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골다공증

후생신보 | 기사입력 2021/01/20 [14:13]

골다공증

후생신보 | 입력 : 2021/01/20 [14:13]

글싣는순서

1. 골다공증 진단과 추적검사 시 유의점  // 홍성빈 교수(인하의대)

2. 골다공증 치료 시 고려사항 // 김태영 교수(건국의대)

3. 골다공증의 새로운 치료 약제 : Romosozumab  // 김부경 교수(고신의대)

4. 골다공증의 연속치료 (sequential therapy)  // 김하영 교수(울산의대)

5. 골감소증의 관리  // 이영균 교수(서울의대)

 

 

골다공증의 진단과 추적검사 시 유의점

홍성빈 교수(인하의대)

 

▲ 홍성빈 교수

세계보건기구(WHO)는 골다공증을 골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징으로 하는 전신적인 골격계질환으로 결과적으로 뼈가 약해져서 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환으로 정의하였다. 골다공증의 진단은 고전적으로 골밀도만으로 정의하여 왔는데 최근에는 이의 범주를 넓히고 있다. 여기서는 골다공증의 진단 및 추적검사에 대한 최근 변화에 중점을 두고 알아보고자 한다. 

 

골다공증의 진단 

골다공증 진단은 다른 대사성 골장애가 없는 경우는 취약골절이 발생한 경우로 하고 골절이 없는 경우에는 골밀도를 검사를 통해 진단한다. 골다공증이 진단된 경우에도 추가적인 위험도 평가가 필요하다.

 

또한 골다공증으로 진단된 환자에게 이차성 골다공증을 감별하고 척추골절 빈도를 평가하는 것이 필요하다. 골밀도검사는 골다공증의 진단과 치료효과 판정에 실제적으로 가장 유용한 평가방법이다. 골밀도 측정의 적응증은 다음과 같다. <표 1>

 

1. 골밀도의 측정 

1) 이중에너지 방사선흡수법 (dual energy X-ray abosorptioometry, DXA)

DXA로 측정한 골밀도는 g/cm2 값으로 표시되지만, 이 값을 T-점수 혹은 Z-점수로 환산하여 보고하고 있다. T-값은 같은 성별의 젊은 집단의 평균값과 비교하여 표준편차 단위로 얼마나 차이가 있는지 보여준 값이며, Z-값은 같은 성별의 동일한 연령 집단의 평균값에서 표준편차 단위로 얼마나 차이가 나는지를 보여준다.

 

세계보건기구에서는 50세 이상의 남성, 폐경 후 여성을 대상으로 T-값을 기준으로 -2.5 이하인 경우 골다공증으로 진단하며, -1.0 이상인 경우를 정상, -2.5에서 -1.0 사이 값을 가지는 경우 골감소증으로 진단한다. DXA로 측정한 경우, 측정 부위를 대퇴 경부, 전체 대퇴골, 요추골과 요골의 1/3 부위만을 인정하고 있다.

 

최근에는 이에 해면골 점수 (TBS, trabecular bone score )를 적용하여 골구조에 대한 정보를 추가적으로 얻을 수 있다. 검사 시 주의해야 할 것은 조영제, 칼슘제제, 요로결석, 이물질 등은 골밀도 검사 결과에 영향을 주므로 이런 검사를 같이 진행하는 경우는 먼저 골밀도를 측정하는 것이 바람직하다. 65세 이상에서는 퇴행성변화 또는 압박 골절로 실제보다 높게 측정되는 오차가 흔히 발생하므로 주의를 요한다. 이런 부위가 있으며 판독에서 배제하고 진단하나 적어도 평가가능한 요추골이 2 부위 이상 포함되어야 한다. 정상에서는 L1에서 4 로 내려가면서 골밀도가 증가하는데 이런 경향이 역전되거나 주위 요추와 1 표준편차 이상이 차이를 나타내면 이 부위를 제외하고 판독을 해야 한다.

 

대퇴골 골밀도는 대퇴골전체 또는 경부 중 낮은 부위를 기준으로 진단한다. 올바른 자세가 필요하며 대퇴골을 영상의 세로 중심축에 일직선으로 곧게 위치하도록 하며 소전자부가 약간 보일 정도가 올바른 자세이다. 가장 중요한 것은 연령, 성별, 같은 인종의 정상 평균값과 비교하여 T-값을 통해 위험도를 나타내므로 한국인의 정상데이터가 입력되어 있는지를 확인하는 것이 필요하다. 그러나, 폐경전 여성과 50세 이전 남성에는 T-값이 아닌 Z-값을 이용한다. Z-값이 -2.0 보다 낮으면 연령기대치 이하 (below the expected range for age)라 평가하고 이차성 골다공증에 대한 검사를 고려한다. 골밀도검사는 같은 기종으로 측정된 경우에도 소프트웨어버전, 영상 처리의 차이 등으로 같은 환자에서 다른 결과를 나타낼 수 있다. 특히 제조회사가 다른 경우에는 절대수치가 달라지므로 해석에 주의해야 한다. 

 

2) 정량적 전산화 단층촬영 (quantitative computed tomography, QCT)

DXA의 경우 2차원적인 면적 밀도를 측정하는 것에 반해 QCT는 3차원적 용적밀도를 제시하므로 단위가 mg/cm3으로 제시된다. 초기의 단면 QCT는 요추 L1-L3을 측정하며, 3D QCT의 경우 L1-L2를 촬영해야 하며, 최소 2개 이상의 척추를 평가하도록 되어 있다. 골다공증의 진단에는 L1-L3 중 2개 이상의 척추를 평가하며, 수치의 평균이 80mg/cm3 미만인 경우를 골다공증으로, 110mg/cm3 이상인 경우 정상 골밀도로 진단하고, 80-110mg/cm3인 경우 골감소증으로 진단한다. 보험기준에서는 80mg/cm3 미만인 경우 DXA와 같이 1년간 골다공증 약제를 보험으로 인정하고 있다. QCT로 측정한 요추골의 해면골 골밀도는 연령, 질병, 치료와 관련된 골밀도 변화를 관찰하는데 사용될 수 있다. QCT로 측정된 대퇴 해면골 골밀도는 폐경 후 여성과 노령의 남성에서 대퇴골 골절을 예측할 수 있다고 보고하였고, 연령, 치료와 관련된 변화를 관찰하는 것도 적절하다고 하였으나 아직 국내는 요추만 급여기준을 적용하고 있다. 

 

3) 말단골밀도 측정법

말단골밀도 측정법은 대부분 가격이 저렴하고 공간을 적게 차지하며 측정방법이 비교적 간단하기 때문에 일차진료기관이나 검진센터에서 이용하기 편리한 장점이 있으나 종료가 다양하고 표준화하기 어렵고 추적검사에 적합한 정도로 정확도가 개선되지 않아서 현재 국내에서도 추적검사로 급여를 인정받지 못했다. 방사선흡수계측법, 말단골 이중에너지 X 선 흡수계측법, 정량적초음파 측정법이 여기에 들어간다. 말단골 이중에너지 X-선 흡수법의 경우, 상완부에서는 비우성 팔의 요골 1/3 지점을 권고하였으며, 다른 부위는 권고하지 않는다.

 

예를 들어, 오른손잡이에서는 우측에서 측정한 골밀도가 좌측보다 10% 이상 높게 측정되므로, 일반적으로 왼쪽 상완부에서 측정한다. 폐경 후 여성에서 척추골과, 전반적인 취약골절 예측에 사용 가능하나, 중심부 DXA에 비해 척추골절 예측도는 떨어진다. 남성에서는 데이터가 부족하고, 경과관찰을 위해서는 사용될 수 없다. 

