광고
광고
광고
광고
광고
광고

에미시주맙, 항체 무관 혈우병A 예방요법 권고

소아기 치료시 관절 온전보호, ICH 예방, CVAD․IV 따른 감염 적고 순응도 높아
日 미도리 시마 교수, APSTH서 ‘혈우병A 환자 출혈 예방 활용 방법’ 공유 주목

문영중 기자 | 기사입력 2021/03/30 [14:50]

에미시주맙, 항체 무관 혈우병A 예방요법 권고

소아기 치료시 관절 온전보호, ICH 예방, CVAD․IV 따른 감염 적고 순응도 높아
日 미도리 시마 교수, APSTH서 ‘혈우병A 환자 출혈 예방 활용 방법’ 공유 주목

문영중 기자 | 입력 : 2021/03/30 [14:50]

【후생신보】혈우병 항체, 비항체 환자 모두에 사용 가능한 ‘에미시주맙(상품명 헴리브라)’의 출혈 예방요법을 설명하는 자리가 마련됐다.

 

최근 열린 아시아․태평양 혈전지혈학회(이하 APSTH)에 에미시주맙 개발에 깊숙이 관여했던 나라현립 의과대학 미도리 시마 교수가 직접 나서 ‘혈우병 A 환자의 출혈 예방요법을 위한 에미시주맙(emicizumab)의 활용’을 주제로 발표에 나선 것.

 

미도리 시마 교수는 헴리브라의 주요 임상(HAVEN1,2,3,4, HOHOEMI, AOZORA) 모두를 일목요연하게 정리, 발표하면서 에미시주맙이 특․장점을 소개했고 단점에 대해서도 회피하지 않았다. 에미시주맙은 HAVEN을 비롯해 총 6개 임상이 진행중이거나 진행됐다.

 

HAVEN1은 12세 이상 inhibitor 양성 환자를 대상으로, HAVEN2는 inhibitor 양성인 12세 미만 소아 환자를 대상으로 그리고 HAVEN3는 inhibitor 음성인 12세 미만 소아환자를 대상으로 각각 진행됐다. 또, HOHOEMI 연구는 2017년 일본에서 inhibitor 음성인 12세 미만 소아 환자를 대상으로 했고, AOZORA 연구는 헴리브라의 장기적인 안전성 평가를 위해 연장연구로 지금도 진행 중이다.

 

미도리 시마 교수에 따르면 헴리브라 용량/용법은 PK 시뮬레이션을 위한 3상 연구에서 결정됐다. 헴리브라의 목표 혈중 농도는 45~50㎍/mL이며 FⅧ 12~15% 이상이다.

 

연구방법은 첫 4주 동안 매주 헴리브라 3mg/kg을 투여한 뒤 1주 간격으로 1.5mg/kg을 주사했고 두 번째는, 2주 간격 3.0mg/kg, 세 번째는 4주 간격으로 6.0mg/kg을 각각 주사했다. 간격을 늘리면서 용량은 늘려 나간 방법을 쓴 것이다.

 

최근 이 HVAEN 1~4 종합 장기 추적 결과가 발표됐는데 이에 따르면 헴리브라의 장기적인 출혈 예방 효과는 우수했다. 특히, 헴리브라를 장기 투여할수록 ABR(Annual Bleeding Rate)가 점차 감소하는 것이 확인됐다. 이번 연구에 참여한 총 피험자 수는 401명 이었고 평균 약물 투여 기간은 2.5년(120.4주)이었다.

 

실제 HAVEN1 임상에 따르면 초기 24주까지 ABR은 3.1이었다. 하지만 두 번째 24주 동안에는 0.6으로 감소했고 세 번째 24주 동안에는 0.4까지 줄었다. 이 같은 결과는 HAVEN2, 3 임상에서도 일관되게 나타났다. 무엇보다 HAVEN4 에서는 감소된 ABR이 안정적으로 유지, 헴리브라의 장기적인 출혈 예방 효과를 확인할 수 있었다.

 

무엇보다 HAVEN1~4 임상 피험자(헴리브라 평균 투여기간 130.3주)들 중 출혈 치료가 전혀 필요하지 않은 환자 비율은 거의 70~80%에 육박했다. 이 비율은 연구가 지속될수록 증가하는 경향을 보였다는 게 미도리 시마 교수의 설명이다.

 

해당 기간 동안 이상반응도 당연히 존재했다. 가장 많이 보고된 이상 반응은 주사 부위 자극으로 환자 10명중 3명인 27.8%에서 나타났다. 혈전증이 발생한 사례는 2건 있었다. 한 명은 해면정맥굴혈전(cavernous sinus thrombosis)이었고 다른 하나는 피부 괴사 피하혈전정맥염(skin necrosis-superficial thrombophlebitis) 이었고 적절한 치료 후 두 명 모두 회복됐다. 이 중 한명은 헴리브라 치료를 다시 시작한 상태다.

