JW중외제약은 지난 6월 1일~2일 양일간 더 플라자호텔 메이플홀에서 HERA SYMPOSIUM을 개최하고 류마티스 관절염 치료에 대한 최신지견을 공유하는 자리를 마련했다. 이번 심포지엄 둘째날 발표한 아주의대 김현아 교수와 연세의대 이상원 교수의 강연 내용을 요약·정리해 게재한다.

 

▲ 좌장 이신석 교수(전남의대)

▲ 좌장 최찬범 교수(한양의대)

 

 

3. Tocilizumab as a treatment in adult-onset Still’s disease patients - 김현아 교수

 

▲ 김현아 교수(아주의대)

 

성인형 스틸병에서 tocilizumab에 대해서 강의하기 전에 먼저 기본 내용을 소개하고, tocilizumab 데이터에 대해 강의하도록 하겠다. 

 

Introduction of Still’s disease, systemic JIA and AoSD

최근 스틸병(Still’s disease)이라고 해서 전신형 소아 특발성 관절염(systemic juvenile idiopathic arthritis, systemic JIA)와 성인형 스틸병 (adult onset Still’s disease, AoSD)를 묶어서 연구하고 논문 발표도 하는 경향을 보이고 있다. 그래서 스틸병에 대해서 먼저 소개하고 스틸병의 진단과 biomarker, 치료, 다음으로 생물학적제제인 IL-6 inhibitor에 대해 간단히 언급하고, tocilizumab의 치료에 대해서 이야기하도록 하겠다. Systemic JIA와 AoSD를 묶어서 최근에는 스틸병이라고 하며 bimodal pattern을 보인다. 청년기 및 중년기에 발생하는 것으로 알려져 있고, 특징적인 evanescent skin rash와 전신 염증을 보여준다. 스틸병과 유사한 질환이 많은데, 가와사키병, Castleman 증후군, 급성 류마티스열 등은 모두 배제 진단을 해야 한다. 성인형 스틸병 진단에서는 일반적으로 Yamaguchi criteria를 많이 쓰는데, 열, 관절통, 발진, 백혈구 증가증(leukocytosis)을 major criteria로 하고 이 중에서 2가지 이상을 만족하면서 minor criteria의 인후통, 비장종대(splenomegaly), 간기능부전 (liver dysfunction), negative RF와 ANA에서 5가지 이상을 만족하면 진단하는 것으로 하고 exclusion을 감염과 자가면역질환을 하라고 되어 있다. Lab에서는 ESR과 CRP 상승, ferritin이 많이 올라가 있는 게 특징적인데 ferritin 수치가 10,000ng/mL 이상 올라가면, macrophage activation syndrome (MAS) spectrum을 고려하도록 되어 있다. 

 

최근 소아류마티스학회와 EULAR에서 systemic JIA와 AoSD는 같은 질환으로 고려하고 관리하는 것으로 논의되었다. 하지만, 여전히 다른 점은 공존하고 있는데 이를 비교해 보면, 열이나 피부 발진, 관절염의 경우 둘 다 전형적으로 개시되는 것이 맞지만, 미란 관절염(erosive arthritis) 같은 경우는 소아에서 좀 더 흔한 것으로 되어 있고, multi-organ involvement는 AoSD에서 좀 더 흔하고 성인에서 동반 질환이 더 많은 것은 예측가능하다. Mortality도 성인에서 좀 더 많은 것으로 되어 있으며, 진단은 성인에서 더 늦어지는 경향이 있고, phenotypic heterogeneity도 성인에서 좀 더 많은 것으로 생각된다. 혈관 질환을 감별하거나 동반하는 경우도 AoSD에서 좀 더 많기 때문에 유의하여야 하며, MAS나 폐질환은 소아에서 좀 더 많은 것으로 알려져 있다. 

 

Pathogenesis of Still’s disease

병인에 대해 살펴 보면, , 질환을 유발하는 유발 인자로 바이러스나 세균 감염, damage associated molecular patterns이 영향을 준다고 알려져 있다. Innate immunity에서 macrophagy, neutrophil이 중요한 역할을 하고, NK cell의 기능 장애가 중요한 역할을 하며, cytokines에서는 IL-18, IL-β, IL-6가 중요한 cytokine으로 생각하고 있다. 최근에는 ferritin이 염증 악화 시상승하는 물질일 뿐만 아니라 염증 유발, 악화에 영향을 주는 물질인 것으로 연구 결과가 나오고 있다. 과도한 염증 상승 조건이 되었을 때는 MAS까지 갈 수 있으며, 이 때 중요한 cytokine이 IL-1β, IFN-γ, IL-18이 된다. 

 

Diagnosis and biomarker of Still’s disease

진단은 배제 진단을 해야 되는데, 감염과 암, 여러 가지 자가 면역 질환을 다 감별해야 한다. 이러한 질환을 감별하기 위해서 다양한 검사를 시행하게 되는데, 무엇보다 중요한 것은 fever of unknown origin (FUO)으로 열이 나서 병원에 온 환자에서 근골격 증상 (musculoskeletal manifestation)이 있거나 skin rash가 있거나 hyperferritinanemia가 있으면, 스틸병을 반드시 의심해 보는 것이 중요하며, 이런 개념을 가지고 응급실에서 검사를 시행하는 것이 중요하다.

 

임상 경로(clinical course)는 보통 monophasic으로 한번 염증이 심하게 왔다가 사라져서 완전 관해 상태를 가는 환자들이 일부 있으며, 호전된 것으로 알았으나 바이러스 감염과 같은 유발 인자가 있어서 다시 재발하는 경향을 보이는 경우(polycyclic)가 있다. 급성 염증 후 관절 증상이 남아서 만성 관절 형태로 가는 경우가 있고, 드물게는 생명을 위협하는 합병증으로 진행되어 lethargic하게 되는 경우가 있다. 과거에는 monocyclic pattern, polycyclic pattern, chronic articular pattern 이렇게 3개로 나누었지만, 최근에는 발열, 발진, 림프절 종대 등의 전신 증상을 보이는 systemic subtype, 관절 증상을 가지고 있는 경우를 arthritis subtype으로 분류하기도 한다 Systemic subtype에서 중요한 cytokine은 IL-1β, IL-18이 있고, arthritis subtype에서 중요한 cytokine은 IL-17, IL-6, TNF-α로 생각하고 있다. 

