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고지혈증 치료의 최신지견

후생신보 | 기사입력 2014/10/20 [09:53]

고지혈증 치료의 최신지견

후생신보 | 입력 : 2014/10/20 [09:53]
1. 2013 AHA/ACC 혈중 콜레스테롤 조절 지침                             한기훈 교수(울산의대)
2. 유럽 ESC/EAS 이상지질혈증 치료 지침                                 김상현 교수(서울의대)
3. 이상지혈증의 조절에 도움이 되는 식이                      홍경희 교수(동서대식품영양학)
4. 이상지혈증의 조절에 도움이 되는 비만관리 및 약물치료          송홍지 교수(한림의대)
5. 만성 신장병에서의 지질 조절                                             정성진 교수(가톨릭의대)
6. STATIN과 여성                                                                    한기훈 교수(울산의대)

2013 AHA/ACC 혈중 콜레스테롤 조절 지침
 
▲ 한기훈 교수(울산의대)  
I. 도입

 
2013년말 미국심장학회(AHA/ACC) 주관의 콜레스테롤 조절지침이 발표되어 많은 반향을 일으켰다. 2001년 소위 NCEP-III/ATP-III지침이 나온 이후 십 수년만의 대규모 개정이 이루어진 것이다.

금번 AHA/ACC에 의하여 제시된 콜레스테롤 조절지침의 가장 단단한 뼈대는 기왕에 이루어진 대규모 임상결과만을 토대로 하여 확실한 증거만을 중심으로 한 지침을 제시하였다는 것이다.
즉 수많이 회자되어 왔던 posthoc 분석 하위그룹분석 메타 분석결과들은 사실상 모두 배제되었다는 뜻이다.
 
한편으로는 의료진 입장에서 지침에서 제시된 조절방법을 현실적으로 편리하게 적용하기 위하여 조절의 판단 흐름을 최대한 단순화하고자 하였다.
즉 심뇌혈관질환의 예방을 위하여 사용되어야 하는 지질 조절약제로서 스타틴의 위치를 공고히 하는 메시지를 재천명하여 초심으로 돌아갔다는 부분이 엿보인다.

이번 지침은 조절대상자들의 그룹을 크게 4군으로 나누어 단계적으로 접근하도록 서술하고 있으며 해당 군들에 대하여 어떠한 스타틴을 얼마나 복용하도록 하는지를 서술하고 있다.

일단 본 지침은 LDL콜레스테롤의 강하효과 정도에 따라 기저치 대비 50% 이상의 강하효과를 보이는 경우를 high-intensity, 30~50%의 강하효과를 보이는 경우를 moderate-intensity, 그 이하를 low-intensity로 정의하여 스타틴의 종류 뿐 아니라 용량을 세분화하였고 그 중 임상연구를 통한 근거가 미약한 종류를 괄호로 표시하여 구분하였다<표 1>.

또 하나의 큰 흐름은 모든 임상연구를 통틀어서 연령 75세 이상의 고령자에게는 스타틴의 효과 검증이 미흡하다는 점을 인정하여 같은 조건의 저연령층보다 한단계 약한 스타틴용량을 권고하며, 특히 일차예방에서의 스타틴 예방효과와 함께 장기 투여하였을 때의 안정성을 고려하여 우려되는 경우는 한 단계 약한 스타틴용량을 권고하고 있다.

이러한 점들을 염두에 두면서 본 논의에서는 지면이 허락하는 한 4그룹의 대상군들의 특성에 대하여 간략한 정리 설명을 하고 각 부분에 대한 해석 또는 객관적 주관적 논의를 함으로써 특히 한국인들에게 이러한 지침들을 어떻게 적용할 수 있는지를 정리하고자 노력하였다.
 
II. 네그룹의 대상자군들
 
II-1. 제1군;심뇌혈관질환자 (Atherosclerotic Cardiovascular Disease; ASCVD)

1). ASCVD의 정의 3가지
- Coronary heart disease
- Stroke (TIA 포함)
- Peripheral artery disease

� 고려점

가. 심근경색 협심증의 관상동맥 질환과 말초혈관질환 상태는 물론 50% 이상의 협착이 관상/말초동맥에 증상 없이도 발견된다면 해당된다고 할 수 있음.
나. 말초동맥 죽상경화질환 예방에 대한 스타틴의 효과를 검증한 결과는 의외로 찾기 힘듬; 근거가 부족하며 기타 흡연 당뇨등의 위험인자들의 교정이 중요시됨.
다. 뇌졸중은 뇌경색에 제한하는 것이 좋다고 생각됨. 출혈성 뇌졸중은 고용량의 스타틴을 복용하였을 때에 위험도 증가를 보이는 결과가 다수 존재함.
라. 소혈관질환에 의한 소위 lacunar infarct에 대한 스타틴의 효과는 증명된 바 없음.
마. 스타틴의 뇌졸중 예방효과 정도는 심혈관질환의병력 유무와 상관관계 없으며 대체로 정도가 약함.

2) 권고되는 스타틴 ; High-intensity이며 고령의 경우 한 단계 완화(moderate-intensity)

� 고려점

가. 5년까지의 복용으로 atorvastatin의 효용이 증명되었으나 이후 얼마나 오래 고용량을 유지하여야 하는지에 대하여서는 증거가 취약함.
나. Atorvastatin과는 달리 rosuvastatin은 사실상 심혈관질환 병력이 있는 대상에서의 hard-primary end point의 감소효과가 증명된 바 없으며, 단지 surrogate marker로서 2년 내외의 투여로 죽상경화반의퇴축이 증명된 수준임.
 
II-2. 제2군;상위군에 해당되지 않고 LDL콜레스테롤 수치가 190 mg/dl 이상인 경우

1) 접근 방법

가. 제2군 부터는 ASCVD의 병력이 없는 일차예방의 경우이므로, 2차성 이상지혈증 여부를 반드시 검증
나. 중성지방이 500mg/dl이상인 복합형 이상지혈증인지, 유전적 이상지혈증인지를 검토
다. 효과가 부작용을 능가하는 효용을 보일 것인지를 더욱 적극적으로 고려하며, 약물투여 결정에 앞서 간기능(AST, ALT수치등)을 체크 ; 3배 이상 증가한 경우 스타틴의 사용을 제한 고려.

2) 권고되는 스타틴;가능한 한 High-intensity를 권고

� 고려점

가. LDL콜레스테롤 수치를 제외한 기타 위험인자들의 유무가 다양한 이소성이 높은 집단들임.
나. High-intensity 스타틴의 예방효과는 예상되나 비용대비 효용성이 가장 낮을 수도 있는 집단으로 판단됨.
다. 특히 위험인자들이 없는 비당뇨 여성집단은 (고용량) 스타틴의 효용성의 증거력이 가장 약한 대상군임.
라. 연령의 제한 ;21세 이상부터 해당되나 75세 이상의 고령에서는 증거력이 약하므로 한단계 이하 용량의 스타틴이 권유되는 것이 타당할 것으로 판단됨.
 
II-3. 제3군;상위군에 해당되지 않은 당뇨

1) 규정된 당뇨의 특징

가. 40~75세 사이의 당뇨
나. 제 1형 및 2형 당뇨가 다 포함됨

2) 권고되는 스타틴 ; 최소한 moderate-intensity이며 계산된 10년내의 ASCVD발생위험이 7.5% 이상이면 high-intensity를 권고

� 고려점

가. CARDS연구와 같은 경우는 moderate intensity에 해당하는 atorvastatin 10mg의 저용량투여로도 당뇨상태에서의 심혈관질환의 예방을 보여주었음.
나. 같은 당뇨 상태라 하더라도 10년내의 ASCVD발생위험의 고저에 따라 위험성을 차등화하는 접근은 이전의 지침에 비하여 개선된 점이라고 할 수 있음. 그러나 이상적인 LDL콜레스테롤 수치도달의 권고가 없어진 상황에서, 위험도가 높지만 심혈관질환이 없는 상태의 당뇨에게 high-intensity에 해당하는 스타틴의 효용성이 증명된 연구는 없음.
다. 특히 high-intensity스타틴의 장기사용에서 증가할 수 있는 당뇨의 발생에 대한 중요성 여부는 언급이 없음. rosuvastatin의 경우 용량의존적으로 당뇨의 발생이 증가하는 것이 보고가 된 대표적인 스타틴임.
라. <40, >75세의 당뇨는 증거력이 적으므로 ASCVD의 위험도를 종합적으로 고려하여 (하기 제4군 참조) 대상자와의 상담을 통하여 결정.
 
