2023 대한뇌자극학회 학술대회 및 연수교육이 지난 3월 11일 백범김구기념관 컨벤션홀에서 개최되었다. 이번 춘계학술대회에서는 다양한 질환에 활용되는 뇌자극 기기에 대해 살펴보고 새로운 치료 전략을 모색하기 위한 다양한 발표와 토의가 있었다. 본지는 이 중 TMS에 대한 이재원 원장과 이미경 원장의 강의를 요약 게재한다. TMS의 원리와 적용 방법, 치료 효과에 대한 임상 연구 등을 다각적으로 살펴보고, 약물 요법에 잘 반응하지 않는 우울증 치료에 어떻게 활용할 수 있을지 논의한다.    1. Proper Approach to tDCS and Deep TMS target selection in depression     / 이재원 원장 (이지브레인 강남본점)   2. Deep Transcranial Magnetic Stimulation(Deep TMS)    / 이미경 원장 (이지브레인)

 

 

2. Deep Transcranial Magnetic Stimulation(Deep TMS) - 이미경 원장 

 

▲ 이미경 원장(이지브레인)

 

페러데이의 법칙에 의해 자기장이 전류를 유도한다는 점이 TMS가 시작된 이론적 배경이라 볼 수 있다. Somatic Motor Cortex 부근에 전기적 자극(TES)을 가하자 손이 움직이기는 했으나 통증이 심하다는 한계가 있었다. 이후 페러데이의 원리를 응용하여 마그네틱을 이용하면 통증을 경감시킬 수 있었으므로 TMS는 급격히 발전하기 시작하였다. 

 

2008년 Traditional 8자형 코일 TMS가 우울증 치료제로 처음 FDA 승인을 받았다. Deep TMS는2013년에 MDD, 2018년에는 OCD 치료제로 H7 coil이 FDA 승인을 받았으며 이어서 2020년 H4 coil은 금연 치료제로 FDA 승인을 받았다. H1코일의 경우 Left쪽에 Preference가 있게 pre-frontal cortex를 자극하게끔 되어있다. MDD에 FDA clear가 되어 있다.

 

TMS 코일들 중 가장 먼저 개발된 원형으로 된 TMS 코일은 broad하면서 powerful한 자극을 줄 수 있다. 이후 개발되어 현재 제일 많이 쓰이고 있는 8자형 코일의 경우, 왼쪽 원과 오른쪽 원의 current가 반대로 흐르면서 그 둘이 만나는 부분에 focality가 형성되는 것으로 알려져 있다.

 

일반적인 8자형 코일과 H1 코일의 구조를 비교한 이미지다. H1 coil 자극의 깊이(depth)를 결정하는 중요한 요인들 중 하나로 꼽을 수 있는 것이 return path다.

 

우측 2개의 그래프 중 좌측 그래프는 구형 헤드 모델을 사용한 컴퓨터 분석을 통해 H1 코일(붉은 점선)과 8자형 코일(푸른 점선)이 각각 형성하는 전기장의 깊이와 부피를 비교한 그래프이다. 

X축은 Half-value Depth(d½, 피질에 유도된 전기장의 강도가 최대값의 절반으로 감쇠 되는 깊이까지의 거리), Y축은 이에 따른 Half-value Spread(S½, 피질에 유도된 전기장의 강도가 최대값의 절반 이상을 유지하면서 확산된 전체 부피)로 H1코일이 d½는 0.7cm, S½는 3배 가까이 더 유리한 것으로 밝혀졌다. 

즉, H1 coil은 원하는 영역에 집중적으로 자극을 가하긴 어렵지만 좀 더 깊고 넓은 범위에 강한 자극을 주는데 유리하다. 

 

우측 그래프는 팬텀 브레인을 이용하여 실제 측정한 결과이다. H1 Coil(붉은 실선)로 유도된 전기장은 거리에 따라 Electric Field Potential이 Decay 되는 정도가 8자형 코일(푸른 실선) 대비 훨씬 덜해서, 더 깊은 곳까지 Effective 한 것으로 밝혀졌다. 연구자들에 의하면 Deep TMS는 ‘focality는 잃었지만 power와 depth를 지켰다’라고 표현하고 있다. 

 

그렇다면 H1 coil은 전두엽 외에 다른 부위에도 자극을 주는 것일까? 그렇지는 않고 자극이 전달되는 깊이의 차이가 있다고 이해해야 한다. 현재 다양한 TMS 코일의 구조가 연구되고 있는데, 헤드 모델링을 바탕으로 하여 봤을 때 H코일의 경우 Crown 형태의 코일과 유사한 베이스를 갖고 있지만 더 Deep 하거나 혹은 엉뚱한 방향으로 자극이 들어가는 일 없이 정확히 전두엽 위주로 자극할 수 있게끔 코일 구조가 형성되어 있다. 

추가로, 8자형 코일의 경우 일종의 variation으로 iron을 core로 하여 만드는 경우 자극의 강도를 높일 수 있지만 당연히 H-coil보다는 약하다.