 

AoSD가 무서운 질병인 것은 생명에 위협이 되는 합병증을 많이 동반하기 때문이다. 그래서, MAS가 동반될 수 있고, DIC (disseminated intravascular coagulopathy), 전격성 간염(fulminant hepatitis)이 오는 경우가 있으며, 간질성 폐질환 (interstitial lung disease, ILD), 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)이 동반될 수 있기 때문에 진단할 때 많은 것을 고려해야 된다. 

 

그렇다면, 스틸병을 어떻게 감별하고 질병 활성도를 체크하는지에 대해서 여러 biomarker를 고려할 수 있는데, 대표적으로 질병 활성도를 평가하기 위해서 PET를 찍는 것은 아니고, lymphoma나 malignancy를 배제 진단할 때 첫번째가 FUO기 때문에 PET을 사용하게 된다. PET 데이터를 가지고 질병 활성도와 상관 관계가 있는지 살펴 본 연구 데이터를 보면, 림프절, 비장, 간, 골수로 18F-FDG uptake가 증가하는 것을 확인하였다. 이러한 uptake 양이 systemic score나 inflammatory marker들과 상관관계가 좋기 때문에 PET를 감별할 때도 쓰지만, 질병 활성도를 평가할 때에도 쓸 수 있겠다 라고 발표하게 되었다.

 

최근에 PET으로 MAS도 감별할 수 있는지 보기 위한 연구 데이터도 나왔다. 골수, 비장, 간, 림프절에서 AoSD의 질병 팔성도와의 상관관계가 매우 높은 것은 아니지만, 상관관계가 있는 것으로 나왔다. MAS가 있던 환자와 없었던 환자를 감별했을 때 비장과 림프절에서 18F-FDG uptake가 유의하게 차이가 있는 것을 확인하였고, 다른 cytokine인 IL-2R은 AUC에서 통계적으로 유의한 데이터가 나왔다고 보고되었다. 질병 활성도의 biomarker로 볼 수 있는 것 중 다른 하나는 IL-18인데, IL-18은 소아 관절염에서 116명 환자 중 추적 관찰한 41명의 환자를 대상으로 IL-18을 측정하였는데, systemic JIA에서 통계적으로 유의하게 IL-18이 높은 것을 확인하였다. 다른 질환을 감별할 때도 통계적으로 유의하게 차이를 보여주었다. 무엇보다 재발되기 직전에 IL-18이 증가하는 것이 확인되었고, 질병이 비활성화 단계일 때와 관해에 도달하였을 때 IL-18이 유의하게 감소하는 것을 확인하였다.

 

유대현 교수님 팀에서 발표한 데이터에서는 AoSD와 RA (Rheumatoid arthritis), AS (ankylosing spondylitis), HC (healthy control) 환자들을 모집해서 IL-18과 그 외 여러 cytokine 데이터를 측정하였으며, 이들 중 IL-18, IL-18 binding protein이 AoSD 환자에서 통계적으로 매우 유의하게 증가한 것을 확인하였다. 또한, IL-18 level이 AoSD 활성 단계에서 비활성 단계보다도 높은 것을 확인하였으며, ferritin level이나 CRP도 질병 활성도와 상관관계가 좋고, 질병 활성도가 좋아지고 약의 반응이 있을 때 IL-18이 통계적으로 유의하게 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 치료에 반응이 없는 환자는 IL-18이 거의 안 떨어지는 것 또한 확인하였기에 질병 활성도 다음으로 재발을 예측할 때 IL-18이 좋은 biomarker가 될 수 있을 것으로 보고되었다.

 

최근 발표된 데이터를 보면, 감염을 감별할 때도 IL-18이 좋은 biomarker가 될 수 있다는 것이 보고되었다. AoSD 환자와 bloodstream 감염이 있는 환자의 혈액에서  IL-6와 IL-8은 유의한 차이가 없었는데, IL-18은 유의한 차이를 보여주었고,, IL-18과 ferritin을 같이 검사하여 평가하면 bloodstream 감염을 AoSD와 감별하는 데 많은 도움이 될 것이라는 것을 보여주었다. 

 

S100A8/A9는 endogenous TLR4 ligand로 소아 systemic JIA에서 피부 발진에 염색을 했더니 S100A8/A9이 통계적으로 유의하게 나타났고, 치료 반응에 유의하게 감소하는 것을 보여주었다. 열이 나는 환자에서도 S100A8/A9가 유의하게 높았다. 이런 이유로 질병 활성도의 biomarker로 유용할 수 있다고 오래전에 보고되었다. RA 환자와 대조군과 함께 S100A8/A9의 level을 측정하였는데 AoSD 환자에서 유의하게 높게 나타났다. 질병 활성도가 좋아지면서 S100A8/A9 level은 떨어지고, 여러 가지 cytokine이나 ferritin과의 상관관계가 높아서 질병 활성도의 marker로 유용할 수 있다고 생각된다. 

 

최근에 발표된 데이터로, gasdermin D는 caspase가 활성화될 때 fragment가 나오면서 pore를 만들어 염증에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 그 fragment가 혈청에서 돌아다닌다고 하는데 그것이 gasdermin D이다. Gasdermin D는 AoSD 환자에서도 유의하게 올라갔지만, 특히 MAS가 있을 때 유의하게 더 올라간다는 것을 확인했고, 이에 상관관계도 성립한다. 질병 활성도와 상관관계가 좋은 것으로 알려져 있고, 환자의 증상이 호전되었을 때 gasdermin D도 유의하게 감소한다는 것을 확인한 연구 데이터였다. 