II-4. 제4군;상위군에 해당되지 않으며 10년내 ASCVD의 발생이 7.5% 이상으로 높은 경우

1) ASCVD의 계산

가. 분석에 포함된 인자들 ; 성별, 연령, 총콜레스테롤, HDL콜레스테롤, 수축기 혈압, 고혈압 치료제 복용 여부, 당뇨, 흡연
나. 한국인과 같은 아시아인종은 백인과 동등하게 분석
다. 분석에 포함되지 않지만 대상자의 운명에 영향을 미칠 수 있는 인자들 ;Primary LDL-C ≥160mg/dL or other evidence of genetic hyperlipidemias, family history of premature ASCVD with onset <55 years of age in a first degree male relative or <65 years of age in a first degree female relative, high-sensitivity C-reactive protein >2 mg/L, CAC score ≥300 Agatston units or ≥75 percentile for age, sex, and ethnicity, ankle-brachial index <0.9, or elevated lifetime risk of ASCVD

2) 권고되는 스타틴 ; 40-75세의 대상자들에게는 Moderate-to high intensity statin을 권고

� 고려점

가. ASCVD의 상대적인 감소(% reduction)는 남녀동등할 것으로 판단되나 인종간의 차이는 존재함. 한국인과 같은 아시아인은 백인과 같은 알고리즘을 사용함 ; 위험도의 과대평가 가능성 존재.
나. 상응하는 LDL콜레스테롤 기저수치는 최소 >70mg/dl일 것으로 나타나며 기저치의 고저에 따른 ASCVD 예방효과의 차이는 나타나지 않음.
다. Moderate-to high intensity statin에 의한 adverse event는 다음과 같이 예측되며 (1000명의 스타틴 사용자중) ASCVD의 예방효과를 넘어서지는 않음.
- 1년간의 당뇨 발생 ; 0.1 (High) 0.3 (Moderate)
- 1년간의 근병증, 출혈성뇌졸중 ; 각각 0.01 정도
라. 10년내 ASCVD의 발생이 5.0~7.5% 인 경우 high-intensity에서는 부작용의 우려가 효용을 앞설 수 있으나 moderate의 경우는 효용이 앞설 것으로 예상됨.
마. 10년내 ASCVD의 발생이 5.0% 미만, 21~39세 또는 75세 이상의 경우는 증거력이 미약함. 이때는 상기 명시된 기타인자들의 경중을 고려하여 대상자와의 상담을 거쳐 결정.
 
III. 안정성
 
가. 위험이 높아지는 상황
- 고령 >75세
- 신장 간장기능을 포함한 다발성 기능저하
- 근육병증 및 스타틴 부작용의 병력
- ALT의 3배 초과 상승
- 약물의 다제 복용
- 출혈성 뇌졸중 병력
- 아시아 인종
- 최대용량의 스타틴 복용(특히 simvastatin)
나. 모니터
- CK수치는 복용 중 주기적으로 측정할 필요는 없음. 기저수치는 근병증의 위험이 높을것으로 판단되는 대상에게 측정.
- ALT는 기저치 측정이 필요. 간독성의 증상이 의심될 때 측정. ALT수치도 주기적인 모니터가 더 이상 권고되지 않음.
 
IV. 스타틴 치료의 최적화
 
가. 최초 투여후 4~12주 사이에 효과를 모니터하며 이후에는 3-12개월 마다 모니터.
나. 지속적으로 생활개선 등의 비약물요법을 추구
다. 연속 2회 LDL콜레스테롤 수치가 <40mg/dl이라면 스타틴의 용량을 한 단계 완화.
라. LDL콜레스테롤 수치는 스타틴 복용의 결과를 확인하며 복용 순응도를 보기 위한 지표로서 사용하며 더 이상 ASCVD 발생예방의 지표로서 해석하지 않음.
마. 상기 알고리즘의 적용으로 대부분의 대상자에게서 LDL<100mg/dl의 수치에 도달하는 결과를 볼 것으로 예상함 .
바. 스타틴이외 약물치료의 결과로 낮아진 LDL콜레스테롤 수치는 효용성의 증거력이 부족함.
 
V. Q and A
 
가. 스타틴의 효용성이 증명 안 된 대표적 경우는 ; 진행된 심부전 (NYHA II-IV)이나 투석중인 신부전 ;스타틴을 시작하지도 중단하지도 않는다(don’t start, don’t stop)
나. 스타틴의 복용중 당뇨가 발생하였다면 ; 생활요법의 극대화로 ASCVD의 예방 최대화. 기타부작용이 없다면 스타틴 용량을 줄일 당위성은 없음.
다. > 75세의 고령 대상자들 ; ASCVD병력이 있다면 moderate-intensity 스타틴을 복용. 병력이 없는 경우의 증거력은 약함. 기왕 복용중인 스타틴에 tolerant할 때 계속 유지할 수 있는 반면 복용을 시작하는 데 있어서는 효용 이외의 부작용 대상자의 확신 등을 고려하여 결정
라. < 40 세 ; lifetime ASCVD가 높은 군이 존재하는 대상에 유의함 ;individuals with HIV, rheumatologic or inflammatory diseases, or who have undergone a solid organ transplant 그리고 유전적 이상지혈증
마. 가족성 고콜레스테롤혈증 ; 스타틴의 복용으로도 LDL콜레스테롤의 저하에 제한은 존재하며 기저 LDL콜레스테롤이 매우 높은 경우가 다대함. 상기 알고리즘의 적용으로 스타틴을 근거로 한 조절을 시도한다면 복용 후 LDL콜레스테롤 수치의 조절이 불충분하여 보이더라도 반드시 ASCVD의 예방 실패를 의미하는 것은 아님.
바. ASCVD 병력이 있는 대상에게 high-intensity 스타틴을 복용한 후 LDL 콜레스테롤이 여전히 70mg/dl 초과함 ; LDL콜레스테롤 수치가 더 이상 예방효과를 가늠하는 지표가 아니므로 괜찮음.
사. Fenofibrate의 추가 ; ACCROD에서 높은 중성지방 및 낮은 HDL콜레스테롤 수치를 보이는 당뇨환자에게 추가 복용으로 ASCVD의 예방효과를 나타내었지만 high-intensity보다 동등/우월한 지의 증명은 이루어지지 않음.
아. 알고리즘을 거쳐 심혈관질환/당뇨가 아직은 없고 ASCVD 위험이 7.5% 미만으로 놔놨다면 ; 5% 이상일 경우는 대상자가 높은 순응도와 안정성으로 복용을 할 수 있고 기타 위험도를 고려할 때 스타틴의 효용이 예상된다면 복용을 시작할 수 있음. 그렇지 않다 하더라도 향후 4~6년마다 1회 이상 위험도를 재검토하여 장기계획을 수립.
자. 스타틴복용이외의 비약물요법은 ; 항상 중요하며 운동 및 식이에 대한 지침도 같이 발표됨. 매우 간단히 요약하면 운동 및 저염식은 주로 혈압의 조절 효과가 크게 나오며, 탄수화물, 포화지망 및 트랜스지방을 불포화지방 및 단백질로 하루 칼로리의 10% 치환시키면 이상지질혈증의 개선이 이루어지는 것으로 정리됨.
차. 진정 LDL콜레스테롤을 필두로 하여, HDL콜레스테롤, nonHDL 콜레스테롤은 더 이상 의미가 없는지 ; 그렇지 않으며 향후 발표될 여러 임상연구에 따라 update될 여지는 충분함.
 
본 지침에서도 LDL콜레스테롤 수치의 강하정도를 효과 모니터 등의 가치로서 원용할 수 밖에 없었으므로 기존 지침과의 상보적 해석이 필요할 것으로 판단됨. ▣
  
  
  
유럽 ESC/EAS 이상지질혈증 치료 지침
 
▲ 김상현 교수(서울의대)   
이상지질혈증 치료에 있어 미국과 유럽의 치료 지침은, 권고 근거로 인정하는 연구 범위가 다르고, 권고 형식이 다르다. 따라서, 이차예방을 위한 약물 치료를 적극적으로 시행할 것을 강조한 것은 두 지침 모두 공통적이나 세부적인 치료 방법에 차이가 있다.

일차예방을 위한 약물 치료면에서, 미국의 치료지침은 유럽의 지침에 비해 보다 광범위한 환자들을 대상으로 적극적인 스타틴 치료를 권유하고 있다. 이에 비해 유럽의 치료 지침은 이상지질혈증의 발생 기전과 대사 이상을 더 폭넓게 받아들이고 치료에 접목하려는 노력을 보인다.

미국의 치료 지침은 스타틴을 어느 환자군에 어떻게 사용하여 죽상경화성심혈관질환을 예방할 것인가를 언급한다. 스타틴 종류별로 투여 용량을 결정하면 되며, 치료 목표치는 따로 없다.

미국 AHA/ACC 고지혈증 치료 지침은 스타틴을 투여할 필요가 있는 4가지 환자군을 제시하였고, 특히 심혈관질환이 있는 환자는 콜레스테롤 수치에 상관없이 스타틴을 투여할 것을 권유하였다.

스타틴 종류별로 용량에 따라 3단계로 치료강도를 분류하고, 고강도 혹은 중간강도 스타틴 치료를 권유하고 있으며, LDL 콜레스테롤 치료 목표치는 따로 설정하지 않았다. 스타틴 이외의 다른 지질 약제는 예후 개선 효과가 증명되지 않았기에 권유하지 않으며, 스타틴 치료 반응이 미약하거나 스타틴에 부작용이 발생한 경우로 사용을 제한하였다. 또한 고중성지방혈증이나 저 HDL 콜레스테롤혈증을 치료하는 것에 대해서도 언급이 없다.

이에 비해 유럽의 치료 지침은 이상지질혈증 관리를 위한 병태생리적인 접근을 중시하였고, LDL 콜레스테롤, 고중성지방혈증, 저HDL 콜레스테롤혈증 등의 이상지질혈증 종류에 따라 지질 이상 자체를 어떻게 치료할 것인가를 서술하였다.

