용되었지만, 현재는 거의 사용되지 않고 있다.


1. lithium

   lithium은 1949년 cade에 의해 급성기 조증에 효과가 있음이 보고된 이후 1960년대에 유럽에서 널리 사용되었으나, 미국에서는 1970년에 겨우 급성기 조증의 치료제로서 FDA의 허가를 받았으며, 다음 해인 1971년에 양극성 장애의 유지치료에 대한 치료제로서 허가를 받았다.

   

급성기 조증 및 유지치료에 대한 lithium의 효과는 광범위한 연구를 통해서 명백하게 입증되었다. 한때는 lithium의 항조증 효과가 지나치게 과장되었다고 주장하였다. 즉, lithium은 단순한 유쾌성 조증(euphoric mania)에서만 그 효과가 의미가 있으며, 정신병적 조증, 혼재성 조증, 그리고 급속순환형에서는 치료효과가 매우 낮게 나왔다고 주장하였다. 또한 lithium의 유지치료에 저항하는 조증 환자가 상당히 많은 것으로 보고하면서 lithium의 항조증 효과에 대해 의문을 나타내기도 하였다. 그러나 과거에 진행된 연구들을 광범위하게 재분석한 결과, lithium의 유지치료에 대한 효과가 다시 인정받고 있다.

  

lithium은 자살의 위험도를 상당히 낮추는 것으로 알려져 있는데, 최근의 연구결과로는 lithium의 유지치료로 인해 7배 이상의 자살위험도가 감소한 것으로 보고하고 있다.

  lithium의 항조증 효과는 유쾌성 조증 및 유지치료에 비해 혼재성 조증, 양극성 우울증, 급속순환형인 경우에서는 덜 효과적인 것으로 알려져 있다.

  

lithium을 사용하는 경우에 관심을 가져야 할 사항은 신장 및 갑상선 기능, 그리고 lithium의 혈중농도를 정기적으로 검사하는 것이다. lithium은 단극성 전해질로서 혈중 소디움과 신장에서 치환되어 소변으로 소디움의 배설을 증가시킨다. 특히 혈중 소디움의 농도가 낮은 경우에는 혈중의 lithium 농도가 증가하여 lithium의 독성 효과가 나타날 수 있는 가능성이 많기 때문에 주의를 요한다. 또한 lithium은 비록 가역적이긴 하지만 소변을 농축시키는 신장의 기능을 감소시키며, lithium의 장기 유지치료 시에 50-70%에서 다뇨증을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 혈중 creatinine 농도를 최소한 1년에 1회 또는 3개월 간격으로 검사하는 것을 권장하고 있다. 또한 lithium은 goiter와 hypothyroidism을 발생빈도를 증가시키는 것으로 알려져 있기 때문에 정기적인 갑상선 기능검사 역시 권장되고 있다.

 

 lithium의 과량 복용 혹은 혈중 농도가 지나치게 높은 경우에는 신체적으로 불리한 독성효과를 나타낼 수 있기 때문에 임상적으로 lithium의 독성 효과가 의심되는 경우를 포함하여 정기적인 lithium 혈중 농도를 검사하는 것이 권장되고 있다. 또한 lithium의 혈중 농도를 변화시킬 수 있는 약물을 복용하는 경우에는 상당한 주의를 요하는데, diuretics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, angiotensin ii antagonist, angiotensin converting enzyme inhibitors, xanthine preparations, metronidazole등과의 병합사용을 자제하는 것이 바람직하다.


2. divalproex

  divalproex는 1995년에 FDA로부터 급성기 조증의 치료에 사용하도록 허가되었으며, 국내에서도 divalproex가 동일하게 허가를 받았다. 최근 대부분의 양극성장애에 대한 치료지침에서는 급성기 조증의 혼재성 삽화 및 상당한 우울 증상을 포함한 조증에서 최우선 치료약물(drug of choice)로 권장되고 있으나, 아직까지는  양극성 우울증에 대한 divalproex의 효과를 비교한 연구는 없는 실정이다. 또한 급성기 조증 이외에 유지 치료에 대한 FDA의 적응증은 아직 없는 실정이다. 그렇지만, 미국에서는 lithium에 비해 divalproex를 양극성 장애의 치료에 더 선호하는데, 그중 하나의 이유로 내약성이 lithium에 비해 더 나은 것에 기인하는 것으로 알려지고 있다.