 

그 다음 소개드릴 biomarker는 neutrophil extracellular traps (NETs)이다. AoSD에서 neutrophil이 많이 상승하는 것은 잘 알려져 있는데, 이것이 AoSD에서 어떤 역할을 하는지에 대해서 많이 연구되어 있지 않다가 NETosis가 여러 질환에서 연구가 되면서 AoSD에서도 보고되었다. NETosis는 neutrophil이 사멸하면서 여러 가지 molecule을 방출해내고 이것들이 DAMP로 작용을 한다는 것인데 cell free DNA, histone DNA 이런 것들이 AoSD 환자에서 유의하게 높고 질병 활성도와 상관 관계가 좋다. 또한 질병이 호전되면서 유의하게 감소한다는 것을 보여준 데이터들도 있다. 또한 다른 논문에서는 ferritin이 NETs을 유발한다는 데이터를 보고한 적이 있는데, AoSD 환자에서 내인성으로 유발된 MPO DNA, NE DNA 등을 측정해서 ferritin과의 상관관계를 확인하였을 때 통계적으로 유의하게 좋은 상관관계를 보여주었다.

 

Ferritin을 흡수(absorption) 시키면 DNA 농도가 유의하게 떨어진다는 것 또한 확인하였다. Ferritin이 MSR1이라는 molecule에 결합해서 NETosis를 유발한다는 논문도 있다. 

NK cell의 cytolytic function과 관련된 논문을 살펴 보면, 활성 AoSD 환자와 비활성 AoSD 환자를 보았는데, NK cell이 AoSD 활성 환자에서 유의하게 떨어져 있는 것을 확인하였고, cytotoxicity를 측정하였을 때 AoSD 활성 환자에서는 NK cell의 기능도 떨어진다는 것을 확인하였다. AoSD 활성 환자는 NK cell의 비율도 낮고 cytotoxic function도 유의하게 낮은 것이 보고되었다. 그래서, NK cell의 비율과 cytolytic function들이 AoSD 질병 활성을 조절하지 못하는 데 영향이 있을 것이다 라는 것을 보여주었다. 

외래에서 AoSD 환자에서 biomarker로서 CRP, ferritin 정도를 확인하고 있지만, IL-18, S100A8/A9를 더 확인해 볼 수 있을 것으로 생각되며, 그 외에 gastermin D도 고려해 볼 수 있을 것으로 생각된다. 

 

Biomarker 이외에 환자 질병의 예후를 판단하기 위한 biomarker로는 나이가 재발 여부에 대한 biomarker가 될 수 있고, 긴 유병 기간, 체중 감소 및 발열, DAS28이 재발 여부에 대한 biomarker로 알려져 있다. 모순되는 결과이긴 하지만, 피부 발진, 관절염, 인후통이 있는 경우에 재발율이 더 높았다 라는 결과가 보고되었으며, Pouchot’s score가 높을 때 질병 활성도가 높고 질병이 오래 유지되는 결과가 보고되었다.

 

Treatment of Still’s disease

Systemic subtype의 경우 IL-1β와 IL-18을 타겟으로 하는 치료가 도움이 되며, arthritis subtype에서는 TNF-α와 IL-6을 타겟으로 하는 치료가 도움이 될 것으로 생각된다. 환자의 질병 활성도가 얼마나 되는지 확인할 수 있는 biomarker로 Pouchot’s score가 있는데 열, evanescent rash, 인후통, 관절염, 근육통, 늑막염 등 12개의 증상에 대해 점수를 매겨서 질병 활성도를 평가할 수 있다. 치료는 NSAIDs, steroid, methotrexate, leflunomide, azathioprine, cyclosporine을 쓸 수 있고, 효과가 없는 경우에 생물학적제제를 고려할 수 있지만, 생물학적제제의 경우 보험 허가 사항과 관련하여 거의 IL-6 inhibitor만 사용되고 있다. 치료 반응에 대해 보고된 연구 결과가 있는데, steroid는 systemic JIA에서 약 50% 정도, AoSD에서는 약 60% 정도 나타난 것으로 보고되었다. Tocilizumab 같은 경우 systemic JIA에서 70-80%, AoSD에서는 60-80% 정도의 효과를 보여주는 것으로 보고되고 있다. Anti-TNF agent는 효과가 그렇게 높지 않은데 systemic JIA에서 30%, AoSD에서는 25% 정도로 보고되고 있다.

 

해당 약제 이외에 좀 더 고려해 볼 수 있는 약제들은 tofacitinib과 TNF-α blocker 중에서 golimumab과 certolizumab이 있을 수 있는데 아직 데이터가 없다. 이외에 IL-6 blocker 데이터가 이후에 더 나올 수 있을 것으로 기대되며, IL-17 blocker, IL-18 binding protein 등이 후보로 포함되어 있는데 여러 질환에 대해 허가 적응증이 있는 약제들의 경우 AoSD 치료에 시도해 보는 경향이라고 볼 수 있을 거 같다. IL-18 binding protein은 데이터가 충분히 보고되어서 시도해 볼 수 있을 것으로 기대되지만, 아직 국내에는 도입되지 않았다.

 

IL-6 biology and IL-6 blocking agents

IL-6 receptor α는 hematopoietic cell과 hepatocyte에만 있으며, gp130는 대부분의 cell에 존재한다. Classic pathway와 soluble trans-pathway가 있는데, soluble trans-pathway가 염증에 중요한 역할을 하며, classic pathway에서는 IL-6가 결합하면 항염증 효과를 나타내는 경우도 있고, 감염에 대해 방어 역할을 주로 하지만, 염증이 있을 때 ADAM17이 활성화되어 절단되면 soluble IL-6 receptor가 돌아다니게 되고, 이것이 IL-6와 결합해서 gp130에 결합하면 IL-6 trans-signaling이 되고 pro-inflammatory activity를 유발하는 것으로 알려져 있다. 그래서, 이런 상황에서 macrophage와 osteoclast을 활성화시키게 된다. IL-6는 IL-1처럼 발열, 피로, 식욕부진 등 AoSD 환자들이 가지고 있는 증상에 유의한 영향을 주게 된다. 