2011년에 유럽심장학회(ESC)와 유럽동맥경화학회(EAS)가 공동으로 발표한 이상지질혈증 치료 지침은, 2007년의 치료지침에 비해 위험군 분류에 변화가 주었으며, LDL 콜레스테롤을 더 적극적으로 관리할 것을 강조하였다.

심혈관질환 발생 위험도에 따라 위험군을 분류하였고, 심혈관질환 발생 위험도에 따라 일차치료 목표인 LDL 콜레스테롤과 이차치료 목표인 non-HDL 콜레스테롤의 목표치가 설정되어 있으며, 당뇨병에 대해서는 apoB의 목표치도 제시되었다.

스타틴 이외의 다른 지질 치료약제의 투여를 적극적으로 권유하고 있다. 또한 고중성지방혈증과 관련해서는 생활요법에 이어파이브레이트 약물 치료를 고려하였으며, 이어서 니코틴산과 오메가-3지방산의 역할을 서술하였다.
 
1. 위험군 분류와 치료 목표치
 
1) 초고위험군
- 치료목표 : LDL 콜레스테롤을 70 mg/dL미만으로 조절하거나 기저치로부터 50% 이상 감소
- 관상동맥질환, 허혈성 뇌졸중, 말초혈관질환
- 제2형 당뇨병 또는 제1형 당뇨병이면서 표적장기 손상이 있는 경우(알부민뇨 등)
- 중등도 이상의 만성 신장질환(사구체 여과율<60 mL/min/1.73m2
- 10년 SCORE 위험도 ≥ 10%
 
2) 고위험군
- 치료목표: LDL 콜레스테롤을 100 mg/dL미만으로 조절
- 매우 심한 1개의 위험인자를 지닌 경우(가족성 고지혈증 혹은 심한 고혈압)
- 10년 SCORE 위험도 5% 이상 10% 미만
 
3) 중등도 위험군
- 치료목표 : LDL 콜레스테롤을 115 mg/dL미만으로 조절
- 10년 SCORE 위험도 1% 이상 5% 미만
- 특히 조기 관상동맥질환의 가족력, 중심 비만, 운동 부족, HDL 콜레스테롤, 중성지방, hsCRP, Lp(a), fibrinogen, homocysteine, apoB, 사회경제적 계층도 고려할 것
 
4) 저위험군
- 10년 SCORE 위험도 1% 미만
 
2. 심혈관질환 위험도 조절을 위한 지표와 치료 목표 지표

심혈관질환 위험도 조절을 위한 지표로서 총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방, HDL 콜레스테롤 측정을 Class I으로 권고하였다. 복합 고지혈증, 당뇨병이나 대사증후군, 만성 신장질환의 경우 Non-HDL 콜레스테롤이 도움이 되며, 조기 심혈관질환의 가족력이 있는 경우에는 Lp(a)를고려할 것을 권하며, apo B, apo B/A1 비율, Non-HDL/HDL 비율 등을 Class IIa의 수준으로 고려하였다.

LDL 콜레스테롤이 1차 치료 목표이며, 이어서 총콜레스테롤, 중성지방, non-HDL 콜레스테롤, apo B를 목표로 삼아 치료할 것을 권유하고 있다. 하지만 HDL 콜레스테롤 수치와 Non-HDL/HDL 비율을 치료 목표로 권유하지는 않았다.
 
3. 생활습관개선 요법

지질의 지표별로 관리 방법을 제시하여, 총콜레스테롤과 저밀도지단백 콜레스테롤 조절을 위한 사항들과 중성지방을 낮추기 위한 생활습관개선 내용, 그리고 HDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있는 여러 비 약물적 치료 방식을 자세히 열거하여 적극적인 실천을 강조하였다.
 
4. LDL 콜레스테롤 약물 치료

스타틴을1차 치료 약제로 명시하고, 환자별로 감당할 수 있는 최대 용량을 투여하여 목표치에 도달하도록 권유하고 있다. 스타틴에 반응이 없을 경우, 콜레스테롤 흡수 억제제인 에제티미브의 병용 투여 담즙 수지 혹은 니아신의 병용 투여를 권유하였다. 스타틴 부작용이 있어 계속 투여가 어려울 경우에는 에제티미브, 니아신, 담즙 수지 등을 권유하였다.
 
5. 중성지방 조절을 위한 약물 치료

고위험군에서 중성지방이 높을 경우, 파이브레이트를 1차 선택으로 권고하였고 (class I), 니아신, 니아신+laropiprant복합제, omega-3 지방산을 투여하거나 각각을 스타틴과 병용 투여할 것을 권유하였다.
 
6. HDL 콜레스테롤 조절 약물 치료

주로 생활습관개선을 권고하였고, HDL 콜레스테롤이 낮은 경우 심혈관질환 발생 위험이 증가한다는역학연구 결과가 있으나, HDL 콜레스테롤을 증가시켜 예후 개선을 증명한 대규모 연구가 없고, 치료 목표치도 설정할 단계가 아님을 서술하고 있다.
단지 현재 사용 중인 약물 중에서는 니아신의 HDL 콜레스테롤 증가 효과가 가장 탁월하고, 이어서 스타틴 혹은 파이브레이트가 HDL 콜레스테롤 증가 효과를 보이며, 치료 지침 확립을 위해 추가적인 연구결과가 필요하다고 하였다.
 
7. 당뇨병에서의 이상지질혈증 치료

유럽의 치료지침은 당뇨병에서 LDL 콜레스테롤을 더 적극적으로 관리할 것을 권유하였다. 심혈관질환 혹은 만성 신장질환이 있거나 또는 40세 이상이면서 1개 이상의 표적장기 손상을 동반한 제2형 당뇨병 환자를 초고위험군에 포함시켜, LDL 콜레스테롤 70mg/dL미만으로 혹은 apoB80mg/dL미만으로 조절할 것을 권유하였다.
그렇지 않은 다른 당뇨병 환자들은 고위험군으로 포함하여 LDL-콜레스테롤 100mg/dL미만으로 혹은 apoB100mg/dL미만으로 조절할 것을 권유하였다.
 
8. 가족성 고콜레스테롤혈증 치료

가족성 고콜레스테롤혈증의 이형 접합체가 1/600명의 유병률을 보이는 등 드물지 않은 질환이기에 진단에 관심을 가질 필요가 있으며, 환자의 친척들을 선별검사하여 추가적인 관리가 필요함을 강조하였다. 가족성 고콜레스테롤혈증 관리는 유럽과 남아프리카 공화국에서 활발하게 이루어지고 있다.
 
■ Key Message
 
1. 유럽 치료 지침은 심혈관질환 발생 위험도에 따라 위험군을 분류하였고, 위험도에 따라 치료의 일차목표인 LDL 콜레스테롤 목표가 설정되었고, 이차치료 목표인 non-HDL 콜레스테롤의 목표치, 그리고 당뇨병에 대해서는 apoB의 목표치도 제시되었다.

2. 고콜레스테롤혈증 관리를 위한 생활습관 개선과 함께 치료의 일차약제로 스타틴을 권유하였고, 에제티미브, 답즙산 수지 등의 병용 치료를 추가적으로 고려할 것을 권유하였다.

3. 유럽 치료지침은 고중성지방혈증, 저HDL 콜레스테롤혈증도 적극적으로 치료할 것을 강조하고, 파이브레이트 등 스타닌 이외의 다른 지질 치료약제의 투여를 병용 고려할 것을 권유하였다. ▣
  
  
 
이상지혈증의 조절에 도움이 되는 식이
 
▲ 홍경희 교수(동서대식품영양학)
1. 칼로리


칼로리 섭취를 줄여 과체중이나 비만을 시정하면 혈중 lipid profile이 개선된다. 그러나 칼로리 섭취를 지나치게 제한하는 무리한 다이어트는 체지방 연소 뿐 아니라 근육 손실을 가져오고 결과적으로 기초대사량이 감소되기 때문에 요요현상이 나타나기 쉽다. 이상적인 체중감량, 즉 근육손실은 최소화하면서 체지방 연소는 최대로 하는 결과를 보기 위해선 하루 필요 칼로리에서 500kcal씩 제한한다.
 
2. 총 지방

지방은 우리나라의 식문화를 고려하여 총 칼로리의 20% 이내로 제한할 것을 권장한다. 식물성 기름의 불포화지방산이 혈중 LDL 및 VLDL을 낮추는 작용을 하기 때문에, 어느 정도는 섭취를 권장한다고 할 수 있으나 지방 섭취 과다로 체중이 증가한다면 이것이 혈중 lipid를 높이는 원인이 되므로 식물성 기름의 섭취량도 제한한다.

예를 들어, 하루 2,000kcal를 섭취하는 경우, 지방에서 섭취하는 칼로리는 400kcal 이하로 하는 것이 좋으며, 400kcal에 해당하는 지방은 약 45g(식용유 4Ts) 정도이다. 식용유 외에도 밥이나 반찬을 통해서도 눈에 보이지 않는 지방을 먹게 되므로 하루에 지방 45g을 섭취한다면 조리 시에 사용하는 식용유는 이중의 1/2정도로 하루 1~2 Ts으로 제한된다.