  

divalproex는 간독성에 대한 위험이 있기 때문에 정기적인 간기능 검사를 필요로 한다. 약물 복용 후에 나타나는 주된 부작용으로는 진정과 위장 장애이며, 체중의 증가가 비교적 심각하게 나타나는데 이로 인해서 비순응의 원인이 되기도 하기 때문에 주의를 요하여 관찰을 해야 하고 환자에 대한 충분한 배려와 교육이 필요하다.

  divalproex는 phenytoin, carbamazepine, lamotrigine과 같은 항경련제, 그리고 aspirin, rifampin, benzodiazepine과 약물상호작용을 하기 때문에 이들 약물을 같이 투여하는 경우에는 주의를 요한다.


3. carbamazepine

   carbamazapine은 급성기 조증에 효과가 있는 것으로 여러 연구에서 보고하고 있지만, 양극성 우울증에서의 효과에 대한 보고는 거의 없다. FDA에서 양극성장애의 치료에 대한 허가를 받지 못하고 있으나, 유럽에서는 비교적 활발하게 사용되었으며, 비교적 최근까지 국내에서도 양극성장애의 치료에 주로 사용되었으나 이제는 거의 사용되지 않고 있다. 최근에 나온 양극성장애의 치료지침에서도 carbamazepine은 거의 추천되지 않거나 다른 약물들에 대한 반응이 없는 경우에 추천되는 실정이다.

  

carbamazepine의 부작용은 다양하게 나타나며, 약물간의 상호작용도 심하게 나타나는 편이므로 여기에서 일일이 다 열거할 수는 없지만 임상에서 사용하고자 하는 경우에는 매우 조심해야 한다.

           

새로운 기분조절제로서의 항경련제 (newer anticonvulsants)

1. lamotrigine

  lamotrigine은 양극성 우울증의 급성기 치료 및 양극성장애의 유지치료, 특히 우울증의 재발을 늦추는데 효과가 있는 것으로 보고되고 있는데, 이러한 효과는 lamotrigine 단독 혹은 병합에서 다 유효하다. 특히, 대부분의 기분조절제가 항조증효과가 있는 것에 비해 lamotrigine의 항조증효과는 아직까지 검증되고 있지 않으며 오히려 양극성 우울증에서 항우울효과를 가지고 있는 것이 특이한 점이다. 또한 급속순환형의 급성기 및 유지치료에도 효과가 있는 것으로 보고하고 있다. 하지만 lamotrigine이 조증 혹은 경조증을 유발하는가에 대한 연구는 아직까지는 거의 없는 실정이다.

  

lamotrigine은 valproate나 carbamazepine보다 전신 쇠약감, 졸림, 체중증가를 일으키지 않지만, 가장 관심을 둬야할 것은 발진(rash)의 발현 가능성이다. 경한 발진은 대개 9%의 환자에서 발생하지만, stevens-johnson syndrome과 같이 위중한 발진의 발생 가능성은 매우 낮다. 또한 약물의 용량을 매우 서서히 증량하면서 조절하였을 때 발진의 가능성은 더욱 낮은 것으로 보고하고 있다.

  lamotrigine을 divalproex와 병합 사용할 때에는 lamotrigine의 혈중농도가 증가되므로 단독 사용할 때보다 1/2 용량으로 사용해야 하며, carbamazepine과 병합 사용할 경우에는 혈중농도가 감소되므로 단독 사용할 때 보다 용량을 증량해야 한다. 또한 경구용 피임제가 혈중 lamotrigine의 용량을 절반 정도로 감소시키므로 피임약을 복용 중인 여성 환자에서는 주의를 요한다.


2. topiramate

  topiramate는 양극성 장애를 대상으로 초기에 시행된 연구에서는 비교적 긍정적이었으나, 이후의 연구결과는 양극성장애에서 효과가 기대이하인 것으로 보고되고 있다.

  topiramate는 체중감소 효과가 저명하므로 양극성 장애 환자에서 체중을 조절하기위한 보조치료제로서 사용되고 있으며, 알코올문제를 동반한 경우에도 유의한 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.

  topiramate는 현훈, 졸림, 정신운동성 기능의 저하, 인지기능의 저하 등과 같은 부작용이 나타날 수 있기 때문에 사용할 때 주의를 요한다.


3. gabapentin

  양극성 장애에 대한 기분조절제로서의 효과는 없는 것으로 보고되고 있으나, 항불안 효과를 보이므로, 불안장애를 동반하는 경우에는 사용가능하다. 또한 약물로 인한 부작용이 경한 편이며, 약물상호작용이 거의 없는 것으로 알려지고 있다.