 

골다공증 치료에 있어 정량적 초음파(quantitative ultrasound, QUS)는 발꿈치에서만 검증되어 있다. 중심부 DXA 골밀도와 독립적으로 폐경 후 여성의 취약성 골절(대퇴골, 척추, 전반적인 취약골절)을 예측하고, 65세 이상 남성의 대퇴골 및 비척추 골절을 예측할 수 있다고 보고되었다. 뒷꿈치에서 시행한 QUS와 중심부 DXA가 일치하지 않는 경우가 드물지 않으므로, 이것이 꼭 오류에 의한 것은 아니다. 

ISCD에서는 T-점수 -2.5와 같은 수치를 사용할 수 없으며 기계에 따라 특정 값을 기준으로, 임상적 위험도와 함께 판단하여, 골다공증의 치료를 시작할 수 있다고 되어 있다. 우리나라 보험기준에서는 T-점수 -3.0을 기준으로 치료를 시작할 수 있으며, 약제는 6개월간 보험이 인정된다. 그러나 QUS를 이용한 경과 관찰은 ISCD에서도 권고되지 않으며, 보험에서도 인정되지 않는다. 

 

2. 진단 시 시행하는 혈액검사

모든 연령의 환자에서 이차성 골다공증의 가능성에 대해 고려해야 한다. 특히 연령에 비해 골소실이 빠르거나 적절한 치료로 반응이 없는 경우는 추가적인 검사를 시행해야 한다. <표 2>


1) 골표지자 검사 

파골세포, 조골세포에서 분비되는 효소나 골흡수와 골형성과정에서 유리되는 기질 성분을 혈액이자 소변에서 측정하는 것인데 골흡수표지자와 골형성 표지자로 나눌 수 있다. <표 3> IOF 등 골대사 유관단체에서는 비교적 변동성이 적으면서 자동화가 잘 구축된 혈청 CTX를 골흡수표지자로 P1NP를 골형성 표지자로 사용하는 것을 권고하고 있다. 진단 시 골표지자의 측정을 통해 환자의 골절의 위험도, 골소실 예측, 치료제의 반응평가, 치료제 선택, 치료반응의 모니터링에 이용할 수 있다. 

 

■ 추적검사 시 유의점 

 

1. 골밀도 검사의 유의사항

이전 검사와 동일한 조건에서 얻어진 결과인지를 확인한다. 퇴행성 변화와 압박골절 발생여부를 비교관찰한다. 체중이나 체지방 조성이 크게 변화할 때에도 변화될 수 있다. 추적 골밀도검사시는 이전 검사와 동일한 조건에서 얻어진 결과인지를 먼저 확인한다. 같은 면적의 관심영역이 설정되었는지 확인한다. 대퇴골은 환자의 위치가 일정하지 않고 경부의 관심영역이 달리 설정되는 경우가 흔히 발생한다. 

 

추적검사에서 관찰되는 골밀도의 변화가 검사자나 골밀도 측정기의 오차범위를 상회하는 유이한 변화인지를 평가하기 위해 최소유의변화값 (least significant change, LSC)을 확인해야 한다. LSC를 구하기 위해서는 최소한 30명 이상 대상을 2번씩 골밀도를 측정하거나 15명을 3번씩 측정한 후 ISCD 홈페이지(www.iscd.org)에서 얻을 수 있는 엑셀 파일에 자료를 입력한다. 정밀도에 2.77을 곱하면 95% 신뢰구간에서의 LSC를 계산할 수 있다. 예를 들어 정밀도가 1%이면, LSC는 2.77%로 1년 후 골밀도 변화가 2.77% 이상이어야 유의한 변화이다. 국제적 검사기준에 따르면 각 검사자마다 허용되는 최소 정밀도는 척추 1.9%(LSC 5.3%), 대퇴골전체 1.8%(LSC 5.0%), 대퇴골 경부 2.5%(LSC 6.9%)로 이보다 낮은 수치를 보여야 한다.

 

2. 골다공증치료 후 골밀도가 감소한 경우에 대한 평가

골다공증 약물 치료 후 예상과 달리 골밀도가 오히려 감소된 경우에는 앞의 주의사항을 확인하고 LSC를 상회하는 것인지, 약제 복용을 제대로 되었는지, 약제 흡수 장애요인은 없는지를 확인한다. 또한 칼슘과 비타민D는 충분히 공급했는지 골다공증 치료제 외에 골밀도에 영향을 미칠 약제나 이차성 골다공증은 없는지 확인한다. 골밀도검사의 적절한 검사 간격은 골다공증 치료제에 따라 차이가 있을 수 있으나 일반적으로는 치료 1~2년에 골밀도기기의 정밀도를 상회하는 변화를 기대할 수 있어 1~2년으로 제시하고 있으며 보험급여기준에 의해 1년 이후에 측정하는 것으로 하고 있다. 최근 개정된 기준으로는 전후 4주의 기간 이내에 시행하는 것을 허용하고 있다. 단, 글루코코르티코이드를 3개월 이상 복용하거나 부갑상선 기능항진증으로 약물치료를 받는 경우, 종전 골밀도 값이 -2.5 이하인 경우 첫 1년은 6개월에 1회씩, 그 이후에는 1년에 1회를 인정하고 있다.

 

3. 골표지자의 추적 관찰

골표지자는 약제의 반응을 관찰하는데 도움이 된다. 이는 연령, 성별, 인종, 신체활동, 식사, 약물투여, 임신, 수유, 간질환 골절 등으로 달라질 수 있다. 특히 CTX는 일중변동이 있으므로 이전 검사와 유사한 시간에 공복상태에서 시행하는 것을 권고한다. 

 

정리 

골다공증의 진단을 위해서는 대상이 폐경 후 여성, 50세 이상의 남성이 되어야 하며, 50세 이하의 남성이나 폐경 전 여성의 경우 Z-점수를 이용한다. Z-점수 -2.0을 기준으로 ‘연령기대치 이하’ 혹은 ‘연령기대치 이내’로 진단하며, 골다공증이라는 단어를 사용하지 않는다. 현재까지는 골밀도측정을 통해 골다공증을 진단하고 있으나, 최근에는 골질을 평가하는 방법 또한 활발하게 연구되고 있다. 

 

골밀도 검사의 추적관찰은 일반적으로는 치료 시작 혹은 변경 후 1년에 시행하는 것이 추천되며, 보험에서 추적 검사 간격은 1년 이상으로 인정된다. 정상 골밀도로 확인된 경우는 2년 후 검사를 권고하고, 치료효과 판정을 위한 추적 검사는 중심골 (요추, 대퇴골)을 인정하고 있다. 이와 같이 골밀도검사는 짧은 기간 내 반복하기 어려운 점이 있으므로 골표지자 검사 등을 통해 환자의 약제 순응도 혹은 약제 효과를 판단하는데 도움을 받을 수 있다. ▣

 

참고문헌

1. 골다공증 진료지침 2019. 대한골대사회 

2. Qaseem A, Forciea MA, McLean RM, Denberg TD; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Treatment of Low Bone Density or Osteoporosis to Prevent Fractures in Men and Women: A Clinical Practice Guideline Update from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017 Jun 6;166(11):818-839.

3. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY; Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis (ESCEO) and the Committees of Scientific Advisors and National Societies of the International Osteoporosis Foundation (IOF). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2019 Jan;30(1):3-44.

4. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Clarke BL, Harris ST, Hurley DL, Kleereoper M, Lewiecki EM, Miller PD, Narula HS, Pessah-Pollack R, Tangpricha V, Wimalawansa SJ, Watts NB. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS - 2016. Endocr Pract. 2016 Sep 2;22(Suppl 4):1-42

 

 

골다공증 치료 시 고려 사항

김태영 교수(건국의대)

 

▲ 김태영 교수

최근 새로운 골다공증 치료 약제가 출시되어 시판되고 있음에도 불구하고, 여전히 골다공증 치료로 가장 많이 사용되고 있는 약제로는 비스포스포네이트이다. 투여 방식에 따라 경구 제제와 주사 제제가 있으며, 성분에 따라 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트 등이 있다. 