Tocilizumab은 humanized monoclonal antibody이고 IL-6 receptor를 타겟으로 하며 여러 질환에 대한 적응증을 허가 받은 상태이다. IL-6 transgenic mouse를 사용한 Systemic JIA와 AoSD 동물 모델에서 IL-6가 유의하게 증가되어 있고, NK cell은 감소되어 있는 데이터가 있으며, human sample에서도 IL-6가 유의하게 증가되어 있다. 이들 샘플에서 tocilizumab의 치료 반응을 확인하였더니 systemic JIA와 AoSD에서 효과가 좋은 것으로 나타났다.

 

Tocilizumab as a treatment in AoSD

현재 tocilizumab은 국내에서 스틸병에 대해 허가를 받은 상태이며, 허가 상 범위를 초과하여 요양 급여를 인정하고 있다. 성인에서는 steroid 1종과 면역억제제로 총 6개월 이상 치료를 받았지만 치료 효과가 미흡하거나 부작용이 있는 경우에 사용할 수 있다. 그리고, 3개월 마다 평가를 해야 하는데 사례 별로 계속 투여를 하려고 하는 경우에는 사례 별로 인정을 한다고 되어 있다. 일본 데이터의 경우 치료 허가를 받고 난 이후 tocilizumab의 사용이 많이 늘고 있다고 보고되고 있다.

 

Tocilizumab (악템라®)의 임상 3상 연구 데이터를 보면, ACR50으로 효과를 평가하였다. (그림 1)의 적색 그래프가 tocilizumab 치료 그룹, 흑색 그래프가 위약으로 투여 후 tocilizumab으로 switching한 그룹이다. 두 그룹간 통계적으로 유의한 차이를 보여주지 못하였지만, 증상이 호전되었고, tocilizumab을 투여한 이후에는 호전된 상태를 잘 유지한다는 것을 보여주고 있다. ACR50 response의 경우 통계적으로 유의한 차이를 보여주지는 못하였지만, tocilizumab 치료 그룹은 약 60%, 위약군의 경우 약 30%로 보고되었다.

▲ 그림 1. Tocilizumab (악템라®)의 임상 3상 연구: ACR50 Response achievement

 

질병 활성도에 대한 biomarker로 그 변화를 확인하였을 때는 통계적으로 유의한 차이를 나타냈는데, tocilizumab으로 모두 switching 하였더니 효과가 잘 유지되는 것을 보여주었고, steroid 용량을 감소시키는 효과를 보여주었다. 처음부터 tocilizumab을 사용한 치료 그룹에서는 steroid를 많이 줄이게 되었고, 위약에서 tocilizumab으로 switching 하고 나서도 역시 steroid를 많이 줄일 수 있다는 데이터가 보고되었다.

Real life에서 총 31명의 tocilizumab을 투여 받은 registry 환자를 대상으로 약 24개월 정도 추적 관찰하였는데 여러 개의 질병 활성도 biomarker가 통계적으로 유의하게 개선되었다는 데이터도 보고되었다. 무엇보다 drug survival이 3년 정도 되었을 때 tocilizumab은 63% 정도의 치료 유지율이 나왔으며, steroid 투여량을 많이 감소시켰다는 것이 고무적이다.

 

Summary

AoSD에서 biomarker로 사용할 수 있는 것으로 IL-18과 S100 molecule이 있으며, NET molecule이나 gasdermin D의 경우 좀 더 많은 연구 데이터가 나오게 되면 좋은 biomarker로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 기존에는 AoSD에 사용할 수 있는 약제가 별로 없었지만, 향후 좀 더 다양한 약제가 나올 것으로 기대되며, tocilizumab은 IL-6 receptor monoclonal antibody로 AoSD 환자에서 전신 증상과 steroid 투여량을 줄이는 데 많은 역할을 하고 있다. 투여 경로는 피하주사 혹은 정맥주사로 모두 사용할 수 있고, AoSD 만성 관절 질환에도 많은 도움을 주고 있다. 약제 치료 유지율도 좋고, 장기 사용 시 steroid 위험을 줄여주는 장점이 있다. ●

 

 

< Q & A >

■ Q : S100 molecule이 꼭 tissue에서만 나오는 것인지? 실험에서도 어떤 도움이 될 수 있는지? 

■ 김현아 교수 : 앞서 보여 드린 데이터는 스캔해서 본 데이터이고, 간이나 이런 조직에서도 다 염색이 잘 되고 실험에서도 유의하게 높아졌다 낮아지는 결과를 보여주었다. 그래서, 질병 활성도의 biomarker로 사용 가능하며, 아주대병원에서도 측정 가능하다. 하지만, 보험 적용이 되지 않아서 잘 사용하지는 않는다. 염증성장질환에서는 fecal calprotectin을 볼 때 S100 molecule을 측정하는 것으로 알고 있다.

■ Q : fecal calprotectin과 S100 molecule이 무슨 관계가 있는 것인지?

■ 김현아 교수 : S100A8과 S100A9을 같은 말로 calprotectin이라고 하고, MRP-8 혹은 MRP-14 이렇게 3 단어가 다 같은 말이다.

■ Q : 유대현 교수님께서 예전에 쓴 치료 알고리즘 관련된 리뷰 논문을 읽은 적이 있는데 그것에 대해 한번 설명 부탁드린다.

■ A : tocilizumab을 썼는데도 반응이 없는 환자나 부작용이 있는 환자일 때 어떻게 해야 될 근거가 있는지 합의가 있어야 되지 않을까 생각되고, 임신했을 때는 어떻게 할 것인지에 대해 JAK inhibitor에서 연구를 하고 있는 중이다. 가끔 보면 serology rheumatoid factor가 살짝 나오는 환자들도 있기 때문에 그런 환자에게는 JAK inhibitor를 써 봐도 되지 않을까 생각되고, 2명의 환자에게 써봤는데 드라마틱한 효과가 있지는 않았지만, steroid 용량을 줄일 수 있는 정도의 효과는 있는 거 같다. 지난 치료에 추가 치료로 해야 되는 것이지 단독으로 사용하는 것은 경험이 짧다. 임신한 환자는 전통적 치료를 하는 게 좋지만, 아주 심한 증상이거나 steroid 용량이 높으면 태아에게도 문제가 되니까 활성 환자에게는 tocilizumab을 사용해도 되지 않을까 생각된다. 일본에서도 1 케이스 보고되어 있고, 개인적으로도 1명의 환자에 사용한 경험이 있는데 COVID-19 pandemic을 거치면서 폐에 문제가 생긴 환자, 중증 염증 부위가 있는 환자에게 tocilizumab을 썼을 때 사용하지 않은 환자와 별 차이가 없었다. ●