식품속의 지질함량은 육류의 부위와 조리법에 따라서 큰 차이가 난다. 예를 들어 같은 양을 먹더라도 닭날개 튀김(지방 22%)으로 먹는 것과 닭가슴살 구이(지방 4%)로 먹는 것은 지방 섭취량에서 큰 차이를 가져온다. 평소 육류 섭취가 많았던 경우라면 대신 생선, 두부와 콩의 섭취를 늘리는 것도 좋다.

지방 섭취에서 또 한가지 유의해야 할 식품은 빵, 과자 등의 제과류이다. 제과류는 겉보기에는 밀가루로 만들어져 있는 것 같지만, 지방이 그 사이사이에 박혀 있어서 겉으로 잘 보이지 않을 뿐, 속에는 지방이 가득 들어 있다. 쇠고기 살코기의 지방 비율은 20% 정도이지만, 비스킷, 쿠키, 제과류의 경우는 지방비율이 50% 가까이 되는 것도 많다. 따라서 생크림케이크, 치즈케이크, 도넛, 패스트리, 크로와상 등 지방이 많이 들어간 빵 종류 섭취를 주의해야 한다.
 
3. 지방의 종류
 
3-1. 포화지방

지방의 종류에 따라 이상지혈증에 미치는 영향이 상이하므로 섭취하는 지방의 양 뿐 아니라 지방의 종류에 주의를 기울일 필요가 있다. 포화지방산은 혈중 LDL을 높이는 가장 큰 위험 요인이 되므로 섭취 칼로리의 7% 이하로 줄이도록 한다. 포화지방산의 과잉섭취는 간세포 LDL 수용체의 활성과 수를 감소시킴으로써 혈중 LDL을 증가시킨다.
기름기 많은 육류(삼겹살, 갈비, 햄, 소시지, 곰탕, 곱창 등), 유제품(버터, 치즈, 생크림 등), 기름기 많은 제과류(케이크, 도넛, 파이, 페스트리, 쿠키 등), 팜유, 코코넛유(쵸콜렛) 등은 포화지방산 함량이 높으므로 주의해야 한다.
 
3-2. 불포화지방

포화지방산 대신 불포화지방산 섭취를 늘리면 간세포의 LDL 수용체의 활성과 수를 증가시킴으로써 혈중 LDL을 감소시키고 VLDL-remnant 처리를 촉진함으로써 중성지방 감소 효과를 보인다. 이상지혈증의 식사에서는 총 지방 섭취량을 제한하면서 그 안에서 되도록 포화지방산이 많은 지방의 섭취를 줄이고 불포화지방산이 많은 기름을 섭취하도록 해야 한다

(1) ω-6 다가불포화지방
ω-6 지방산은 LDL 수용체의 활성과 수를 증가시키고 콜레스테롤로부터 담즙산의 합성을 증가시킴으로써 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 작용을 하나 과잉 섭취하면 혈전 생성 가능성과 염증반응을 증가시킨다는 보고도 있으므로 주의해야 한다.
오메가-6 지방산인 리놀레산은 일반적으로 조리시 사용하는 식용유인 콩기름, 옥수수기름, 참기름 등에 많이 함유되어 있다. γ-리놀렌산은 달맞이꽃 종자유에, 아라키돈산은 달걀, 간, 유제품을 통해 섭취하게 된다.
 
(2) ω-3 다가불포화지방
ω-3 지방산은 혈중 콜레스테롤 및 중성지방의 감소효과가 가장 크고 혈전 생성을 억제하며 혈관을 확장시키는 효과가 있어 심혈관계 질환 예방에 가장 효과적인 것으로 보고되고 있다. 또한 항염증성 효과도 있는 것으로 보고되고 있다.

ω-3 지방산은 간에서 중성지방 합성을 억제하고, 혈중 VLDL 제거율을 높여 혈중 중성지방을 감소시키는 동시에, LDL을 감소시키고 HDL을 증가시킴으로써 이상지혈증 개선에 가장 큰 효과를 보인다. ω-3 지방산 중에서도 EPA와 DHA는 혈중 중성지방을 저하시키는 동시에 LDL도 저하시키고 HDL을 높이는 작용을 하므로 그 효과는 리놀렌산보다 강하다.

일상에서 사용하는 식용유 중에서 ω-3 지방산 함량이 높은 유지는 들기름 (50%). 콩기름(7%). 캐놀라유(10%) 등이 있다. 들기름은 튀김이나 볶음에 사용하기에는 무리가 있으므로 참기름 대신으로 들기름을 사용하는 것도 오메가-3 지방산 섭취를 늘리는 요령이 된다. 콩기름은 옥수수기름에 비해 ω-3 지방산 비율이 높다. 또한 생선을 되도록 자주 먹어서 ω-3 지방산 섭취를 늘릴 필요가 있다. 이상지혈증 개선을 위해선 매일 생선을 한 토막 씩 먹을 것을 권장한다.

ω-3 다가불포화지방산인 α-리놀렌산은 들기름에, DHA와 EPA는 생선과 어유에 많이 함유되어 있다. 어류 중 특히 DHA, EPA를 많이 함유하고 있는 것은 고등어, 꽁치, 삼치, 청어, 연어 등의 등푸른 생선이다.

(3) 단일불포화지방
단일불포화지방산은 혈중 LDL을 감소시킬 뿐 아니라 LDL의 산화를 억제하는 효과가 있으므로 이중으로 심혈관계 질환을 예방하는 효과가 기대된다. 단일불포화지방산인 올레산은 올리브기름에 80-85% 정도로 많이 함유되어 있다. 땅콩, 호두, 아몬드, 잣 등의 견과류에도 많이 함유되어 있다.

4. 콜레스테롤

일반적으로 식이 콜레스테롤이 증가하면 동맥경화증의 발생도 증가하며, 고콜레스테롤혈증 환자의 경우 콜레스테롤 섭취는 하루 200mg 이하로 권장한다. 그러나 혈중 콜레스테롤을 가장 증가시키는 식이 요인은 콜레스테롤 섭취 자체가 아니라 포화지방산이나 트랜스지방산이다. 콜레스테롤 섭취를 줄이면 내인성 콜레스테롤의 양이 증가해 혈중 콜레스테롤을 줄이는데 효과는 크지 않으며 그 정도는 개인에 따라 다르다. 또한 콜레스테롤 섭취가 증가하면 콜레스테롤 합성의 rate-limiting enzyme 인 HMG CoA reductase의 활성과 transcription이 감소하여 콜레스테롤 합성이 감소한다.

계란 1개를 먹으면 약 300mg 정도의 콜레스테롤을 섭취하게 되므로 고콜레스테롤혈증 환자의 경우 계란, 특히 계란 노른자를 매우 제한해서 먹게 된다. 그러나 ‘이상지혈증 환자들은 계란이 들어간 음식을 절대로 먹어서는 안된다’ 라고 생각할 필요는 없다. 일반적으로 이상지혈증 환자들의 계란 섭취는 일주일에 2개 정도로 제한하고 있다.
 
5. 섬유소

섬유소 섭취는 혈중 콜레스테롤과 중성지방을 감소시키므로 섬유소가 많이 함유된 식품으로 하루 20-30g 정도의 섬유소를 섭취할 것을 권장한다. 섬유소 중 수용성 섬유소가 LDL과 VLDL을 낮추고 HDL을 높이는 효과가 있다. 수용성 섬유소가 혈중 콜레스테롤과 중성지방을 낮추는 기전은 다음과 같다.

첫째, 수용성 섬유소는 소장에서 담즙산과 결합하여 담즙산의 재흡수를 억제함으로써 담즙산의 enterohepatic circulation을 감소시킨다. 그 결과 간에서 콜레스테롤로부터 담즙산으로의 전환이 증가되며, 결국 체내 콜레스테롤이 배출되는 것을 촉진한다.

둘째, 수용성 섬유소는 viscosity가 높은 특성으로 인해 소장 점막에서 unstirred water layer를 형성하여 콜레스테롤과 답즙산의 흡수를 억제하고 배설을 증가시킨다.

셋째, 수용성 섬유소는 포도당의 흡수율을 감소시켜 혈당 증가 속도를 감소시킨다. 그 결과 인슐린 분비가 억제되고, 결과적으로 간에서의 콜레스테롤 및 중성지방 합성이 억제된다.

마지막으로 수용성 섬유소는 대장에서 박테리아에 의해 발효됨으로써 acetate, propionate 등의 단쇄지방산(short chain fatty acid)들을 생성하며, 이들이 흡수되어 간에서의 콜레스테롤 및 중성지방 합성을 저해하는 것으로 보인다.

수용성 섬유소의 종류로는 펙틴(pectin), 검(gum), β-글루칸(glucan), 헤미셀룰로오스(hemicellulose), 만난, 알긴산, psyllum 등이 있다. 이러한 수용성 섬유소는 야채 보다는 과일에 더 많이 함유되어 있다. 감귤류, 사과, 딸기, 바나나 등의 과일에 수용성 섬유소가 많으므로 하루에 1알 정도씩 과일을 매일 섭취하는 것이 좋다.