 

최신 골다공증 치료 약제에 대해서는 다음 장에서 소개할 것이며, 여기에서는 일차 진료의로서 가장 많이 사용하고 있는 비스포스포네이트 약제의 사용시 고려해야 할 사항에 대해서 설명한다. 

 

■ 급성 부작용

 

1. 상부 위장관 부작용

경구 비스포스포네이트 제제를 적은 양의 물과 함께 복용하거나 복용 직후 눕거나, 기존의 식도 질환이 있었던 환자에서 점막 자극에 의해 구역, 구토, 속쓰림 등의 상부 위장관 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다. 리세드로네이트 장용정의 경우 식전 제제에 비해 상부 위장관 통증이 적은 것으로 보고되고 있으나, 올바른 약제 복용법을 준수할 수 없는 환자의 경우 주사 비스포스포네이트 제제를 사용하는 것이 좋다.

 

2. 급성기 반응

과량의 비스포스포네이트 제제를 경구 복용하거나, 주사 제제를 사용하는 경우, 처음 투여한 후 두통, 근육통, 독감 증상과 함께 체온이 약간 상승할 수 있으며, 국소 발적이나 경도의 정맥염 소견이 관찰될 수 있다. 급성기 반응은 대개 24~72시간 지속되며 투여를 반복할수록, 발생률은 현저히 감소하는 것으로 알려져 있다. 특별한 치료가 없이도 수 일 이내에 호전되고, 필요한 경우 예방 목적으로 아세트아미노펜을 같이 투여하면 증상 완화에 도움이 된다.

 

3. 저칼슘혈증

부감상선기능저하증, 비타민 D혹은 칼슘 섭취량이 부족한 환자, 신장질환 환자에서 특히, 주사제제 투여 후 발생할 수 있다. 따라서, 투약전 이들 수치를 확인하여 칼슘과 비타민 D가 부족하지 않도록 보충해야 한다.

 

4. 심방세동

과거 비스포스포네이트와 심방세동의 관련성이 대두되었으나, 환자 대조군 연구에서 관련성이 없었다는 보고가 발표되었으며, 2008년 11월 미국 FDA에서 비스포스포네이트와 심방세동이 관련이 없다는 공식 입장을 표명하였다.

 

■ 만성 부작용

 

1. 턱뼈 괴사 (Osteonecrosis of the jaw)

과거 BRONJ (Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw)로 보고된 이후 최근 BRONJ는 MRONJ (Medication related osteonecrosis of the jaw)로 개명되었는데 이는 RANKL 항체 계열 골흡수 억제제인 denosumab과 혈관 신생억제제인 bevacizumab에서도 턱뼈 괴사가 발생함을 고려하였다. 

현재 또는 과거에 골흡수 억제제나 혈관 신생억제제를 사용한 환자에서 턱뼈가 노출되어 있거나 구강내 또는 구강 외 누공이 8주 이상 지속되고, 턱뼈에 방사선 치료를 받은 병력이 없는 경우에 턱뼈 괴사로 진단할 수 있다. <그림 1> 

▲<그림 1> 턱뼈 괴사의 실제 사진 및 영상 소견. 

 
골다공증 치료시 턱뼈 괴사가 발생하는 경우는 매우 낮아, 경구용 비스포스포네이트 투여환자에서는 1.04-69명/100,000 환자-년 (patient-year), 주사제 투여 환자에서는 0-90명/100,000환자-년이다. 

대개 비스포스포네이트 투약 기간 4년을 기점으로 발병이 갑자기 증가한다. 위험 요인으로는 고령, 발치 및 구강 내 수술, 스테로이드 투여, 음주, 흡연 및 동반 질환이 있는 경우이다. <표 1>

 

경구 투여 기간이 4년 이하이고, 임상적 위험 요소가 없는 환자는 치과 치료 계획의 변경은 필요하지 않다. 그러나, 위험요소가 동반된 경우 또는 경구 투여 기간이 4년 이상인 경우 2개월의 휴약기를 추천한다. <그림 2> 

▲ <그림 2> 약제 투여 기간과 임상적 위험요소 유무에 따른 MRONJ 예방에 대한 대한골대사학회 권고안

 
치료는 비스포스포네이트 약제를 중단하고, 구강 세정제로 구강을 세정하고, 국소 및 전신 항생제를 투여하며, 필요한 경우 제한적으로 주위 정상 조직은 침범하지 않으면서 괴사 조직을 제거할 수 있다.

 

2. 비전형 대퇴 골절 (Atypical femur fracture)

장기간의 비스포스포네이트를 투여하는 경우 골 구성성분의 변화, 미세 골절의 축척과 정상적인 골재형성 과정이 지나치게 억제되어, 사소한 외상으로도 쉽게 뼈가 부러지는 특이한 형태의 대퇴 골절 양상을 보이는 것을 비전형 대퇴 골절이라고 하며<그림 3> , 아래 기술한 5개의 주요 소견 중 4개이상이 관찰되고, 기타 소견은 진단에 반드시 필요하지는 않으나 종종 비전형 대퇴 골절에서 동반된다. <표 2>

▲ <그림 3> 전형적인 대퇴 골절과 비전형적인 대퇴 골절의 골절 형태 비교


가. 주요소견

① 골절은 외상력이 없거나 서있는 높이에서 넘어져 다치는 정도의 약한 외상으로 발생한다

② 골절은 외측 피질골에서 시작되며 처음엔 횡골절 양상을 띠는데 내측으로 갈수록 점차로 비스듬히 골절선이 진행된다.

③ 대퇴골이 완전히 골절이 될 때에는 내측에 돌기(medial spike)를 보이며 외측 피질골만 침범하는 불완전 골절도 있다.

④ 분쇄골편이 없거나 분쇄상이 적다.

⑤ 외측 피질골 골절선 주변으로 골막이나 골수강쪽으로 뼈가 비후되어 있으며 마치 새부리나 불꽃 모양을 하고 있다. 

 

나. 기타 소견

① 대퇴골 간부의 피질골이 전체적으로 두꺼워진다.

② 둔통이 전구 증상으로 편측 혹은 양측 서혜부나 허벅지에 나타난다.

③ 양쪽 대퇴골 간부에 자주 발생하며 완전 혹은 불완전 골절 형태로 나타난다.

④ 골절 치유 과정이 잘 지연된다.

 

대부분 비스포스포네이트 경구 제제나 주사 제제를 장기간 투여한 환자에서 발생하는 데, 약 10-15%는 투여 경력이 없지만 대퇴골이 휘어져 있는 경우에서 발생하는 경우가 많다. 발생빈도는 5-100명/100,000 환자-년으로 추산된다. 따라서, 3~4년 이상 비스포스포네이트를 투여한 환자가 허벅지 외측에 통증이 있는 경우, 주먹으로 가볍게 두드려볼 때 허벅지 통증이 악화된다면 비전형 대퇴 골절을 의심할 수 있다. 

 

특히, 5년 이상 비스포스포네이트를 투여한 사람은 발생 위험이 유의하게 증가한다고 알려져 있다. 허벅지 통증을 호소하는 경우에는 대부분 단순 방사선으로 확인이 되는 경우가 많으나, 단순 방사선 사진에서 잘 보이지 않는 경우에는 골스캔이나 MRI를 촬영해서 확인해보는 것이 좋다. 

이런 환자에서는 즉시 비스포스네이트를 중단하고, 체중 부하를 제한시키고, 칼슘과 비타민 D를 충분히 복용하도록 하며, 경제적으로 여유가 있다면 부갑상선 호르몬제의 투약을 권장한다. 또한, 양측성이 28%에서 발생하므로 반대측 대퇴골도 확인하는 것이 매우 중요하다. 