  

비정형 항정신병약물 (atypical antipsychotics)

  초기의 양극성 장애에 대한 치료지침들에서는 psychotic mania, severe mania인 경우에 비정형 항정신병약물을 급성기 치료에 사용하고, 증상이 완화되는 경우에는 감량하여 끊도록 권고하고 있었다. 그러나 최근의 치료지침들에서는 비정형 항정신병약물이 기분조절제로서의 역할을 하는 것으로 권고되고 있으며, 가장 많이 사용되고 있는 quetiapine, olanzapine, risperidone 등의 약물은 1차 치료약물로 권고되고 있는 실정이다. 실제로 olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone 및 aripiprazole 등은 FDA와 국내에서 양극성 장애의 치료에 사용할 수 있도록 허가되었다.

  비록 현재에도 일부에서 사용되고 있지만, haloperidol과 같은 정형 항정신병약물은 eps를 포함한 부작용이 많으며, 양극성 우울증을 유발할 가능성이 높기 때문에 양극성장애에서는 사용이 권고되지 않고 있다.

  

1. olanzapine

   olanzapine은 비정형 항정신병약물 가운데 양극성 장애의 치료제로서 가장 많이 연구되었다. 급성기 조증과 유지치료에 대해 FDA의 허가를 받았으며, olanzapine과 fluoxetine의 병합요법이 역시 양극성 우울증의 치료에 대한 적응증을 가지고 있다.

  olanzapine의 가장 큰 단점으로는 체중 증가, 고혈당증, 고지혈증 등과 같이 대사성 증후군(metabolic syndrome)을 유발할 가능성이 큰 약물이다. 이 때문에 체중, 혈중 glucose 및 lipid profile에 대한 정기적인 검사가 반드시 필요하다.


2. risperidone

  risperidone은 최근에 기분조절제와 병합요법 그리고 단독요법에서 급성기 조증 및 유지치료에 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. risperidone은 olanzapine이나 clozapine처럼 심각한 진정, 체중증가, 고혈당증, 고지혈증을 야기하지는 않지만, 고용량에서는 eps의 가능성이 있으며, 고프로락틴혈증을 잘 일으키는 것으로 알려져 있다. 


3. quetiapine

  quetiapine의 양극성 장애에 대한 연구 보고가 최근 국내외에서 많이 나오고 있으며, 그 사용이 활발한 약물이다. quetiapine은 급성기 조증에 대한 적응증과 함께 최근에는 미국의 FDA 및 국내에서 양극성 우울증의 치료제로 적응증을 받은 최초의 비정형 항정신병약물이다. 부작용으로는 진정, 구갈, 현훈 등이 가장 흔하게 보고되지만, 1-4개월이 지나면 대개는 없어진다. 체중증가는 risperidone과 유사하며, 2형 당뇨병과 고지혈증에 대한 위험도가 높지 않다. eps와 고프로락틴혈증은 quetiapine에서는 거의 나타나지 않는다.


4. ziprasidone

  ziprasidone의 장점은 eps, 체중증가가 거의 없으며, 프로락틴, 콜레스테롤 및 triglyceride에 대한 영향도 거의 없다. 또한 혈중 glucose에 대한 영향 역시 거의 없는 편이어서 대사성 증후군의 측면에서는 비교적 안전하게 사용될 수 있다.

  졸림, 진정, 두통, 현훈, 오심 등이 급성기 및 유지치료 시에 나타나는 것으로 보고되고 있다. ziprasidone은 qtc 연장에 대한 우려가 과거에는 있었으나, 최근의 연구결과로는 안전한 것으로 보고되고 있다. 그러나 잦은 졸도(syncope), 심혈관질환이 있는 경우, 조기 돌연사에 대한 가족력이 있는 경우에는 사용을 자제해야 한다. 또한 약물의 사용 전 그리고 정기적으로 심전도 검사를 실시하는 것이 바람직하다.


5. aripiprazole

  aripiprazole은 비정형 항정신병약물 중 가장 최근에 FDA로부터 양극성 장애에 대한 사용을 허가받았다. 체중증가, eps, 진정 등의 부작용은 거의 나타나지 않으며, 고혈당증, 고프로락틴혈증를 야기할 가능성도 적은 것으로 보고되기 때문에 이 역시 대사성 증후군의 측면에서 안전하게 사용될 수 있다.