 

 

 

4. New experience of tocilizumab in systemic vasculitis (GCA and AAV) - 이상원 교수

 

▲ 이상원 교수(연세의대)

 

GCA (giant cell arteritis)와 AAV (ANCA-associated vasculitis)에 대해 간단히 소개하고자 한다. 또한, 혈관염에 대한 전반적인 이야기에 대해서 추가할 예정이다. 혈관염을 진단할 때는 크게 3가지 관점으로 보게 된다. 첫번째가 혈관 침범의 크기, 두 번째는 기저 질환, 세 번째로는 침범하는 장기의 기준이다. 침범 장기에 따른 분류 예를 들면 primary CNS vasculitis이라든가 isolated arteritis 등이 있다. 대동맥 침범을 했는데 타카야수동맥염이나 거대세포동맥염과의 감별이 좀 어려운 경우가 있다. 이렇게 3가지로 해서 보면 2012년에 CHCC (Chapel Hill Consensus Conference) Nomenclature of vasculitides에서 혈관염에 대해 29가지로 분류가 되어 있다. 오늘 강의에서는 이들 중에서 GCA와 AAV에 대한 tocilizumab의 사용에 초점을 맞추어서 말씀 드리겠다.

 

Giant Cell Arteritis (GCA)

GCA 같은 경우 1990년 ACR classification criteria에서는 50세 이상에서 새로운 두통이 생기고 temporal artery에 문제 생기고 ESR이 상승, abnormal arterial biopsy 중에서 3가지 이상 만족을 하면 되는데 상당히 모호한 부분이 있다. 그리고, 나이가 50세 이상이 되면서 갑자기 머리가 아프고 두성이 지끈하면서 관자놀이를 눌렀을 때 통증이 있으면 GCA로 분류할 수 있다. 이런 기준의 모호성 때문에 2022년에 미국/유럽 류마티스학회에서는 classification criteria를 개정하여 발표했다. 

 

2022년 개정된 기준에서는 6점 이상이 되면 진단을 할 수 있는데 나이는 50세 이상으로 유지하였고, morning stiffness나 갑작스런 시력 상실이 오는 경우를 3점으로 가장 높게 배점을 주었다. Jaw or tongue claudication, 새로 생긴 temporal headache, scalp tenderness, temporal artery의 비정상적 검사 같은 경우 2점을 주게 된다. ESR, CRP가 포함되어 있고, temporal artery biopsy에서 양성인 경우 5점으로 가장 많은 점수를 주고 있으며, bilateral axillary involvement인데 radiologic PET을 촬영했을 때 aorta uptake이 있는 경우에도 2점을 주게 된다. GCA는 크게 두 가지로 나누게 되는데 하나는 머리 쪽으로 들어오는 GCA가 있고, aorta를 침범하는 GCA가 있다. 

 

Tocilizumab이 GCA에서 효과가 있었던 GiACTA 임상 연구를 보면, 먼저 GiACTA 첫 번째 연구는 4개의 투여군이 있는데 tocilizumab을 피하주사로 주 1회 투여하고 26주간 steroid tapering하는 그룹, tocilizumab을 2주에 한번 투여하고 26주간 steroid tapering 하는 그룹, 위약을 매주 투여하고 26주간 steroid를 tapering하는 그룹, 마지막으로 위약과 52주의 steroid tapering 하는 그룹이 있었다. Primary endpoint는 sustained prednisone free remission으로 하였다. sustained prednisone free remission은 특별한 증상 신호가 재발하지 않으면서 ESR이 30mm/hr 미만, CRP가 1mg/dL 미만 상태를 12주에서 52주까지 유지하는 경우로 정의하였다. 

 

전반적으로 매주 tocilizumab 피하주사를 투여하는 경우에는 56%만 sustained remission에 도달하였고, 2주 마다 투여하는 군에서는 53%, 위약을 투여한 경우는 14% 였다. Reference 그룹을 위약을 매주 투여하고 26주간 steroid를 tapering하는 그룹으로 하였을 때는 tocilizumab 매주 투여군은 42%, 2주 투여군은 39%의 관해율을 보였고, 실제로 steroid를 사용하는 양도 적었다. 

 

(그림 2)의 그래프는 relapse survival rate를 보여주는 그래프인데, 맨 위에 보이는 그래프가 매주 tocilizumab 투여군이고, 두 번째 그래프가 2주 투여군이다. GCA에서 tocilizumab의 피하주사가 보험이 적용되는데 매주 피하주사로 주는 경우도 있고, 개인적으로는 2주마다 투여해도 효과가 나쁘지 않았다. Steroid를 52주까지 쓴 그룹보다 26주까지 쓴 위약군의 재발율이 좀 더 높았다. 

▲ 그림 2. GiACTA 임상 3상 연구: GCA의 relapse-free survival rate

GiACTA 2번째 연구는 장기 연장 연구이다. 첫 번째 연구에 포함되었던 4가지 그룹들을 그대로 연장해서 연구를 진행하는데, 개방형 추적 관찰 기간으로 4가지로 나누는데, 한 가지는 치료를 하지 않는 그룹, tocilizumab만 투여하는 그룹, steroid만 투여하는 그룹, tocilizumab과 steroid를 병용 투여하는 그룹으로 하였다. Relapse-free survival rate에서는 매주 tocilizumab을 투여하는 그룹이 좋은 결과를 보여주었고, steroid 요구량도 적었다. 