 

비스포스포네이트가 비전형 대퇴 골절의 발생과 밀접한 관련이 있다고 하지만, 비스포스포네이트가 일반적인 골다공증 골절의 예방에 크게 기여하므로 드물게 발생하는 비전형 대퇴 골절로 인하여 비스포스포네이트의 투약을 주저할 필요는 없다. <그림 4> 

▲ <그림 4> 비스포스포네이트 투여 시 비전형 대퇴 골절과 일반적인 골다공증 골절의 발생율 비교

 

다만, 지속적인 투여 시 비전형적 대퇴 골절 및 턱뼈 괴사 등의 위험이 있다는 사실을 환자에게 충분히 고지하고, 전구증상이 나타나는지 주의를 기울여야 한다. 

비스포스포네이트의 장기간 사용에 따른 부작용으로 인해 약물의 충분한 시용기간이나 휴지기에 대해 많은 연구가 보고되고 있으나 명확한 권고안에 대해서는 아직 좀더 많은 근거를 마련해야 할것으로 생각한다. 

하지만, 현재의 근거들을 바탕으로 대한골대사학회에서는 약물 휴지기에 대한 알고리즘을 제시하였으며,<그림 5>

▲ <그림 5> 약물 휴지기를 가질 후보군의 선정과 모니터링 원칙에 대한 알고리즘 제안


다만, 휴지기는 영구적이 아닌 일시적인 치료의 연장의 개념에서 보아야 하며, 골흡수 억제 작용의 잔여 효과가 어느 정도의 기간 동안 유지된다고 예상되기 때문에 비스포스포네이트의 중단이 곧 치료의 중단을 의미하지 않는다는 점을 명심해야 한다. ▣

 

참고문헌

1. 2015 대한 골대사학회 권고안 (Position statement of KSBMR)

2. 골다공증 진료지침 2019, 대한골대사학회 지침서 편찬위원회, 2019

3. Brown JP, Morin S, Leslie W et al., Bisphosphonates for treatment of osteoporosis: expected benefits, potential harms, and drug holidays., Can Fam Physician. 2014 Apr;60(4):324-33.

4. Favus MJ et al, Bisphosphonates for osteoporosis. N Engl J Med. 2010 Nov 18;363(21):2027-35.

5. Khan AA, Morrison A, Hanley DA et al., Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res. 2015 Jan;30(1):3-23.

6. Shane E, Burr D, Abrahamsen B et al., Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2014 Jan;29(1):1-23

 

 

 

골다공증의 새로운 치료 약제 : Romosozumab

김부경 교수(고신의대)

 

▲ 김부경 교수

Romosozumab은 2019년 4월달에 미국FDA(U.S. Food and Drug Administration)에서 승인한 가장 최신의 골다공증 치료제이다. 우리나라에서도 2019년 11월에 로모소주맙(이베니티주 프리필드시린지 Evenity® 210mg)이 골다공증 치료제로 사용할 수 있도록 식품의약품안전처에서 승인을 받았다. 아직 보험 급여가 인정되지 않아 널리 사용되지는 않고 있지만, 이 약제의 기전과 효과를 고려할 때 향후 심한 골다공증 환자에게 가장 중요한 치료제로 급부상할 가능성이 있다. 

 

1. 로모소주맙의 개발

이 약제는 개발과정부터 참으로 흥미로운데, 역사의 흐름에 따라 임상의학과 유전학과 그리고 유전자 재조합 기술의 결과물이라 할 수 있다. 이 약제 개발의 출발점은 1955년으로 거슬러 올라간다.

 

Van Buchem 등은 뼈가 두꺼워지는 드문 질환에 대해 처음 발표한다. 그는 당시에 이 질환을 ‘ hyperostosis corticalis generalisata familiaris’라고 불었으나, 후에 Fosmoe 등은(1968) 이 질환을 ‘van Buchem disease’라고 부르기 시작했다. 이 병의 특징적인 임상소견은 하악골, 두개골, 갈비뼈, 쇄골의 및 긴 뼈(long bone)의 과증식을 보인다는 것이다1). <그림 1>은 이 질환의 특징적인 X-ray 소견을 보여준다.

▲ <그림 1> X-ray 에 나타나는 van Buchem 환자의 전신 경화 상태1)


2001년도에 이르러 이러한 van Buchem 병과 같은 뼈의 경화성 질환의 원인이 SOST의 유전자변이에 의해서 발생한다는 것이 알려졌다2,3). SOST 유전자는 염색체 17q12-21 사이에 존재한다3)

이후 이 유전자에서 발현되는 sclerostin이라는 물질이 osteocyte에서 분비된다는 것이 밝혀진다. 결국 이 sclerostin이라는 물질이 없는 질환에서 뼈가 과증식하는 것에 착안하여, 이 물질을 억제하면 뼈의 생성이 증가된다는 것을 밝혀내고, 이 물질에 대한 억제제(anti-sclerostin antibody)를 만들어낸 것이 로모소주맙이다. 

 

2. 로모소주맙의 기전

로모소주맙의 기전을 알기 위해서는 sclerostin의 역할에 대한 정확한 이해가 필요하다. 그런데, 이 약제의 기전은 기존의 약제들과는 달리 상당히 복잡한데, 그 이유가 기존의 약제들이 remodeling 기반의 약제들이었다면, 이 약제는 뼈의 재형성(remodeling) 기전 뿐만 아니라 모델링(modeling)기전에도 크게 관여하기 때문이다. 

 

잘 알려진 뼈의 재형성 과정은 파골세포(osteoclast)와 조골세포(osteoblast)가 연결된(coupling) 하나의 과정이다. 즉, 파골세포가 오래된 뼈를 깎아내면, 조골세포가 그를 뒤따르며 새로운 뼈를 생성하여 채운다. 

그러므로 한 과정을 억제하거나 활성화시키면, 다른 과정 또한 뒤따라 억제되거나 활성화 될 수 밖에 없었다. 그러므로 지금까지 사용했던 대표적인 골흡수 억제제(anti-resorptive agent)인 비스포스포네이트의 경우 골흡수(bone resorption)를 억제시킬 뿐만 아니라 골생성(bone formation) 역시 억제시켰다. 

 

또한 지금까지 유일한 골형성 촉진제(anabolic agent)였던 부갑상선 호르몬제제는 골생성을 증가시킬 뿐만 아니라 골흡수 역시 증가시켰다. 따라서 이론상 완벽한 골다공증 치료는 골흡수는 억제시키면서 골형성은 촉진시키는 방법이다. 실제로 이러한 기전상의 이론을 바탕으로 골흡수 억제제와 골형성 촉진제를 병합하여 사용해보았으나 예상과 달리 좋은 결과를 보여주지는 못하고, 오히려 서로의 치료효과를 상쇄하는 결과를 보여주었다. 

 

로모소주맙은 흥미롭게도 단일 약제임에도 불구하고, 골형성은 촉진하면서 골흡수는 억제해주는 효과를 보여주었다. 

<그림 2>에서 골형성 마커인 P1NP가 증가할 뿐만 아니라, 골흡수 마커인 CTX 는 감소하는 것을 볼 수 있다4)

▲ <그림 2> 골 표지자 P1NP and CTX 의 기저대비 퍼센트 변화4)


이러한 결과는 로모소주맙이 파골세포와 조골세포가 커플링 되어있는 재형성과정보다는 modeling based formation에 주로 작용하기 때문이라는 것이 현재 가장 주요한 설명이다. 실제로 원숭이에서 실험을 한 결과 정상적으로는 trabecluar surface에서 remolding based formation(RBF)가 10.9%, modeling based formation(MBF) 가 7.4% 밖에 되지 않았지만, sclostin antibody(Scl-Ab)를 사용한 후에 RBF 는 9.2%, MBF는 62.6%까지 증가하는 것을 관찰 할 수 있었다. 