또한 김, 미역, 다시마 등의 해조류와 각종 버섯류도 수용성 섬유소가 많으므로 김구이, 미역국, 물미역, 다시마말이, 버섯전골, 버섯볶음, 버섯찌개 등 해조류와 버섯을 이용한 반찬을 자주 섭취하면 좋다. 또한 보리, 귀리, 콩류에 수용성 섬유소가 많으므로 잡곡밥, 콩밥, 콩으로 만든 두부 요리 등을 자주 섭취하는 것도 이상지혈증을 개선하는데 도움이 된다.
섬유소 섭취 중 10~25g을 수용성 섬유소로 섭취할 것을 권장한다.
 
6. 탄수화물

탄수화물의 과잉 섭취는 VLDL을 증가시킨다. 특히, 전분과 같은 복합 탄수화물 (complex carbohydrate) 보다는 설탕, 과당 같은 단순당(simple sugar)이 VLDL을 증가시키기 쉬우므로 더 주의해야 한다. 탄수화물을 많이 먹으면 혈당이 상승하고 이에 따라 인슐린 분비가 증가하며 결과적으로 중성지방 합성이 증가하게 된다.

인슐린 분비가 문제가 된다는 점을 고려할 때 탄수화물 식품 중에서도 혈당을 더 많이 올리는 식품일수록 더욱 문제가 됨을 예상할 수 있다.
따라서 같은 칼로리의 탄수화물 식품을 먹더라도 당분이 많은 단 음식이 중성지방 상승에 더 위험하다고 할 수 있다. 따라서 쿠키, 비스킷, 파이, 도넛, 아이스크림, 케이크, 꿀, 쨈, 초콜릿, 청량음료수, 시럽, 젤리, 과일통조림 등의 단 음식을 주의한다.

실제로 우리나라 여자들의 경우 간식으로 먹는 빵, 떡 등의 탄수화물 식품이 중성지방을 증가시키는 요인이 되는 경우가 많다. 특히 고기는 거의 안 먹는데 혈중 중성지방이 높은 중년 여성들의 경우 밥 대신 무의식중에 먹는 빵, 케이크, 떡 등을 조심해야 한다.

그리고 감자, 고구마, 옥수수 등 전분이 많은 복합 탄수화물 식품도 단 음식에 비해서는 혈당을 덜 올리지만 역시 탄수화물이 많은 식품이므로 지나치게 많이 먹으면 혈중 중성지방을 올리는 요인이 될 수 있다.
 
7. 알코올

음주는 간의 중성지방 합성을 촉진하므로 음주 습관을 시정하여 하루 알코올 섭취량을 30g 이하로 제한한다. 예를 들어 알코올 농도 25%인 소주 2잔 (100cc)을 마시면 25g의 알코올을 섭취하게 되므로 이 이상 마시지 않도록 한다.
또한 음주와 함께 흔히 동반되는 삼겹살, 치킨 등의 안주 섭취로 동시에 많은 칼로리와 지방을 섭취하게 되므로 우리나라 많은 남성들의 경우 술자리를 줄이는 것이 혈중 중성지방을 낮추는데 관건이 된다. ▣
  
  
  
이상지혈증의 조절에 도움이 되는 비만관리 및 약물치료

▲ 송홍지 교수(한림의대)   
비만은 이상지혈증의 원인이면서 흡연, 고혈압, 당뇨병과 함께 심혈관질환의 주요한 위험인자이기도 하다.
2013년 후반기에 미국심장학회가 중심이 되어서 비만 치료에 대한 새로운 지침(2013 AHA/ACC /TOS Guideline for the Management of Overweight and Obesity in Adults)을 발표하였다.

이에 따르면 비만인 사람에서 체중을 완전히 정상으로 감량하지 않더라도 기존 체중의 3~5% 감량에도 중성지방, 당화혈색소, 제2형 당뇨병의 발생위험이 감소하고, 그 이상의 체중감량은 혈압, LDL 및 HDL 콜레스테롤 수치의 개선, 약물치료 요구량을 감소시킬 수 있으며, 궁극적으로 심혈관질환의 위험성이 줄어서 사망률이 감소된다.

우리나라의 이상지혈증은 서구에 비해 HDL 콜레스테롤이 낮고 중성지방이 높은 저-고밀도지단백 콜레스테롤혈증과 고중성지방혈증의 비중이 상대적으로 높아서 이상지혈증 진료지침의 일차목표인 LDL 콜레스테롤의 조절과 함께, 중성지방과 HDL 콜레스테롤의 조절에도 관심을 기울일 필요가 있다.
이는 서구에 비해서 고당질 식사의 비율이 높고 근력운동을 포함한 운동량이 상대적으로 적은 것과 관련될 수 있다고 생각된다.

■ 이상지혈증 조절에 도움이 되는 비만 관리의 원칙

비만은 다양한 요인에 의해서 발생하는 복합질환으로 여러 치료법이 제시되어 왔으나, 원칙적으로는 섭취 열량은 감소시키고, 소비 열량은 늘리는 것이 기본적인 개념이다. 섭취 열량 감소에는 식사요법과 약물요법, 수술요법 등이 있고, 에너지 소비 촉진에는 운동요법과 일상생활에서 신체활동량을 증가시키는 것이 포함된다.

2013 AHA/ACC/TOS 치료지침에서는 14회 이상의 포괄적 생활습관 중재(Comprehensive Lifestyle Intervention) 프로그램을 6개월 이상 참여하도록 하는 감량기 프로그램을 실시하고, 이후 월 1회 이상 방문하는 유지기 프로그램을 1년 이상 참여하도록 권고한다.

이러한 전반적인 원칙은 동일하게 적용할 수 있으나 실제로 환자 개개인을 보면 생활습관과 유전적인 특성 등에 따라서 비만의 형태와 혈중 지질은 다양한 양상을 보일 수 있다.

예를 들면 저녁 회식과 접대가 많은 40~50대 남성의 경우 전형적인 복부비만과 함께 LDL 콜레스테롤과 중성지방이 모두 높은 양상을 보이는 경우가 많은 반면, 육식을 즐기지 않고, 채식위주의 식사를 하면서 거의 운동을 하지 않는 40대 여성의 경우에는 실제 체중은 정상 범위일 수 있으나, 체지방률이 높고, 근육량은 매우 낮으면서, LDL 콜레스테롤은 정상이거나 약간 상승되어 있는 것에 비해서 중성지방이 높고, HDL 콜레스테롤이 낮은 고중성지방혈증과 저-고밀도지단백 콜레스테롤혈증 양상을 보이는 경우가 많다.

그러므로 비만, 이상지혈증, 고혈압, 당뇨병 등 “생활습관병”이라고 불리기도 하는 만성질환들은 심층 병력청취, 진찰, 식사일기와 만보계 등을 이용한 생활습관 평가 및 체성분 분석 등을 통하여 다양한 개인의 습관과 특성을 잘 파악한 후 개인 맞춤 치료적 접근이 중요하다고 볼 수 있다.
 
■ 섭취 열량 감소 - 식사요법과 약물요법, 수술요법

이상지혈증 조절에 도움이 되는 식사요법은 앞서 홍경희 교수의 “4. 이상지혈증의 조절에 도움이 되는 식이”에서 잘 다루어져 있어 여기서는 간단히 비만 관리 측면에 대한 부분만 간단히 언급하고자 한다.
2013 AHA/ACC/TOS 치료지침에서 비만치료로서 강력한 근거를 가진 식사요법은 다음 세 가지이다.
1) 하루 1,200~1,500kcal(여성), 1,500~ 1,800kcal (남성) 섭취
2) 하루 500~750kcal 섭취 열량 감소
3) 섭취 열량 감소를 위해 특정 유형의 음식 섭취를 제한 (고탄수화물, 저섬유질, 또는 고지방식품)

역학 자료와 실제 진료 경험에서 보면 우리나라의 이상지혈증이 서구와 다른 점은 LDL 콜레스테롤도 중요하지만, 서구에 비해 저-고밀도지단백 콜레스테롤혈증과 고중성지방혈증의 비중이 상대적으로 높다는 것이다.

전통적인 우리나라 식사가 서구 식사에 비해서 탄수화물 비율이 높고, 단백질 섭취가 적기 때문이기도 하지만, 최근 식사 외에 간식류나 음료수, 기호식품 등에서 섭취할 수 있는 단순당이나 탄수화물에서 오는 당과 열량 섭취 증가도 고중성지방혈증과 비만의 원인 중 하나라고 판단된다.

이러한 경우 실제 본인의 당과 열량 섭취를 인지하지 못하는 경우도 많아서, 식사일기를 통하여 본인의 잉여 열량 섭취 상태와 이를 유발하는 상황을 인지하도록 하고, 이에 대한 행동치료적 접근을 하는 것이 중요하다.

식사일기를 통해서 부적절한 식사습관을 파악하고, 환자 스스로 이를 인식했음에도 불구하고 식습관과 체중이 조절이 되지 않을 경우에는 약물치료를 고려해 볼 수 있다. 약물치료를 시작하기 전에 비만 치료에서는 고혈압과 당뇨병, 고지혈증과는 달리 식사, 운동, 행동수정요법이 기본적인 치료 방법이고, 약물 요법은 이들의 보조적인 치료법임을 명확히 할 필요가 있다.