 

혈전성 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy, 이하 TMA)도 3건 있었다. 이중 2명은 회복됐으나 1명은 혈장부리교환술을 받아야 했다.

 

미도리 시마 교수는 “이들 5가지 사례를 살펴보면 헴리브라 투여 시 심각한 혈전증이나 TMA는 돌발 출혈 치료를 위해 aPCC를 24시간 이상 100IU/kg/day 이상 고농도로 투여할 때 발생하는 것으로 나타났다”며 “그러나 헴리브라 또는 rFⅦa를 단독으로 투여할 때에는 발생하지 않았다”고 덧붙였다.

 

최근에는 헴리브라를 장기 투여(5.8년)하면서 안전성과 유효성을 관찰한 임상결과(1/2상)도 발표됐다.(Haemophilia, 2021) 헴리브라의 가장 장기적인 이 임상연구(피험자 18명)에 따르면 대부분의 이상반응은 경증이었고 헴리브라와 관련이 없었다.

 

ABR은 헴리브라 치료 전에 비해 감소하거나 0을 유지했다. 0.3, 1, 3mg/kg을 투여하는 동안 ABR 중앙값은 각각 1.25, 0.83, 0.22였으며 투여량을 3에서 1.5mg/kg으로 줄인 피험자 8명 중 4명은 ABR이 감소했고 2명은 0이었다. 2명은 증가했다. 이들 2명을 제외한 모든 피험자에서 출혈 치료와 관련된 증상에 소요된 시간이 감소했다. 즉, 5.8년 이라는 가장 장기적인 임상을 통해 헴리브라 예방요법이 안전하고 효과적이며 이를 통해 환자들의 삶의 질을 개선시켰다는 의미다.

 

세계혈우연맹(WHF)도 이같은 결과를 반영한 눈치다. WHF는 혈우병 관리 가이드라인을 지난해 새롭게 발표했는데 이에 따르면 inhibitor 유무와 상관없이 혈우병 A 환자에게 일반적인 예방요법으로 헴리브라 치료가 유용할 수 있다고 권고했다.

 

이같은 결과에 근거 미도리 시마 교수는 초기 소아기의 헴리브라 치료의 장단점에 대해서도 언급했다.

 

미도리 시마 교수는 “관절병증에 의한 손상이 시작되기 전부터 치료가 시작되므로 관절을 온전히 보호할 수 있고 ICH(두개내 출혈)도 예방할 수 있다”고 전하고 “또한 직접적으로 FⅧ inhibitor를 유도하지 않는 장점이 있고 쉬운 관리로 인해 가족과 보호자를 비롯해 환자들의 부담을 줄일 수 있으며 CVAD(중심정맥카테터)나 IV(정맥주사)로 인한 감염 위험도 적고 치료 순응도 또한 높게 유지할 수 있다”고 강조했다.

 

시마 교수는 헴리브라의 단점에 대해서도 숨김없이 밝혔다. ▲실제 임상 경험이 적고 ▲출혈에 대한 치료 ▲약효 모니터링 어려움 ▲inhibitor 발생 위험 장기화 우려 ▲고도로 활성화된 환자에서 정보 부족 등이 그것이다.

 

현재 헴리브라 약효 모니터링 방법으로는 활성화부분 트롬보플라틴시간(APTT)을 기반으로 하는 1단계 응고검사, 인체 컴포넌트를 동반한 색원체 측정법, 전체지혈능력 검사법 등이 있다.

 

미도리 시마 교수는 “APTT를 기반으로 하는 1단계 응고검사는 헴리브라의 농도가 치료범위보다 많이 낮은 상태에서도 ATPP는 정상이기 때문에 치료범위 도달 여부를 확인하기 어려워 현재 이용할 수 없다”며 “다만 중화 ADA 발생이 드물기는 하지만 발생할 수 있으므로 APTT는 중화 ADA 검출에 유용하다”고 전했다.

 

색원체 측정법이 유용하다고 밝힌 시마 교수는 이어 “전체지혈능력 검사법은 혈액 내에서 일어나는 응고과정 전반을 평가할 수 있는 장점이 있다”면서도 “모든 기관에서 실시할 수 있는 검사가 아니라는 한계가 있다”고 지적했다.

 

또 “환자마다 출혈 표현형이 다를 수 있어 경증 증상을 보이는 출혈에도 주의를 기울여야 하고 ABR 이외의 평가 또한 반드시 고려해야 한다”고 주문했다.

한사랑 21/03/31 [12:13] 수정 삭제  
  이런기사늘감사합니다ㅜㅜ
토닥 21/04/25 [21:39] 수정 삭제  
  좋은기사 감사합니다. 환우들에게 큰 도움이 될거라 생각합니다!
닉네임 패스워드 도배방지 숫자 입력
내용
기사 내용과 관련이 없는 글, 욕설을 사용하는 등 타인의 명예를 훼손하는 글은 관리자에 의해 예고 없이 임의 삭제될 수 있으므로 주의하시기 바랍니다.
 
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고