Endocortical surface에서도 마찬가지로 정상적으로 RBF 가 22.8%, MBF가 0.6% 였으나, Scl-Ab 를 사용한 후에는 RBF가 25.7%, MBF는 33.7%까지 증가하는 것을 보여주었다5)

 

3. 골밀도 상승 및 골다공증성 골절 감소 효과

기전을 통하여 예측할 수 있듯이 이 약제는 골형성을 촉진할 뿐만 아니라 골흡수까지 억제해줌으로써 이론상 가장 효과적으로 골밀도를 상승시킬 수 있을 것이다. 

실제 2상 임상연구 결과에는 플라시보는 물론, alendronate 와 bisphosphonate 보다 강력한 골밀도를 상승효과를 보여주었다6). <그림 3>

▲ <그림 3> 골밀도의 퍼센트 변화6)


로모소주맙으로 진행된 3상 임상연구는 FRAME (FRActure study in postmenopausal woMen with osteoporosis), ARCH(Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk), STRUCTHRE(teriparatide-controlled study to evaluate the effect of treatment with romosozumab in postmenopausal women with osteoporosis previously treated with bisphosphonate therapy), BRIDGE(placebo-controlled double-blind study evaluating the efficacy and safety of romosozumab in treating men with osteoporosis) 연구가 있다. 

 

이 중 플라시보와 비교했던 FRAME 연구는 약 7000명의 폐경 여성을 대상으로 하였다. 12개월째 새로 발생한 척추골절은 플라시보에 비해서 로모소주맙 군에서 77% 나 적게 발생하였다. 또한 로모소주맙 군은 플라시보 군에 비하여 척추골밀도는 12.7%, 대퇴골밀도는 5.8% 더 증가했다7)

 

지금까지 골다공증 치료제로 가장 많이 사용하고 있는 비스포스포네이트 계열인 알렌드로네이트와 비교한 ARCH 연구에서는 로모소주맙이 알렌드로네이트에 비해서 척추골절, 비척추골절, 대퇴골절을 각각 50%, 19%, 38% 나 더 감소시켜 주었다. 골밀도 역시 12개월째 알렌드로네이트에 비하여 척추골밀도 8.7%, 대퇴골밀도는 3.3% 더 증가시켰다8)

 

같은 골형성 촉진제 계열인 테리파라타이드와 비교한 STURUCTURE 연구에서 역시 로모소주맙이 더 우수한 성적을 보였다. 이 연구에서는 이전에 bisphosphonate 를 썼던 환자들을 대상으로 양군에 218 명씩 배정하여 진행하였다. 다른 연구들에 비하여 비교적 적은 수로 진행되어 골절 발생률은 비교하지 못했다. 

그러나 척추골밀도의 경우 12개월째 테리파라타이드군에서 기저대비 5.4% 증가시킨 것에 비해 로모소주맙은 9.8% 나 증가시켰다. 대퇴골밀도의 경우는 더 흥미로운데, 테리파라타이드의 경우 비스포스포네이트를 쓴 이후 사용하게 되면 약 1년 정도 대퇴골밀도가 오히려 감소했다가 다시 증가한다는 것이 알려져 있다. 그러나 로모소주맙의 경우 이러한 일시적 감소가 나타나지 않고 즉각 대퇴골밀도 상승이 나타나 12개월째에는 테리파라타이드에 비해 3.4% 의 증가를 보였다. 

 

이는 비스포스포네이트를 사용하고 있던 환자에서 대퇴골 골절의 위험이 아주 높은 경우 다음 약제로 고려할 수 있는 매우 중요한 점이다. 게다가 이러한 결과는 같은 주사제이지만 테리파라타이드는 매일 맞아야 하고, 로모소주맙은 한달에 한번만 맞으면 된다는 점을 생각하면 더 큰 장점이 될 수 있다9)

그러나 이 약제의 이런 강력한 효과는 그리 오래 지속되지는 못한다. <그림 2>에서 볼 수 있듯이 골형성지표의 상승과 골흡수지표의 억제는 초기 3개월 동안 크게 보이다가 12개월이 되면 결국 큰 변화가 없게 된다. 따라서 이 약제는 골다공증 치료제로 12개월 사용할 수 있으며, 이후 다른 약제로 변경해야한다. 그러나 평생 2년 동안만 사용할 수 있는 테리파라타이드와는 달리 이 약제는 1년 이후에는 다시 사용할 수 있다. 

 

4. 안전성과 주의사항

지금까지의 내용들을 보면 이 약제는 거의 완벽한 골다공증 치료제가 아닌가 하는 생각이 들 수 있다. 그러나 사실 이렇게 좋은 임상결과에도 불구하고 2017년에 FDA 는 이 약제에 대한 승인을 연기한 적이 있다. 바로 ARCH 연구에서 MACE(major adverse cardiac event)가 알렌드로네이트군에 비하여 MACE Hazard Ratio; 1.87(1.11-3.14)로 유의하게 높았기 때문이다. 

 

이에 대한 해석은 여러가지가 있지만 현재까지 명확한 기전설명은 할 수가 없다. ARCH 연구는 이전에 골절력이 있는 환자를 대상으로 한 연구이다. 

따라서 3상 임상연구들 중에 가장 골절 위험도가 높고 평균연령이 높은 환자들을 대상으로 하였기 때문에 비교적 MACE가 발생할 위험이 높은 환자들이 포함되었다. 또한 FRAME 연구와 같이 플라시보와 비교했을때는 로모소주맙 군에서 이러한 위험도가 증가하지 않았기 때문에 이는 오히려 알렌드로네이트의 CV benefit 효과가 있기 때문일 것으로 추측하기도 한다. 결국 초기 6개월째 로모소주맙군에서 조금 더 발생하였고, 이후 연장 관찰한 결과 양군에서 지속적으로 같은 비율로 MACE가 발생하였기 때문에 고령에 고위험자에서 발생한 우연이라고 보는 해석도 있다. 그러나 아직 sclerosin이 심혈관계에 어떻게 작용하는지에 대한 연구들이 부족하므로 섣부른 결론을 내릴 수는 없다.

 

이러한 결과들을 고려하여 FDA 는 로모소주맙을 승인하면서, 최근에 심근경색이나 뇌졸중을 겪은 환자에서는 쓸 수 없다는 조건을 추가하였다. 

 

인간의 평균수명은 계속 증가하고 있고, 특히 선진국에서는 노령화가 가속화되고 있다. 골다공증은 노인에서 가장 많은 만성질환이며, 노령화 됨에 따라 점점 심각해질 것이다. 그러나 질환의 심각성에 비하여 이 질환에 대한 치료제는 그리 많지 않았다. 이러한 상황에서 로모소주맙처럼 강력한 치료제의 등장은 매우 반가운 일이다. 이 약제를 잘 활용한다면 많은 환자들에서 골절의 위험에서 구할 수 있을 것이다. ▣

 

참고문헌

1. Van Hul W, Balemans W, Van Hul E, Dikkers FG, Obee H, Stokroos RJ, et al. Van Buchem disease (hyperostosis corticalis generalisata) maps to chromosome 17q12-q21. The American Journal of Human Genetics 1998;62:391-9.

2. Brunkow ME, Gardner JC, Van Ness J, Paeper BW, Kovacevich BR, Proll S, et al. Bone dysplasia sclerosteosis results from loss of the SOST gene product, a novel cystine knot-containing protein. The American Journal of Human Genetics 2001;68:577-89.

3. Balemans W, Ebeling M, Patel N, Van Hul E, Olson P, Dioszegi M, et al. Increased bone density in sclerosteosis is due to the deficiency of a novel secreted protein (SOST). Human molecular genetics 2001;10:537-44.

4. Ishibashi H, Crittenden DB, Miyauchi A, Libanati C, Maddox J, Fan M, et al. Romosozumab increases bone mineral density in postmenopausal Japanese women with osteoporosis: a phase 2 study. Bone 2017; 103:209-15.