우리나라의 경우 체질량지수 25kg/m2 이상이면 식사치료, 운동치료 및 행동치료와 함께 약물치료를 시도할 수 있다. 현재 우리나라에서 처방할 수 있는 비만 약제로서는 지방의 흡수를 감소시키는 올리스타트(orlistat)나 식욕을 억제하여 체중감량 효과를 나타내는 펜터민(phentermine) 등이 있다.
 
그 외에 아직 우리나라에서 시판되고 있지는 않으나 2012년 미국 FDA에서 비만치료제로 승인 받은 로카세린(locarcerine)과 topiramate/phentermine 복합제인 큐시미아(Qsymia)가 있다. 올리스타트는 식이 지방의 소화, 흡수를 방해하는 췌장 리파제 억제제로서 1년 이상 장기 사용 가능하고, 12~16세 청소년 비만 치료에 대해서도 KFDA 승인을 받았다.

올리스타트는 용량-의존적인 효과가 있어 120mg을 3회 복용했을 때 최대 효과가 나타나고 소화되지 않은 지방은 총 섭취 지방의 30%까지 대변으로 배출된다. 만성흡수장애 환자나 췌장염이 있는 환자에게는 사용하지 않는다.

부작용은 주로 일시적인 위장장애, 빈번한 배변, 대변실금 등이 있으며, 계속 고지방 식사를 할 경우 기름진 설사를 할 수 있다. 올리스타트 장기 복용과 간손상 인과관계는 분명하게 입증되지 않았으나 미국FDA에서는 대중들에게 간손상의 증상과 징후를 교육하고 이런 상황이 발생할 경우 즉시 의료진에게 진료를 받을 필요성에 대하여 교육하기 위해서 2010년도 간손상을 포함한 개정된 라벨을 승인하였다.

펜터민은 중추신경 자극으로 인해 이차적으로 식욕억제 효과가 나타나는 것으로 추측되고, 14~36주 위약대조연구 결과를 보면 2~5.1%의 체중감소를 보인 위약군에 비해서 펜터민군은 8.7~13%의 체중감소 효과를 보고하였다.

펜터민은 중추신경 자극 효과로 인해 불면, 현기증, 두통 등의 부작용이 나타날 수 있고, 의존성은 거의 없으나 남용의 위험이 있어 KFDA는 체질량지수 30kg/m2이거나 위험인자를 동반한 27kg/m2 이상의 비만자에서 식사, 운동 및 행동수정요법의 단기 보조제 역할 (4주 이내, 최대 12주 이내)의 식욕억제제로 승인하였으며, 주요 허가 사항 및 준수 사항에서 심혈관계 질환자에의 투여나 MAO 억제제의 병용을 금하였다.

로카세린은 선택적 세로토닌 5-HT2C 수용체 자극제로서 시상하부의 포만중추를 자극하여 음식 섭취를 감소시키는 기전으로 알려져 있다. 흔한 부작용은 두통(18%)으로 위약군(11%)보다 많았으며, 그 외에 어지러움, 피로, 오심, 입마름, 변비 등의 부작용이 보고되었으나 위약군과 유의한 차이는 없었다.
 
큐시미아는 미국FDA에서 비만 약제로 승인한 약제로서 펜터민과 간질 및 편두통 약제인 토피라메이트 제제의 복합제이다. 입마름, 손발가락 따끔거림, 변비 등 경미한 부작용이 보고되었다. 기형아 발생과 관련된 안전성 문제가 있어 가임기 여성이 복용할 경우 임신을 피해야 한다.

최근 비만의 장기약물치료에 대한 체계적 고찰연구에서 올리스타트와 로카세린은 1년 뒤 약 3%, 펜터민/토피라메이트 복합제는 9%의 체중감량 효과를 보고하였고, 로카세린군의 37~47%, 올리스타트군의 35~73%, 펜터민/토피라메이트 복합제군의 67~70%에서 초기체중의 5% 이상의 임상적으로 유의한 체중감량을 보고하였다.

고도비만 환자에서는 비수술적 치료의 장기 결과가 양호하지 못하고, 5년 이내 다시 체중증가를 경험하는 비율이 매우 높아 현재로서는 수술치료가 가장 효과적인 치료 방법으로 되어 있다.
서구에서는 체질량지수 40kg/m2 이상이거나 BMI 35kg/m2 이상이면서 동반 질환이 있고 일반적인 치료로 감량되지 않는 경우에 수술적응증으로 고려한다.

아시아 태평양 비만대사수술학회 (IFSO-APC)는 동양인은 적은 근육량에 비하여 상대적으로 체지방이 과다하고 내장비만 과다인 복부비만 형태를 보이면서 체중 증가에 따른 합병증 발생이 높기 때문에 체질량지수 35kg/m2 이상이거나 체질량지수 30kg/m2 이상이면서 동반 질환을 갖고 있는 경우를 수술 적응증으로 권고하고 있다.

비만 수술치료방법은 위우회술, 위소매절제술, 위밴드술, 담췌전환술 등이 있으며, 복강경을 이용한 수술 시행으로 수술 만족도와 삶의 질 향상을 기대할 수 있다고 보고되고 있다. ▣
  

 
만성 신장병에서의 지질 조절(2013 ACC/AHA를 지지하는가?)

▲ 정성진 교수(가톨릭의대)  
오래 전부터 신장내과의사들은 만성신장병(chronic kidney disease, CKD)을 관상동맥병의 위험 등가인자(risk equivalent)라고 주장해왔다. 이러한 주장의 근거는 만성신장병과 심혈관질환 사이의 강력한 연관성을 증명하는 여러 역학 연구 결과에 바탕에 두고 있다.

그럼에도 불구하고 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (ATP) III의 지질 치료 지침부터 얼마 전에 발표된 American College of Cardiology/ American Heart Association(ACC/AHA) 혈중 콜레스테롤 지침에 이르기까지 주요 지질 관리 지침에서는 만성신장병 환자들을 고위험군으로 분류하고 있지는 않다.

이러한 견해는 여러 결과들이 스타틴 사용이 만성신장병 유무에 상관없이 심혈관질환 예방에 있어 매우 큰 이득을 보여주고 있고 더욱이 모든 만성신장병 환자들은 관상동맥병의 고위험군에 속한다는 명백한 근거들이 계속 나오고 있기에 신장내과의사들 입장에서는 다소 불만이다.

게다가 새로운 ACC/AHA 콜레스테롤 지침이 혈액투석 환자들에서 스타틴 투여의 권장 여부에 대한 언급 외에는 신장병 환자들을 위한 지침을 따로 제시할 정도의 특별한 배려(?)를 하고 있는 것은 아니므로 만성신장병 환자 관리 지침의 하나로서 역할을 하기에는 다소 부족한 감이 있다.

다행스럽게도 신장내과의사와 신장병 환자들을 위한 지침은 따로 개발되어 오고 있었다. ACC/AHA 콜레스테롤 관리 지침이 발표된 작년 같은 달에 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 만성신장병에서의 지질 관리 지침이 조금 앞서 발표되었다.

원래 KDIGO 지침은 이번 지질 관리뿐 아니라 그 동안 신장병 환자에서 만성신장병 평가 및 관리, 혈압 조절, 빈혈 치료, 사구체신염 치료, 급성신손상 치료에 대한 내용 등을 발표해왔다. 아무래도 이 KDIGO 지침이 신장내과의사를 주 대상으로 하다 보니 타 분야 의사들이나 일반 대중들에게 잘 알려져 있지는 않다.

2013 KDIGO 지침은 이전의 National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative(NKF-K/DOQI) 지침을 바탕으로 하여 개발되었다.

K/DOQI 지침이 발표된 2003년 당시만 해도 만성신장병 환자들을 포함한 다양한 위험군에서 지질 관리에 관한 대규모 임상 시험 결과들이 시행되기 전이었으므로 주된 내용은 ATP III 지질 치료 지침과 크게 다르지는 않았다.

이번에 새로이 발표된 KDIGO 지침과 ACC/AHA 지침 모두 거의 동일한 임상 시험 결과들을 바탕으로 개발되었으므로 각 연구 결과들에 대한 해석 및 관점의 차이가 다소 있을 수 있고 신장병이라는 특정 질병 상태를 감안하여 적용을 하고 있을 뿐이지 전체적인 내용의 흐름은 비슷하다.

KDIGO 지침의 내용은 성인 신장병 환자에서 지질 상태의 평가, 성인 신장병 환자에서 콜레스테롤 저하를 위한 약물 치료, 소아 만성신장병 환자에서 지질 상태 평가, 소아 만성신장병 환자에서 콜레스테롤 저하를 위한 약물 치료, 성인 신장병 환자에서 중성지방 저하를 위한 치료 그리고 소아 신장병 환자에서 중성지방 저하를 위한 치료 등 총 6개의 장으로 구성되어 있다.

이전에 비해 LDL 콜레스테롤 수치 자체의 중요성이 떨어지기는 했어도 ACC/AHA 콜레스테롤 지침에서는 여전히 동맥결화성 심혈관질환의 위험률을 평가할 때 LDL 콜레스테롤 수치를 사용하고 있다.