 

Tocilizumab은 피하주사만 보험이 되고 정맥 주사는 보험이 안되는데 그 이유가 GiACTA 임상 데이터를 근거로 하였기 때문에 국내에서는 tocilizumab이 피하주사로 매주 투여하는 것으로 보험이 적용되는 사항이다. GCA가 진단 되는 국내 보험 기준은 처음 진단 시 ACR 또는 EULAR 진단 기준에 부합하고 생검 또는 영상의학적 검사로 확진된 환자인데, 영상의학적 검사는 주로 보험 삭감을 당하지 않으려고 PET을 촬영하는 경우가 있는데 PET을 처방할 때 GCA를 처방하면 보험 혜택을 못 받게 되고, rule out에 Takayasu를 넣게 되면 1회에 한해서 PET이 인정을 받게 된다. 그래서, 처음 진단할 때 aortic artery syndrome과 Takayasu를 진단명으로 넣고, 급여로 하게 되면 보험 삭감을 피해갈 수 있다. GCA를 진단한 다음에는 기간에 대한 조항은 없이 steroid 40mg/day 이상 사용했을 때 효과가 없으면 tocilizumab을 처방할 수 있다. 하지만, 가장 큰 걸림돌은 GCA 자체가 산정 특례가 적용되지 않는다는 것이다. 

 

Tocilizumab을 2명의 환자에게 사용을 해 본 경험이 있어서 공유해드리려고 한다. 처음 소개해 드리는 환자 사례는 tocilizumab을 GCA에 사용하게 된 국내 첫 번째 사례라고 한다. 1년 전에 있었던 환자로 65세 남자이고 다른 병원에서 GCA를 진단받고 지내다가 저희 병원으로 오게 되었는데, 류마티스내과로 오게 된 건 아니었고, 다른 과 진료 때문에 병원에 왔다가 갑자기 재발하게 되었다. 재발 당시 복용 중인 약제는 methotrexate와 folic acid만 복용 중이었고, 이전 병원에서 GCA 진단을 받고 나서는 치료를 잘 받았었고, steroid를 tapering out 하였던 환자였는데, 재발하게 되어서 steroid 20mg를 추가하게 되었다. 하지만, 효과가 좋지 않았고, 중요한 것은 aortic arch에서 염증이 생겨서 GCA가 재발하게 된 걸로 생각되었고, 진단하는 데는 전혀 문제가 없었다. 그래서, tocilizumab을 매주 투여하기 시작하였다. 2023년 2월에 투여를 시작하여 ESR과 CRP가 드라마틱하게 호전되었다. 

 

중외에서 준비해 준 자료를 간단히 보여드리면, Autoimmunity Reviews에서 나온 내용 중 tocilizumab을 GCA에서 사용할 수 있다라는 것이 포함되어 있으며, 일본에서 101명의 GCA 환자를 대상으로 tocilizumab을 투여하였을 때 85% 환자가 관해에 도달하였고 이후 재발이 발생하지 않았으며, 일부 환자에서는 관해가 없거나 관해 후 재발하는 환자도 있었다. 실제로 steroid 투여량도 많지 않았다. 부작용으로 중증 감염도 일부 나타났고, 호중구감소증 (neutropenia)도 있었지만, 비율이 높지 않은 것으로 보고되었다. 다음은 영국의 데이터로 18명의 GCA 환자를 대상으로 PET 영상을 촬영하여 baseline, tocilizumab 치료 24주 후, 그리고 52주 후에 얼마나 호전되는지 확인하였더니 PET에서도 glucose metabolism이 확실히 줄어드는 것을 볼 수 있었고, 매우 효과적이었다.

 

ANCA-associated vasculitis (AAV)

2022년에 ANCA 혈관염에 대한 진단 기준이 나왔는데, clinical criteria, laboratory criteria, histological criteria, radiological criteria로 진단할 수 있다. ANCA 혈관염의 치료에 대해 먼저 소개하고, tocilizumab의 치료 사례에 대해 이야기하고자 한다. 

 

원칙적으로 활성 중증 GPA (granulomatosis with polyangiitis)와 MPA (microscopic polyangiitis)의 유도 치료는 rituximab과 cyclophosphamide를 권고하고 있고, 반응이 좋지 않을 때에는 switching 하도록 권고하고 있다. 권고사항을 다 훑어봐도 tocilizumab은 잘 나오지 않아서 임상 연구를 좀 더 활발히 해야 될 거 같다.

 

활성 non-severe EGPA는 유도 치료에서 중증 (severe)인 경우와 조금 다른 치료 권고사항이 있는데, mepolizumab이라는 약제가 임상 3상 연구로 보험 급여를 받았다. 약가는 아직 못 받았는데 이미 쓰고 계신 선생님들이 있다. 알레르기내과는 경험이 많은데 EGPA에 천식이 있으니까 천식을 타겟으로 mepolizumab을 쓰는데 효과가 아주 좋은 것으로 나타났다. Tocilizumab도 이런 positioning을 하면 좋을 것 같아서 다시 한번 말씀드린다.

 

Tocilizumab에 대한 일본 사례를 보면, 순수한 ANCA 혈관염 환자는 아니고 류마티스관절염 환자이다. 류마티스관절염 환자가 abatacept와 adalimumab을 사용하다가 ANCA 혈관염이 발생한 사례인데, 여기에 tocilizumab을 썼더니 상태가 호전되었다는데 이것이 ANCA 혈관염이 좋아진 것인지 류마티스관절염이 좋아져서 호전된 것인지 명확히 구분하기는 어려울 거 같다. 여하튼 중요한 것은 MPO-ANCA가 떨어졌다는 것이다. 이것은 T cell을 주로 modulation하는 개념을 가지고 있는데 activated CD4+T helper cell에 대한 어떤 영향이 결국 B cell에 어떤 영향을 충분히 주고 있는 거라는 점에서 매우 흥미로웠다. 그래서, 이런 효과도 충분히 ANCA 혈관염에서 치료할 수 있는 근거가 되지 않을까라는 기대를 해볼 수 있을 거 같다. 

 

마지막으로 보여 드릴 내용은 tocilizumab을 ANCA 혈관염에도 사용할 수 있으면 좋을 거 같다는 생각에 in vitro 연구를 진행하여 논문에 게재하였다. 