5. Ominsky MS, Niu QT, Li C, Li X, Ke HZ. Tissue-level mechanisms responsible for the increase in bone formation and bone volume by sclerostin antibody. Journal of Bone and Mineral Research 2014;29:1424-30.

6. McClung MR, Grauer A, Boonen S, Bolognese MA, Brown JP, Diez-Perez A, et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. New England Journal of Medicine 2014;370:412-20.

7. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, Binkley N, Czerwinski E, Ferrari S, et al. Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. New England Journal of Medicine 2016;375:1532-43.

8. Saag KG, Petersen J, Brandi ML, Karaplis AC, Lorentzon M, Thomas T, et al. Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis. New England Journal of Medicine 2017;377:1417-27.

9. Langdahl BL, Libanati C, Crittenden DB, Bolognese MA, Brown JP, Daizadeh NS, et al. Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2017;390:1585-94.

 

 

골다공증의 연속치료(sequential therapy)

김하영 교수(울산의대)

 

▲ 김하영 교수

50세 이상 한국인에서 골다공증의 유병율은 22.4%로 달하며 만성질환인 당뇨, 고혈압의 유병률과 비슷하다. 나이가 들어감에 따라 골량의 감소가 지속적으로 이루어지는데 고령이 될수록 뼈에서 지지를 담당하는 피질골에서의 골소실이 해면골보다 더 많아져서 고관절 골절의 위험이 많이 증가하게 되므로 골절 예방을 위해 골다공증의 지속적인 관리가 더욱 중요하게 된다1)

 

골다공증의 치료제는 1980년대에 여성호르몬제에서 시작해서 1990년대에 bisphosphonate, SERM이 개발되었고 2000년대 이후 teriparatide 그리고 2010년 이후에는 골재형성 기전에 근거한 단클론 항체인 denosumab, romosozumab등이 개발되어 현재 국내에서 사용이 가능하다.

 

각각의 약제는 크게 골흡수 억제제와 골형성 촉진제로 나눌 수 있으나 부위별 효과, 부작용 및 중단 후 경과 등에 있어 차이를 보이므로 환자의 상황에 따라 적절한 약제를 선택하는 것이 중요하다. 

또한, 아직까지는 평생동안 사용할 수 있는 약제에 대한 근거가 부족한 상황이므로, 실제 임상에서 골다공증 약제를 변경해야 하는 경우가 많이 발생하게 된다. 

 

약제사용기간의 제한, 약물 관련 부작용 및 부적절한 치료 반응 등이 약제를 변경하는 주요 원인이 될 수 있는데, IOF (International Osteoporosis Foundation)에서는 치료 중에 두 부위 이상의 취약 골절 발생하거나, 1 부위 취약 골절이 있으면서, 혈청 골표지자가 치료 중 유의한 감소를 보이지 않거나 또는 골밀도가 유의하게 감소한 경우, 혈청 골표지자의 유의한 변화가 없으면서, 골밀도가 유의하게 감소한 경우를 치료에 실패했다가 정의하고 있다. 

 

그렇다면 어떤 순서로 골다공증 약제를 선택하는 것이 좋을까? 약제를 변경해서 치료를 연속해나가는 전략에 대해 아직까지 확실한 지침이 나와있지는 않으나, 최근 이에 대한 여러 연구결과들이 발표되고 있어 골다공증의 연속 치료에 대해서 정리해보고자 한다. 

 

1. 골흡수 억제제를 사용하는 경우

 

1) Bisphosphonate

기존의 골흡수 억제제, 특히 bisphosphonate를 사용한 환자에서 치료에 대한 반응이 적절하지 않을 경우에는 경구제를 주사제로 변경하거나, 또는 denosumab이나 teriparatide로 약제를 변경하는 것이 바람직하다.

 

(1) 보다 강한 골흡수 억제제로 변경

 가장 많이 사용하는 경구 bisphosphonate의 경우 약제를 변경할 때는 보다 강한 골흡수 억제제이면서 주사제인 zoledronate나 denosumab으로 변경을 고려할 수 있다. Alendronate를 12개월 이상 사용한 폐경 후 여성에서 zoledronate으로 변경한 경우 추가적인 골밀도의 증가가 유의하게 관찰되지는 않았으나 치료효과가 잘 유지되었다2). Alendronate를 6개월 이상 경구 투여한 후 alendronate 지속군과 denosumab으로 변경한 군을 비교한 STAND 연구에서는 denosumab군에서 6개월, 1년째 요추 및 대퇴골 골밀도가 유의하게 증가하였고 골흡수 표지자도 더 감소하였다3). Alendronate 외에 기존에 risedronate, ibandronate, zoledronate을 사용한 경우에도 denosumab으로 변경 시 추가적인 대퇴골 골밀도의 증가가 관찰되어 연속치료가 효과적임을 보여주었다.

 

 (2) 골형성 촉진제로 변경

골흡수 억제제로 골재형성이 억제된 상태에서 골형성 촉진제를 연속해서 투여하게 되면 골형성 효과가 약화될 수 있다는 점을 염두에 두어야 한다. 심한 골다공증이 있는 폐경 후 여성에게 teriparatide를 2년간 투여한 EUROFORS 연구에서 치료 효과를 기존에 골흡수 억제제의 사용 여부에 따라 나누어 분석하였을 때 골흡수 억제제 복용력이 있는 군에서 척추와 대퇴골에서 적은 골밀도 상승을 보였다4)

 

Teriparatide 사용 전에 raloxifene과 alendronate 복용 군을 비교한 연구에 의하면 raloxifene을 복용하였던 군에서 alendronate 복용군보다 teriparatide 치료 초기 6개월 간 척추 및 대퇴골 골밀도가 더 많이 증가하는 소견을 보여 골흡수 억제제의 억제강도에 따라 치료효과가 달라질 수 있음을 보여주었다. 

최근에 나온 보다 강력한 골형성 촉진제인 romosozumab의 경우에도 STRUCTURE 연구에 의하면 적어도 3년간 경구 bisphosphonate를 복용한 폐경 후 여성에게 romosozumab을 1년간 투여한 경우 romosozumab을 처음 투여한 경우에 비해 골밀도 상승이 적음을 알 수 있어 골흡수 억제제에 이어서 골형성 촉진제를 사용하는 것은 효과를 둔화시킴을 확인할 수 있었다5)

 

2) Denosumab

뼈에 축적되어 약물 투여 중단 이후에도 골흡수 억제 효과가 유지되는 bisphosphonate와 달리 denosumab은 약제를 중단하면 치료 시작 이전보다 골교체율이 크게 증가하면서 급격한 골소실과 함께 다발성 척추골절의 위험이 증가 할 수 있다6). FREEDOM 연장 연구를 분석한 결과에서 denosumab을 중단한 경우에 척추 골절이 약제를 사용하지 않은 위약군 수준으로 증가되어7) denosumab은 약물 휴지기를 권고하지 않는다. 

 

만약 5~10년 정도 치료를 지속한 이후에 충분히 치료 목표가 달성되어 투약 종료를 고려해야 한다면, 바로 투약을 중단하는 것이 아니라 다른 골흡수 억제제로 유지요법을 시행해야 한다. 골흡수 억제제의 종류와 사용시기에 대해서는 추가적인 연구가 필요한 상태이나 지금까지의 연구에 의하면 경구 alendronate는 마지막 denosumab 주사 후 6개월에, zoledronate는 9개월 후에 시작하는 것이 효과적인 것으로 보고되었다8).