그러나 KDIGO 지질 지침에서는 신장병 특성상 LDL 콜레스테롤은 관상동맥병 위험도를 평가하는데 적합하지 않는다는 판단 하에 LDL 콜레스테롤의 특정 수치 자체는 아예 언급하지 않고 있다. 사구체여과율이 낮은 신장병 환자에서는 LDL 콜레스테롤과 관상동맥병 위험도 간의 연관성이 약해지며 더군다나 투석 환자에서 낮은 LDL 콜레스테롤이나 총콜레스테롤은 오히려 영양실조 및 만성염증 상태를 의미하기 때문에 사망률 증가와 연관될 가능성이 높다고 알려져 때문이다.

그래서 만성신장병으로 처음 진단 받은 환자들에서는 지질 검사를 시행하기는 하지만 검사 이유는 이차적인 원인 즉 특정 질환, 음주 정도, 약물 등에 의한 심한 고중성지방혈증 혹은 고콜레스테혈증을 진단하기 위해서 한다고 설명하고 있다.

한편 ACC/AHA 콜레스테롤 지침과 유사하게 LDL 콜레스테롤의 특정 치료 목표 수치를 제시하지 않고 있다.

또한 LDL 콜레스테롤 특정 수치를 목표로 하는 치료의 당위성이 부족할 뿐 아니라 LDL 콜레스테롤의 변동성 및 다른 약제와의 상호 작용 등을 감안하면 만성신장병 환자에서는 일반적으로 지질 상태에 대한 추적 검사가 요구되지 않는다고 기술하고 있다.

KDIGO 지침은 콜레스테롤 약물 치료 면에서도 상당히 간략하면서 강력한 권고 사항을 제시하고 있다<표 1>.

투석은 아직 하지 않으면서 사구체여과율이 60ml/ min/1.73m2 미만인 50세 이상의 만성신장병 환자들은 관상동맥병 위험도(>10/1000 patient-years)가 높기 때문에 스타틴 혹은 스타틴/이제티미브를 사용하도록 최고 수준과 등급 하에 권고하고 있다. 그보다는 등급이 다소 낮기는 하지만 사구체여과율이 60ml/min/ 1.73m2 이상인 50세 이상의 만성신장병 환자들에서도 스타틴 사용을 권고하고 있다.

한편 투석을 하지 않는 18세에서 49세의 만성신장병 환자들에서는 동반 질환이나 관상동맥 위험도에 따라 스타틴 치료를 하도록 제안하고 있다. ACC/AHA 지침에서도 나왔듯이 투석 환자에서는 스타틴이나 스타닌/이제티미브를 시작하지 않도록 제안하고 있다.

그 이유는 이전에 발표된 3개의 대규모 임상 시험 결과에서 투석 중인 환자들에서 스타틴 치료가 어떤 이득을 보여주는데 실패하였기 때문이다.

그러나 SHARP 연구에서 투석하지 않았던 환자들이 추후 투석을 시작하게 되었더라도 스타틴/이제티미브 치료에 의한 이득이 있었기 때문에 투석 전 스타틴이나 스타틴/이제티미브 치료를 받고 있었던 환자들은 투석을 진행하더라도 그대로 유지할 것을 제안하고 있다.

신장이식 환자들에서는 스타틴 치료의 효과에 대한 근거 자료가 아직 많지만 심혈관질환의 위험도는 만성신장병이 없는 사람들에 비해 상당하므로 스타틴 치료를 하도록 제안하고 있다.

만성신장병 환자에서 스타틴 용량은 달리 할 필요가 있다. 동맥경화성 심혈관질환 위험도에 따라 고강도 스타틴 치료까지 제시하고 있는 ACC/AHA 지침과 달리 KDIGO 지침은 약물 독성 가능성 및 안전성 문제로 오히려 사구체여과율에 따라 스타틴의 감량을 제시하고 있다.

사구체여과율 G1 및 G2에 해당하는 환자들(사구체여과율 60ml/min/1.73m2 이상)은 일반 환자들에서 사용되는 용량의 스타틴 투여가 가능하나 G3a부터 G5 사이의 만성신장병 환자, 투석 환자 및 이식 환자에서는 용량을 조절할 필요가 있다.

한편 아시아인들에서는 만성신장병 환자들을 대상으로 한 주요 임상 시험들에서 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 투여하는 것이 적절할 수 있겠다는 의견도 제시하였다.
소아 만성신장병 환자에서는 성인 만성신장병 환자들에 비해 지질 관련 연구가 거의 전무하다. 다만 소아에서도 신증후군, 단백뇨 및 만성신장병 상황에서는 죽상경화증이 진행할 가능성이 높다고 알려져 있다.

소아들에서 만성신장병으로 처음 진단받게 되면 지질 상태를 평가하도록 권고하고 있으며 매년 추적 검사를 하도록 제안하고 있다.

근거가 부족하므로 소아 만성신장병 환자들에서 스타틴이나 스타틴/이제티미브 치료는 시작하지 않도록 제안하고 있다.

성인과 소아 만성신장병 환자들에서 중성지방에 대해서는 치료적 생활방식 변화 즉 식이 조절, 체중 감량, 신체 활동, 절주 및 혈당 관리 등을 통하여 조절하도록 제안하고 있다.

그 이유는 약물 치료가 그 효과뿐 아니라 안전성 자체가 확실하지 않기 때문인데 페노피브레이트와 혈청 크레아티닌 상승 간에는 유의한 연관성이 있다고 알려져 있다. 또한 스타틴과의 병용 요법은 독성 문제로 만성신장병 환자에서는 권고되지 않는다.

전체적으로 볼 때 KDIGO 지질 관리 지침과 ACC/ AHA 콜레스테롤 지침은 내용적인 유사성은 많다.
특히 치료에 있어 LDL 콜레스테롤의 특정 목표 수치를 제시하고 있지 않으며 스타틴 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 환자군 분류 혹은 심혈관질환 위험도 평가 면에서 그렇다.

그러나 신장병 환자에서 심혈관질환의 위험도는 크게 강조하면서도 만성신장병의 단계에 따른 약물 치료의 권고 수준, 신대체요법의 적용 여부 및 종류에 따른 치료 여부 그리고 약물 용량의 결정 등의 면에서는 KDIGO 지질 관리 지침이 신장병 환자들에게 보다 특화되어 있는 것은 사실이다.

같은 지질 관리라는 목표에서 볼 때 KDIGO나 ACC/AHA 지침들은 상호 대립 관계를 유지하거나 주도권을 잡기 위해 개발된 것은 아니며 오히려 서로 지지하면서 보완적인 역할을 하는 것이므로 실제 진료 현장에서 치료 방향의 설정에 있어 보다 도움이 될 수 있고 뿐만 아니라 향후 보다 향상된 지침서 개발의 근간으로 작용할 수 있을 것으로 생각된다. 물론 이러한 지침들은 지질의 표준 관리에 대해서 제시하고 있을 뿐이다.

여타 다른 지침에서도 그렇듯이 KDIGO 지침에서도 환자 개개인의 특성마다 치료에 대한 판단을 달리 하도록 제안하고 있다. 특히 동반 질환과 복용 약물이 많은 만성신장병 환자에서 지질 관리의 방향은 각 임상 의사의 판단이 보다 중요하다고 하겠다. ▣
  
   
STATIN과 여성

▲ 한기훈 교수(울산의대) 
1. 여성과 심혈관질환의 발생


Framingham 연구결과를 보면 고혈압, 흡연, 이상지질혈증 등의 주 위험인자들은 그 영향력의 정도는 다르지만 남녀 모두에게 위험인자로서 존재한다.
한편 여성이라는 특수성 때문에 경구피임약 사용 또는, 폐경, 난소 절제, 조기 난소 기능 부전등으로 인한 난소 기능 감소 등의 또 다른 위험성이 존재하는 것 역시 사실이다.
 
2. 남녀 성별에 따른 혈중 지질 수치의 차이

혈중 지질수치는 나이뿐 아니라 성별의 영향을 받는다. 이는 여성호르몬의 영향에 따른 차이로 일부 설명될 수 있다.

에스트로겐은 중성지방과 HDL 콜레스테롤을 증가시키며, 프로게스테론은 HDL 콜레스테롤을 감소시키는데, 이러한 효과들은 용량-의존적이다. 여성호르몬의 폐경 이후의 투여에 의하여서는 HDL 콜레스테롤을 증가 및 콜레스테롤 수치의 감소 등 좋은 변화가 나타나는데, 폐경 이전의 상태에서 피임약으로 투여되었을 때에는 중성지방의 증가 및 HDL콜레스테롤 수치의 감소 등이 관찰된다고 한다.

Lp(a)(lipoprotein little a)는 apoB지단백과 유사한 구조를 보이며 이 수치가 25~30mg/dl 이상을 보일 때 심혈관질환의 위험이 증가한다는 보고가 많다. Lp(a)의 수치는 남녀 성별차이가 없는 것으로 보이나, 여성호르몬의 투여에 의하여 수치가 떨어진다.

즉 Apo B 지단백, 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤 등이 모두 증가하며 또한 small dense LDL 의 비율이 증가하고 Lp(a) 수치까지 올라간다. 또한 HDL 콜레스테롤과 Apo A-1치는 불행하게도 폐경이나 난소 절제에 의해 감소되며 관상 동맥질환 위험을 증가시키는 방향으로 HDL 아분획이 변화되어 특히 입자의 크기가 큰 HDL2등의 양이 감소하게 된다.
이러한 변화는 인술린 저항성의 증가와 같은 노화에 따른 다른 위험인자의 변화의 결과이기도 하다.
 