ANCA 혈관염 환자들의 PBMC (Peripheral blood mononuclear cell)을 모아서 혈청만 복원해 놓은 상태에서 질병 활성 환자와 비활성 환자의 PBMC 표면에 발현되어 있는 IL-6 receptor를 보는 연구였는데, PMA나 ionomycin을 가지고 T cell을 자극시켜서 자극된 T cell의 표면에 있는 IL-6 receptor의 발현이 얼마나 차이가 있는지를 보는 것이다. 

 

여기에서 가정은 IL-6 receptor가 활성 상태이거나 자극되어 있는 PBMC에서 IL-6 receptor 발현이 많을수록, 혈청에서 IL-6가 높을수록 tocilizumab도 잘 반응한다는 이론적 배경을 만들 수 있겠다라는 가정을 가지고 해본 연구였다. 건강한 대조군보다는 ANCA 혈관염 환자에서 혈청 내 IL-6 level이 확실히 상승되어 있었다. 이것은 IL-6가 발병 (pathogenesis)에서 중요한 역할을 하고 있을 것이라는 추정을 가능하게 한다. 활성 환자와 비활성 환자를 비교했을 때 activated T cell 전반에 걸쳐서는 활성 환자에서 IL-6 receptor가 오히려 조금 더 감소되는 양상을 보이고 있어서 조금 의아 하기는 했다. 이것은 T cell을 자극시켰을 때 IL-6 receptor가 T cell 표면에서 조금 down regulation 되는 것을 본 데이터이며, 이렇게 되면 효과가 조금 적은 게 아닐까 하는 우려의 여지는 있다. 

 

Soluble type의 IL-6 receptor가 활성 환자에서 올라가 있었는데 이것을 정리하면 활성이 높은 환자의 IL-6가 혈청에서 상승되어 있고, T cell 표면에서는 IL-6 receptor가 감소되고, 혈청에서 soluble IL-6 receptor가 증가되었다는 이야기이다. 쉽게 말하면 T cell 표면에 붙어있어야 하는 IL-6 receptor가 떨어져 나왔다는 이야기이다. 

 

Classic signaling에서는 IL-6 receptor는 항상 gp130와 같이 있어야 JAK-STAT pathway로 가게 된다. JAK-STAT pathway로 가면 STAT이 transcription factor니까 핵 안으로 들어가게 된다. 그래서, 어떤 유전자들을 발현시키는데 주로 IL-6 gene, IL-6 receptor gene, gp130 gene까지 발현시킨다. 여기에서 SOCS라는 cleaving enzyme을 만드는데, 이 유전자도 발현이 같이 되면 JAK-STAT pathway를 자극하는 신호 (signal)를 차단하게 된다. 계속해서 자극이 되면, inhibitory signal protein을 만들게 되는 것이다. 그런데, soluble IL-6 receptor는 2개의 gp130가 필요한데 이런 경우에 JAK-STAT pathway을 통해서 gp130이 발현되면 gp130은 계속 생성되는데 SOCS는 발현되지 않는다. 그렇기 때문에 이 케이스 같은 경우는 쉽게 말하면 자동차 브레이크가 걸리지 않는 상태이다. 그래서, 김현아 교수님이 앞서 언급한 trans-signaling 개념이 있는데, 이 경우에는 계속 가다가 IL-6가 들어오면 IL-6를 만들고, IL-6 receptor 만들고 gp130을 만들게 되는데 이럴 때 soluble receptor가 증가하게 된다. 이것을 막기 위해서 tocilizumab이 효과가 있는데, tocilizumab은 떨어져 있는 IL-6 receptor와 붙어 있는 IL-6 receptor에 모두 결합한다. 그래서, 이런 기전을 통해서 결국 ANCA 혈관염에 tocilizumab이 효과가 있을 것이다 라는 것을 증명하게 되었다.

 

요약하면, GCA의 새로운 진단 기준이 나왔으며, tocilizumab은 보험 적용이 된다. 그래서 GCA를 진단하였을 때 steroid 40mg을 복용하여도 효과가 없다면, 과거에는 sudden visual loss가 오면 cyclophosphamide를 먼저 떠올렸지만, 이제는 tocilizumab도 한 번 생각해보면 좋을 거 같다. ●

 

 

< Q & A >

■ Q : GCA가 사실 국내에는 환자가 별로 없다고 생각을 했었는데 최근에는 신경과의 consultation을 해보면 가끔 진단 받는 환자가 있다. 그런데도 여전히 biopsy probe로 진단하지는 않는 거 같다. 신경과 교수님과 한번 논의를 해봤었는데 결국 수술해야 되는데 굳이 필요하지 않은 것 같다고 하는데 혹시 교수님께서는 GCA 환자를 biopsy로 진단을 하시는지, 하신다면 어느 정도 하는지 또 imaging 검사 같은 경우 PET을 찍기에 비용 부담이 있고 초음파도 얘기하지만, 이 경우는 주관적인 판단이 많다. 그래서, 다른 병원에서는 GCA 진단을 imaging이나 biopsy를 얼마나 하고 있는지 궁금하다. 

두 번째로, 개인적으로 흥미로운 환자인데 GPA 환자로 saddle nose도 있고, 과거 lung 침범도 있었고, biopsy probe는 했고, 열심히 치료해서 현재 비활성 상태 (inactive state)인데 temporal headache이 심해서 신경과에서 consultation 했을 때 GCA라고 해서 steroid 치료를 하고 반응은 굉장히 좋았다. 그래서, small vessel vasculitis 환자에서 GCA가 같이 있는 것인지 이걸 어떻게 해석을 해야 될지 잘 모르겠다. 일단은 inactive GCA 상태에서 steroid에 굉장히 반응이 좋은 상태라서 신경과에서 치료하고 지금은 steroid도 tapering out한 상태이다. 이렇게 large vessel과 small vessel이 함께 결합된 경우들이 간간히 케이스가 있었던 경험이 있는지 궁금하다. 그리고, GCA에서도 tocilizumab을 피하주사 외에 정맥 주사도 가능한지 궁금하다.

■ 이상원 교수 : 2022년 전까지는 biopsy가 반드시 필요하였다. 2022년에 진단 criteria가 나온 이후로는 조직 검사를 강권하지는 않는다. 두번째 질문은 아마 신경과 선생님께서 말씀을 해 주셨다 라는 걸 보면 brain쪽에 small vessel에 대한 evidence가 brain MRI에서 있었던 거 같은데 overlap이 분명히 가능하다. 