 

Denosumab을 투여한 환자에서 치료에 반응하지 않을 경우에 골형성촉진제로 변경을 고려할 수 있다. 폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 약제를 변경하여 추적 관찰한 DATA-switch 연구에 의하면 denosumab에서 teriparatide로 변경한 경우 요추 골밀도는 첫 6개월 간 감소하였다가 다시 증가하였으며 대퇴골 골밀도는 첫 1년간 감소하였다가 증가하는 양상을 보여 teriparatide로의 변경보다는 병합치료가 권고된다9). 그러나, denosumab에서 romosozumab으로 변경한 경우에는 처음 치료한 환자보다는 적지만 요추 골밀도의 증가가 관찰되었고 대퇴골 골밀도는 유지되는 양상을 보여 romosozumab은 이를 상쇄함을 보여주었다10). 그러나 골절에 대한 자료는 아직 없어 추가적인 연구가 필요하다. 

 

2. 골형성 촉진제를 사용하는 경우

2019년 미국 내분비학회에 발표된 골다공증 진료지침에 의하면 다발성 척추골절이 있는 골다공증 환자는 “very high risk’로 분류하였고, 골형성 촉진제를 일차약제로 선택할 것을 권고하고 있다11)

 

일차골절이 생긴 후 재골절의 발생위험이 1개월에는 RR 11.8 인데 비해 12개월에는 RR 2.2 이라는 연구결과에서 알 수 있듯이 골절이 생긴 환자들에게는 재골절 위험을 줄이기 위해 골다공증 치료 약제를 조속히 투여해야 하고 가능하면 골밀도를 빠르게 증가시켜주는 약제를 선택하는 것이 도움이 될 수 있기 때문이다. 골형성 촉진제를 사용하고 허가사항에 따라 1~2년 뒤에 중단하고 나면 어떻게 해야 할까? teriparatide 역시 투약을 종료하면 골밀도가 급격히 감소하게 되므로 골밀도를 유지하기 위해서는 다른 약제의 연속적인 치료가 필요하다. 

 

PTH1-84를 1년 간 투여한 여성에서 alendronate를 연속해서 투여하면 대퇴골 골밀도의 유의한 증가와 함께 요추골밀도가 14.6% 상승되어 부가적인 골밀도 상승이 있었다12). Teriparatide를 중단한 후 골흡수 억제제를 투여하여 30개월간 관찰한 연구에서도 중단군은 지속적인 골밀도 감소를 보인 반면 골흡수 억제제 투여군에서는 골밀도가 지속적으로 증가하였다. Teriparatide를 사용 후 denosumab으로 전환한 경우에는 요추 및 대퇴골골밀도가 지속적으로 증가하였고9), 약 20개월간 투여한 후 1년간 경구 bisphosphonate 또는 denosumab으로 변경한 경우를 비교하면 denosumab 투여군에서 골밀도가 유의하게 더 증가하였다. 

 

올해부터 사용이 가능한 romosozumab은 ARCH 연구에서 1년간 romosozumab 또는 alendronate를 사용한 후 1년간 alendronate를 사용한 경우 romosozumab-alendronate 변경 군에서 alendronate 지속군에 비해 새로운 척추골절, 비척추골절의 위험을 각각 48%, 38% 감소시켰다13). 또한 FRAME 연구에서 romosozumab을 1년 사용 후 denosumab 으로 변경해서 투여한 결과 1년만에 요추 및 대퇴골 골밀도가 17.6%, 6.6% 증가하여 denosumab 을 7년간 투여한 정도로 골밀도가 증가하여 단기간 내에 가장 많은 골밀도 증가를 보였다14). 골형성 치료제를 사용한 후 골흡수 억제제의 연속 치료는 골밀도 증가 면에서 매우 효과적이라고 볼 수 있다. 

 

최근에는 골형성 치료제와 골흡수 억제제를 교대로 사용하는 방법에 대한 연구결과들이 소수 보고되고 있다. Teriparatide를 18개월 사용하고 denosumab으로 변경하여 18개월 투여한 군과 12개월 주기로 6개월 teriparatide, 6개월 denosumab을 주기적 투여를 3차례 투여한 군을 비교한 연구에서는 요추골밀도와 대퇴골 골밀도에 차이가 없었다15)

 

그러나, romosozumab을 2년 사용하고 denosumab을 1년 사용한 후 두번째로 romosozumab을 투여한 경우에는 초기 치료보다는 적지만 요추 골밀도의 증가가 관찰되었다10). 향후 골다공증의 일차치료로 골형성 촉진제의 사용이 늘어나게 되면 허가사항에서 2년 이상 사용이 어려운 teriparatide와 달리 romosozumab의 경우는 재투여가 가능하므로 골흡수 억제제와 주기적 치료를 생각해볼 수 있으나 아직은 추가적인 연구 결과가 필요하다.

 

골다공증 약제의 연속 치료와 관련한 연구는 골밀도 결과가 주이고 골절 관련한 결과가 없다는 점이 문제였는데, 최근 발표된 romosozumab 관련 연구들은 골밀도 증가와 더불어 유의한 골절 감소 효과를 보고하고 있어 기존 골절을 가진 심한 골다공증 환자에서 많은 도움이 될 것으로 여겨진다. 

 

골다공증 약제의 연속치료시 가장 효과적인 것은 골형성 촉진제를 사용하고 이어서 골흡수 억제제를 사용하는 것이지만 실제 임상에서는 골흡수 억제제를 먼저 사용하는 경우가 대부분이므로 상황에 따라 약제를 변경하는 과정의 개별화가 필요하다. 이를 위해 연속 치료 관련해서 장기간 추적 관찰한 연구 결과들이 필요할 것으로 여겨진다. ▣

 

참고문헌

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2. McClung M, Recker R, Miller P, et al. Intravenous zoledronic acid 5 mg in the treatment of postmenopausal women with low bone density previously treated with alendronate. Bone 2007;41:122-8.

3. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010;25:72-81.

4. Obermayer-Pietsch BM, Marin F, McCloskey EV, et al. Effects of two years of daily teriparatide treatment on BMD in postmenopausal women with severe osteoporosis with and without prior antiresorptive treatment. J Bone Miner Res 2008;23:1591-600.

5. Langdahl BL, Libanati C, Crittenden DB, et al. Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017;390:1585-94.

6. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:972-80.

7. Cummings SR, Ferrari S, Eastell R, et al. Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab: A Post Hoc Analysis of the Randomized Placebo-Controlled FREEDOM Trial and Its Extension. J Bone Miner Res 2018;33:190-8.

8. Chapurlat R. Effects and management of denosumab discontinuation. Joint Bone Spine 2018;85:515-7.

9. Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial. Lancet 2015;386:1147-55.

10. Kendler DL, Bone HG, Massari F, et al. Bone mineral density gains with a second 12-month course of romosozumab therapy following placebo or denosumab. Osteoporos Int 2019;30:2437-48.

11. Eastell R, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Shoback D. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:1595-622.

12. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med 2005;353:555-65.

13. Saag KG, Petersen J, Brandi ML, et al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2017;377:1417-27.

14. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2016;375:1532-43.

15. Cosman F, McMahon D, Dempster D, Nieves JW. Standard Versus Cyclic Teriparatide and Denosumab Treatment for Osteoporosis: A Randomized Trial. J Bone Miner Res 2020;35:219-25.

 

 

골감소증의 관리

이영균 교수(서울의대)

 

▲ 이영균 교수

골감소증이란 정상인보다 낮은 골밀도 상태를 의미하는데 골밀도 검사상 T-점수로는 -1.0에서 -2.5 사이인 경우에 해당한다. 뼈는 나이가 들면서 골량이 감소하고 뼈의 미세구조가 손상되어 골절의 위험이 증가하게 된다. 즉 누구든지 나이가 들면서 특히 폐경기 이후 여성에서 골밀도가 감소하여 골감소증을 거쳐 골다공증에 이르게 되며 이는 향후 골절의 위험이 증가함을 의미한다. 

 

골밀도 검사는 골다공증을 진단하기 위해 가장 널리 사용되는 유용한 검사 방법으로, T-점수는 젊은 성인의 정상 최대 골밀도와 환자의 골밀도를 비교한 값으로 골밀도 수치가 높을수록 뼈가 단단하다는 의미이다.