3. 여성 호르몬의 지질수치 변화효과
 
a. 에스트로겐 : LDL 콜레스테롤의 감소, HDL 콜레스테롤의 증가시켜 에스트로겐의 인지된 심장보호의 이점에 일치한다. 이는 콜레스테롤이 풍부한 입자에 대한 수용체 (즉 대부분 LDL수용체등) 를 매개로 한 제거율이 증가하는 영향에 힘입은 바 크다. 한편 에스트로겐이 포함된 화합물의 투여는 VLDL 입자의 합성을 상승시킨다.
지단백 리파제 (LPL)의 활성도 또한 감소하므로 중성지방이 풍부한 지단백입자 (TRL) 의 대사를 떨어뜨려 혈중 중성지방수치를 올릴 수 있으나 기존의 지질 대사에 이상이 있지 않는 한, 대부분 정상범위 이내의 변화를 보인다.
 
b. 프로게스테론 : 지질 변화는 에스트로겐 보다는 안드로겐과 더 비슷하다. 프로게스테론은 에스트로겐의 HDL콜레스테롤 상승 효과를 상쇄시켜서(사용되는 처방에 따라), 에스트로겐과 복합투여는 (주기성 경구 피임제) 에스트로겐 이점의 일부를 다소 감소시킬 수도 있다
 
c. 안드로겐 : 안드로겐에 의한 지질 개요는 에스트로겐에 의한 것과 정반대로, 중성지방 감소, LDL콜레스테롤 증가, HDL콜레스테롤의 감소 등이다. 이러한 변화는 대개 정상 범위를 벗어나지 않으며 투여되는 안드로겐의 처방과 양에 따라 결정된다. 그러나 이러한 변화는 기존에 알지 못하는 지질대사 이상이 있을 경우 증폭될 수도 있다.

4. HERS 의 교훈 ; 여성 호르몬의 투여로는 심혈관질환의 예방을 기대할 수 없다

The Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study (HERS)는 관상동맥 심질환이 있는 여성을 대상으로 1일 0.625mg의 conjugated equine estrogens 더하기 2.5mg의 medroxyprogesterone acetate 복용을 (n = 1,380) 위약과 비교한 연구이다.

호르몬의 투여로 LDL콜레스테롤이 11% 감소하고, HDL 콜레스테롤이 10% 증가하였음에도 불구하고 놀랍게도 호르몬의 투여에 의한 효과는 관찰되지 않았으며 오히려 연구 시작 일년 이내에서는, 위약을 사용한 군에 비해 주기적인 호르몬 대체 치료를 한 군에서 관상동맥 심질환 발생의 증가를 보였다.

이와 함께 혈전의 발생과 담낭질환의 발생이 호르몬의 투여로 증가하여 에스트로겐 제제의 혈전형성 경향이 심혈관질환의 발생을 증가시키는 경향이 의심된다.

이후 4, 5년째에서는 다소 호르몬의 투여로 인한 심혈관질환의 예방효과가 증가하는 경향이 나타나는데, 이는 장기간의 호르몬 요법으로 지단백에 대한 이로운 효과가 궁극적으로 초기의 혈전형성 경향의 위험도를 극복하지 않았나 생각할 수 있다. 그러나 현재 심혈관질환의 예방을 위하여 여성 호르몬을 투여하는 것은 권장되지 않고 있다.

5. Statin은 여성의 심혈관질환을 예방할 수 있는가?
 
a. 2001년 NCEP-III지침
기존의 NCEP-III지침은 소위 심혈관질환의 주인자에 남녀 구분을 독립적으로 하지 않았다. 다만 연령에 있어서 남성 45세 여성 55세 이상을 심혈관질환의 위험인자로 정의한 바 있다.
그러나 심혈관질환 발생의 위험도 산정에서 여성의 경우 같은 정도의 조건을 가진 경우 남성에 비하여 훨씬 낮은 위험도를 보이게 되어 있으므로, 결국 나이가 아주 많은 경우가 아니라면 심혈관질환의 위험성은 여성이 낮으며 따라서 스타틴을 위한 지질조절 역시 여성에게는 고용량의 스타틴을 처방하거나 LDL콜레스테롤 수치를 더욱 낮추어야 하는 경우는 적다고 할 수 있다. 그러나 이의 예외를 두 가지로 축약하면 첫째 심혈관질환을 이미 경험한 경우의 이차예방, 둘째 당뇨가 발생한 경우들에서는 남녀의 구분 없이 스타틴을 위시한 적극적인 치료로 LDL콜레스테롤을 조절하도록 하고 있다.
 
b. NCEP-III지침 이후
이후의 연구결과들 중 신장기능저하상태에서의 스타틴/콜레스테롤 흡수억제제가 심혈관질환의 감소효과가 있다는 소위 SHARP연구결과가 나오게 되었다. 흥미로운 사실은 사구체여과율이 60ml/min 미만으로 3기 이상의 만성신장질환이 있는 분율이 남성에 비하여 특히 고령의 여성에게 3배가량 높다는 것이다.
2011년 ESC지침에서는 이러한 만성신장질환을 최고 위험군에 포함시켰으므로 결국 여성에 대한 고용량 스타틴의 복용 및 LDL콜레스테롤의 저하는 더욱 높이 요구되고 있는 셈이다.
 
c. 2013년 AHA/ACC 지침
이미 심혈관질환이 발생한 경우에 적극적인 치료를 요구하는 점은 동일하다. 당뇨상태 역시 남녀를 불문하고 적극적인 치료를 요구하고 있다.
흥미로운 사실은 알고리즘의 두 번째에 해당하는 LDL 콜레스테롤 수치가 190mg/dl이상의 경우인데 새로운 2013 ACC/AHA 지침에는 남녀 모두 상기 두 가지와 동등하게 적극적인 조절을 요구하고 있다. 그러나 여성이면서 다른 위험인자가 없고 당뇨나 심혈관질환이 없다면 LDL콜레스테롤 수치의 저하를 50% 이상 요구하여야 하는가의 부분은 과도하다는 비판이 있으며 특히 고용량의 스타틴의 복용을 시켜야 하는 지 심지어는 스타틴이 이러한 저위험군의 여성에게 효과가 있는지에 대해서는 증거가 가장 취약한 부분이라고 할 수 있다.
 
d. 여성에 대한 스타틴의 연구
최근의 연구결과 (Arch Intern Med. 2012; 172(12):909-919) 에서는 <그림 1>에 보는 바와 같이 심혈관질환에서는 정도는 다소 약하지만 여성 역시 예방효과가 잘 나타나 있다. 그러나 기타 뇌졸중 또는 사망률의 감소면에서는 여성의 경우 뚜렷한 스타틴의 효과가 나타나지 않았다.
과거 수많은 연구결과가 다소 다른 측면을 보여주고 있지만 대부분의 경우 이차예방 또는 당뇨상태에서의 스타틴의 효과는 분명하지만 일차예방 측면에서의 여성에게 스타틴 또는 LDL콜레스테롤 강하에 의한 심혈관질환의 예방효과가 상대적으로 적은 것은 사실이다.
 
6. Statin은 여성에게 기타 위험을 증가시키는가?

최근에도 여성에게서 스타틴의 사용으로 유방암(침윤성 유선암)의 위험도가 증가한다는 일부 보고가 있다. 그러나 스타틴이 기전적으로 이러한 암의 발생을 증가시킨다는 배경이 전무하고 상반된 연구결과가 많아 이를 받아들이기는 어렵다. 한편으로는 최근 스타틴의 사용 이후 당뇨발생 위험의 증가가 많이 논의되는 데 이는 남녀 공히 비슷한 정도라고 생각된다. 이는 1년에 1000명당 고용량 스타틴 0.3명 저용량 0.1 명 정도에 해당된다.
 
7. 요약

1. 여성의 심혈관질환의 발생율은 남성에 비하여 낮으며 이는 여성호르몬 특히 에스트로젠에 의한 지질수치의 개선효과에 기인한다 (LDL콜레스테롤의 저하 및 HDL콜레스테롤 수치의 상승)

2. 그러나 여성 역시 남성과 마찬가지로 심혈관질환의 주 위험인자들의 존재는 똑같이 위험하다 (당뇨의 발생이 특히 위험하다). 특히 심혈관질환을 경험한 여성은 남성과 마찬가지로 위험성이 높다.

3. 여성호르몬을 피임목적으로 투여하면 중성지방 수치의 상승과 같은 나쁜 영향을 경험할 수 있다.

4. 폐경기 여성의 경우 호르몬제의 투여로 LDL콜레스테롤의 저하 및 HDL콜레스테롤의 하강을 유도할 수는 있으나 그 정도가 크지는 않고 심혈관질환의 예방효과도 미미하므로, 여성 호르몬이 이상지혈증을 교정하기 위한 약제 또는 심혈관질환을 예방하기 위한 약제로 추천되지는 않는다.

5. Statin은 여성에게 일차예방 또는 이차예방목적으로 투여될 수 있다. 일차예방에서는 남성에 비하여 효과가 상대적으로 적은 것으로 보이므로 최소용량의 스타틴으로 최고효용을 맞추는 방법도 고려할 수 있다. ▣
 
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