혈관형은 spectrum이기 때문에 small large vessel의 정의를 보면 aorta의 첫번째 branch까지이다라고 하는데 첫번째 branch까지이면 어디까지인지 명확하지 않다. 혈관형은 spectrum이기 때문에 딱 잘라 얘기하기는 좀 어렵기 때문에 아마 신경과 선생님이 같이 보셨던 환자 케이스도 GCA와 어떤 다른 혈관적인 특징을 보여주는 것이 분명히 있었을 거 같다. 개인적인 생각으로도 intracranial large vessel GCA가 가진 분들이 분명히 있다. Small vessel과 large vessel이 같이 있을 수 있다는 것을 꼭 말씀드리고 싶다. 세번째 질문인 정맥 주사도 가능한지에 대해서는 일단 임상 연구에서 정맥 주사를 하지 않았기 때문에 피하주사로만 보험 기준이 적용된다. 피하주사를 한번 해보시고 피하주사도 일단 주 1회로 시작하였다가 2주 1회로 가는 식으로 적용하면 된다. 개인적으로는 월 1회까지도 적용해 보았고, 효과가 어느 정도 유지되었다. 정맥 주사도 되면 좋겠다는 생각은 하고 있다. 

■ A : Biopsy의 경우 전통적으로 GCA를 진단하는 가장 중요한 요건 중의 하나이기는 했었지만, 최근에 초음파로 넘어가는 추세가 있는 것 같다. 

실제 EULAR에서는 biopsy를 하지 말고 초음파를 하라고 권고하고 있고, 반대로 ACR에서는 biopsy를 권고하고 있다. ACR에서 아직도 biopsy를 권고하는 이유는 아직까지 미국 류마티스 전문가들은 초음파에 대한 경험이 없기 때문에 GCA를 충분히 진단하기에는 조금 문제가 있다고 생각해서 아직은 biopsy를 권고하고 있는 것이고, 국내에서도 류마티스 전문의가 초음파 경험이 많이 쌓이면 초음파로 대체 가능한 부분이 있을 거 같다. 실제 KCR에서 일본 혈관 연자를 초빙해서 강의를 들었을 때도 일본은 초음파로 100% 하고 있다고 얘기하고 있다. 저희 병원 같은 경우에도 영상의학과에 의뢰해서 초음파를 진행하였었는데 그걸 하시던 분이 다른 병원으로 가셔서 지금은 못하고 있다. 그래서, 아직도 biopsy를 하고 있는데, 사실 biopsy도 외래에서 가능하긴 하고, 침투 적 방법이긴 하지만 환자에게 아주 큰 부담을 주는 건 아니기 때문에 조금 더 초음파에 대한 경험이 쌓이기 전까지는 biopsy를 하는 게 아직은 더 편안할 거 같다. 

■ Q : 개인적으로 케이스가 올라와서 심사를 한 번 한 적이 있었는데, GCA는 허가사항에 피하주사로 하라고 되어 있고, 보험 기준에는 없다. 그래서, 허가 사항에 준해서 급여 기준이 마련된 이유라 피하주사로 안 쓰면 허가사항을 초과해서 투여된 것으로 되어서 삭감이 될 가능성이 거의 100%이다. 그러니까 그냥 피하주사로 쓰는 게 맞을 거 같다. 얼마 전에 이렇게 심사를 한 의료보험 케이스가 있어서 그 케이스를 봤는데 GCA였다. 그런데 1차에서 거절되었는데 혈관염이 좀 애매한 부분이 있어서 1차 보험 선생님이 잘랐다. Biopsy도 못했고, Doppler SONO에서 약간 halo sign도 하기 때문에 의미가 있다고 했는데 그래서 진단해서 올라온 것이었다. 

앞서 발표에서 급여 기준을 보셨겠지만 biopsy를 꼭 해야 될 필요는 없었다. ACR이나 EULAR 기준에 맞추면 되는데 두 가지 기준은 웬만하면 맞출 수 있게 되어 있다. 그래서 다시 심사해서 인정이 된 케이스이다. ANCA associated vasculitis는 최찬범 교수님이 하셨는데 rituximab을 5번까지 되는데 어떤 케이스가 많은가 하면 원래는 요즘 바뀐 허가사항에 보면 rituximab으로 유도 치료를 하고 16주 이내에 500mL씩 2번 주고 그 다음에 6개월에 한번씩 500mL를 1주일에 1번만 주라고 되어 있다. 그런데 그 이후에도 의사의 판단에 따라 연장할 수 있다라는 애매한 조항이 있어서 또 한가지 사례로 연장된 경우인데 보험이 인정되었던 케이스가 있다. 그래서 그 다음에는 임상의 판단에 따라서 한다고 홍보 앱에 적혀 있었다. 그래서, 대부분이 rituximab으로 유도 치료를 하고 유지 치료는 하지 않고, 2-3년 뒤에 나빠지면 또 유도 치료를 하는 식으로 하고 있는 거 같다. 그래서 이상원 교수님 생각은 어떤 치료가 맞는 거 같으신 지 궁금하다.

■ 이상원 교수 : 말씀하신 것처럼 2011년까지는 유도 치료만 해놓고, 연장이 안되니까 다른 걸 쓰다가 다시 한번 설득해서 유도 치료를 하는데 실제 효과는 유지 치료를 하는 게 좋은 거 같다. 그래서 지금은 5차까지는 rituximab을 쓰고 있는데 6차가 가능하다는 얘기는 오늘 처음 들었다. 

■ A : 의사의 판단에 따라 투여할 수 있다 라는 것이다.

■ 이상원 교수 : 1가지 부연 설명을 드리면, 개인적인 경험에서 rituximab이나 cyclophosphamide에 의해서도 약 20% 정도 난치성인 경우가 있다. 사실은 그래서 tocilizumab 같은 새로운 약제들이 좀 많이 사용될 수 있어서 선택의 폭이 넓어졌으면 하는 바램이 있다. ●