  가장 흔한 부작용으로는 소화불량, 오심, 구토 등이며, 이들은 통상 1주 이내에 사라진다. 장시정좌불능증(akathisia)의 가능성이 간혹 있으며, 이럴 경우에는 용량을 감량하는 경우에는 호전되는 것으로 보고되고 있다.



항우울제

  양극성 장애에서 특히 양극성 우울증에서 항우울제의 사용에 대한 논란은 계속되고 있으나, 최근에는 항우울제의 투여로 인한 조증 삽화의 재발 또는 급속순환형으로의 진행의 우려로 인해서 사용을 자제하도록 권고하고 있다. 만약 환자가 중증이상의 심한 우울증 삽화를 보인다면, 항우울제는 비교적 안전한 것으로 보고되는 selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)계열의 항우울제 또는 bupropion을 사용해야 하며, 우울증 삽화가 관해되는 즉시 감량하여 사용을 중지해야 한다.


약물의 병합요법(combination therapy)

  양극성 장애에서 기분조절제의 단독요법은 종종 임상적인 반응이 불충분하기 때문에 많은 경우에 2가지 이상의 약물의 병합요법을 시행하는 것이 임상에서는 비교적 흔하며, 최근에 발표한 국내의 양극성장애의 약물치료 알고리듬에서도 2가지 이상의 약물의 병합요법이 1차로 추천되는 치료적 방법 중 하나이다.

  

병합요법 그 자체가 위험한 것은 아니다. 충분히 약물학적인 측면을 고려한 병합요법은 약물 상호간의 용량을 저용량으로 유지한 채로 적절한 치료적인 효과를 나타낼 수 있는 가능성이 많다. 그러나 약물 상호작용을 고려하지 않은 채로 투여한 경우에는 약물로 인한 부작용을 가속화할 가능성은 있다. 가장 흔한 예로 진정효과가 강한 두 약물을 병합한 경우에는 특별한 주의를 요한다.

 

적절한 임상적인 판단으로 병합요법을 선택한 경우에는 단독요법을 시행할 때에 비해 환자의 주관적인 호소, 임상의사의 객관적인 검사와 함께 검사실 검사에 각별한 관심을 가져야 한다.


유지치료

  비교적 최근까지 양극성 장애에 대한 약물치료의 관심은 급성기 삽화에 국한되었다. 하지만, 양극성 장애는 자주 재발을 하며, 삽화 간의 기능이 기대보다 떨어지는 경우가 많고, 치료에 대한 비순응이 매우 높기 때문에 결국에는 만성화로 진행되는 경우가 많다. 이러한 이유로 해서 양극성 장애에서 유지치료는 필수적이다. 대부분의 전문가들이 2회 이상 재발한 경우에는 장기적인 유지치료를 권하고 있지만, 초발인 경우에도 정동장애에 대한 가족력이 있는 경우에는 반드시 유지치료를 하도록 권하고 있다.

  

유지치료에 사용되는 기분조절제는 대부분 급성기 삽화에 사용되었던 약물을 그대로 유지하는 경우가 많으며, 대부분의 치료 지침에서도 그렇게 권고하고 있다. 다만, 양극성 우울증의 급성기 치료에 항우울제를 사용한 경우에는 항우울제의 지속적인 사용을 가급적 피해야 한다. 유지치료에서 권고되는 약물로는 그 효과가 입증된 lithium, divalproex, lamotrigine과 함께 olanzapine, aripiprazole과 같은 비정형 항정신병약물들이 추천된다.

   

요약

  양극성 장애는 대부분의 경우에서 급성기 삽화에 대한 치료 뿐 아니라 장기간의 유지치료가 필요한 질환이다. 비록 최근에 양극성 장애에 대한 약물치료가 비약적인 발전을 해 왔지만 적절한 약물을 선택하고 유지하도록 지지하는 것은 일차적으로 임상의의 몫이다. 각각의 약물에 대한 임상적인 효과 및 부작용에 대한 정확한 지식과 함께 병합요법을 할 경우에 나타날 수 있는 다양한 가능성에 대해서도 숙지해야 할 것 이다. 또한 환자로 하여금 자발적으로 지속적인 유지치료에 참여할 수 있도록 다양한 정신사회적인 방법을 동원하여 순응을 높이는 노력도 동시에 시도해야 성공적인 치료에 이를 수 있을 것으로 생각된다.

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