 

WHO 에서는 골밀도 검사에서 척추나 고관절 부위의 T-점수가 -2.5 이하면 골다공증으로, T-점수가 -1.0에서 -2.5 사이인 경우를 골감소증으로 정의하고 있다. <표 1>

 

골절의 위험도가 골밀도의 감소에 따라 지수적으로 증가하는 것으로 알려져 있기는 하지만, 여러 연구에서 대부분의 골절 환자는 골감소증에 해당하는 경우가 더 많다고 보고되고 있다. 이는 골감소증인 경우가 골다공증에 비해서 골절 위험도가 낮다는 것이지, 전체 인구에서 골감소증에 해당하는 환자숫자가 절대적으로 더 많기 때문에, 실제 골절이 발생할 위험에 처한 환자의 숫자는 골감소증인 경우가 훨씬 많다. 즉 단순히 T-score -2.5 이하인 골다공증 환자인 경우에만 골절 위험이 높은 것이 아니라 골밀도가 높아도 연령 또는 다른 위험인자들로 인하여 골절 위험이 증가하게 된다. 

 

예를 들어, -2.0의 T-score 값을 가진 80세 골감소증 여성의 골절 위험이 -3.0의 T-score 값을 가진 55세 골다공증 여성의 골절 위험과 비슷할 수 있다. 

유명한 National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) 연구에 따르면 골절이 발생한 폐경 후 여성의 82%는 골밀도 검사에서 T-점수가 -2.5 보다 높았다. 이는 골밀도 T-점수가 정규분포를 하여, 골감소증에 해당하는 환자가 제일 많이 차지하며, 골절 환자 숫자 또한 정규 분포를 이루므로 골절 환자의 대부분의 경우, T-점수가 골다공증에 해당하기 보다는 골감소증에 해당하게 되기 때문이다. <그림 1>

 

따라서 실제 골절이 많이 발생하는 환자는 골밀도가 -2.5보다 높지만 정상 골밀도(-1.0)보다 낮은 -2.5<T-score≤-1.0에 속하는 환자들이다. 

이는 낮은 골밀도(골감소증) 범주에 있으면서도 다른 임상 위험인자들로 인하여 골절의 위험이 매우 높아진 환자들이 적절한 약물 치료를 받지 못함으로 인해서 기인한다. 따라서, T-score -2.5 초과 -1.0 이하 범위인 골감소증 환자에서도 골절의 위험이 증가되어 있다면, 동 골다공증 환자에게도 약물 치료는 이루어져야 한다. 따라서 최근에는 골다공증의 치료를 골밀도를 측정하여 얻은 T-점수뿐만 아니라 여러가지 위험인자를 고려하여 골절 위험도를 종합적으로 측정하고, 그에 따라 치료 여부를 결정하는 것이 바람직하다고 권고하고 있다.

 

골절의 위험도를 평가하기 위해서는 가장 대표적인 위험인자인 과거 골절력이 있는 경우, 고령의 여성, 저체중, 부모의 골절력, 장기간 스테로이드 사용력, 류마티스 관절염 등의 여부를 확인하는 것이 중요하며, 이를 이용한 위험도 산출 방법이 전세계적으로 FRAX (Fracture Risk Assessment)로 제시되어 있다. 국내외 여러 가이드라인에서는 FRAX로 계산한 골절 예측 위험도가 10년 주요 골다공증성 골절 확률이 20%, 대퇴골 골절 확률이 3% 이상인 경우는 골다공증 치료 대상에 포함하도록 권고하고 있다. 

 

우리나라에서는 2008~2011년 국민건강영양조사에 따르면 50세 이상 성인의 골감 소증 유병률은 남성 46.8%, 여성 48.9%로 이는 전체 인구의 약 38%에 해당하는 숫자이다. 골감소증에 해당하는 인구가 전체의 약 48%에 해당하며, 골다공증 골절 환자 중에서 폐경여성의 비율이 77%임을 고려하면 골감소증에 해당하는 폐경 여성에서 골절 예방이 필요한 경우가 얼마나 큰지 알 수 있다. 

 

최근 대한골대사학회의 2020 골다공증 진료지침에서는 폐경 여성과 50세 이상 남성에서 골감소증이 있을 경우 아래와 같은 때 약물치료를 적용하도록 권고하고 있다.

① 과거의 기타 골절 

② 골절 위험이 증가된 이차성 원인 

③ WHO에서 제시한 10년 내 대퇴골절 위험도가 3% 이상이거나 주요 골다공증 골절(임상 적 척추, 전완, 상완골 포함) 위험도가 일본은 15%, 미국은 20% 이상인 경우 (이 항은 https://www.sheffield.ac.uk/FRAX 에서 한국을 선택해 결과를 얻을 수 있으나 국내에서 일치된 의견이 제시될 때까지 참고사항임)

④ 약물치료기간은 정해진 바가 없으며, 약제별로 초기 일정기간 치료 후 포괄적인 위험평가를 해야 한다. 모든 환자에게 획일 적인 권고사항은 없고 치료기간은 개별화해야 한다.

 

현재 사용되고 있는 골다공증 약제중에서 골다공증의 예방에 대해 허가 사용을 가지고 있는 약제는 크게 비스포스네이트 계열 중에서는 리세드로네이트와 졸레드로네이트가 있다. 리세드로네이트는 경구 비스포스포네이트 이며 졸레드로네이트는 주사제로써 1년에 한번 사용하는 약제이다. 두 성분 모두 척추, 비척추, 고관절 골절의 위험성을 유의하게 감소시킨다는 연구 결과를 보여주고 있어 골다공증 예방 및 골절 예방 관리가 필요한 골감소증 환자에서 사용할 수 있는 약제이다. 

 

리세드로네이트의 경우 임상 3상 시험(BMD,VERT)에 참여한 골감소증 여성 환자를 분석한 연구에서Risedronate 투여시 형태학적 척추골절 및 비척추골절 발생을 위약 대비 73% 감소시켰으며, 취약 골절의 누적 발생률(2.2%) 또한 위약(6.9%) 대비 낮은 것으로 나타나 골감소증 환자의 골절 위험도를 낮추는데 효과적이었다.VERT 연구에서는 Risedronate 5mg을 3년간 투여 시 Baseline 대비 유의하게 BMD가 증가하였으며, 요추의 골밀도가 5.4%, 대퇴골 골밀도가 1.6% 증가하였으며 척추골절 환자에서 3년간 투여시 척추골절이 41~49%, 비척추골절이 36% 감소하는 효과를 보여주었다. 

 

졸레드로네이트의 경우에는 폐경 후 골감소증 여성의 골절 및 height loss 를 위약군과 비교하여 유의하게 감소였다. 요약하면 1차 평가변수인 취약성 골절을 약 37%나 감소 시켰으며 그 외에도 임상적 골절 위험을 27% , 척추 골절은 55%, 비척추 골절은 34% 를 감소시키는 효과를 보여주어 골감소증 환자에서 효과적으로 사용할 수 있는 약제임을 보여주었다. 또한 과거 취약 골절이 발생하였던 경우에서도 추가적인 골절 예방 효과가 있어 이차 예방에 효과가 있음을 보여주었다. 

 

흔히 골절을 야기하는 골다공증을 뇌졸증을 야기하는 고혈압에 비교할 수 있다. 고혈압의 경우에도 고혈압으로 진단받기 전인 전고혈압(prehypertension)에서부터 뇌졸증 예방을 위한 관리를 시작하는 것처럼, 골절예방 또한 골감소증에서부터 시작해야 효과적인 골건강을 유지하고 골절을 예방할 수 있다. ▣

 

참고문헌

1. Siris ES, et al. Arch Intern Med. 2004;164(10):1108-1112.

2. 골다공증 진료지침 2020. 대한골대사학회

3. Reid et al. Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia. N Engl J Med 2018

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