결론적으로 똑같은 곳을 자극했을 때 H1 coil은 18cm3부피에 자극이 전달되고 8자형 coil은 3cm3부피, 깊이로는 subdural 0.8cm 까지만 제한적으로 자극이 전달된다. 

 

■ 임상연구에서 TMS의 유효성 

아무래도 가장 Deep TMS에 가장 궁금한 부분은 ‘실제로 8자형 코일 대비 뭐가 더 나은지, 더 깊은 부위를 자극하기 때문에 더 위험하거나 하지는 않은지 같은 현실적인 부분일 것. 이 부분을 정리해 보겠다. 

 

우선 H1 coil에 대한 최초의 RCT 결과가 최근 발표되었다(J of Psychiatric Research). 이 연구는 2019년 진행된 최초의 Independent H2H RCT로, 우울증 환자에게 약물 요법 단독 vs 8자형 coil + 약물 요법 vs H1 코일 vs 약물 요법을 병행한 그룹을 3-arm으로 비교 분석하였다. 

피험자 대부분은 TRD 환자였다. Deep TMS는 18 Hz, 2,000 pulse를 가하였고 rTMS는 10 Hz, 3,000 pulse를 가하였다. Motor Threshold는 120%로 설정하였다. Primary outcome은 Remission Rate로 정하였다. 

결과적으로 H1코일에 굉장히 Favorable한 결과가 나왔다. 20주 후 H1 coil과 8 coil 군의 Remission Rate는 거의 유사하였으나 Response Rate, 즉, Baseline 대비 Depression의 Severity가 감소되는 정도와 속도는 H1 coil 군이 훨씬 우수하고 효과도 좀 더 있는 것으로 결과가 나왔다. 

 

2015년 관련 메타 분석 자료에서는 Remission Rate(Secondary Outcome) 포함 모든 면에서 H1 coil의 우울증 개선 효과가 8 coil보다 훨씬 우수하게 나타났다. 단, 연구 피험자들이 대부분 젊고 치료 Intensity를 Motor Threshold의 120%를 잡고 시작했기 때문에 더 우수한 효과가 나온 것이 아닌가 싶다. 

그리고 여기서도 ‘빠른 치료 속도’ 라는 점에서 같은 맥락의 결과가 나오는데, 오픈 라벨 연구에서 볼 때 우울증의 Reduction Rate는 확실히 H1 coil이 8 coil에 비해 빠르다, 즉 환자가 개선되는 속도가 빠르다. 

 

8 coil과 H1 coil의 안전성 측면에서 가장 중요한 부분은 발작이다. 연구에 따르면 H1 coil은 0.087%였고(Tendler et al, 2018), 8 coil은 0.08/1,000, double cone 0.12/1,000, H-coil 0.43/1,000이므로 H coil이 8 coil보다 확실히 많은 편이다(Lerner et al, 2019). 

그러나 분석 대상 환자의 95%는 8 coil로 치료받았고 3%는 double cone, 2%는 H coil이었으므로, H coil로 치료 받은 환자는 매우 적었다. 앞으로 H coil 사용이 좀 더 보편화되어 환자 사례가 많아져야 보다 정확한 분석이 가능할 것으로 보인다. 

 

이미지에 보이는 바와 같이 H1코일이 8자형 코일 대비 더 자극이 넓고 깊게 들어간다는 것을 확인할 수 있다. 

실질적으로 Deep TMS 뿐만 아니라 TMS를 하기 전에 환자에게 체크해야 할 부분도 있다. 치료 전 약을 변경하거나, 잠을 잘 잤는지, 평소보다 더 많은 카페인이나 알코올을 섭취하였는지, 반드시 체크해야 한다. 

미국의 임상 연구에서도 이 4가지에 해당하는 환자들은 TMS 과정에서 발작을 일으킬 가능성이 높았다. 저도 Deep TMS할 때 이 점은 반드시 확인하고 있다. 인공 심박동기나 의료용 펌프, 심장 카테터 등을 이식한 환자는 TMS를 하지 않는 이론적으로는 안전하겠지만, 두피에 가해진 자극은 거리에 반비례해서 줄어들기 때문에 심장까지 전달되는 자극은 매우 적다. 외국에서는 실제로 시술을 하는 경우가 많다고 들었다.

 

Deep TMS를 할 때 Motor Threshold를 잡는지, 잡는다면 어떻게 설정해야 하는지 궁금해 하시는데, 우선 H1 코일특성 상 넓고 깊게 자극하기 때문에 MT 잡을 필요가 없어서 미국의 경우 TMS를 할 때 Motor Threshold를 측정하는 비율이 절반 정도 되며 그냥 MT 잡지 않고 치료하는 환자들이 굉장히 많다고 한다. 측정을 하고자 한다면 화면에 보이는 그리드를 사용하여 찾게 되고, 직접 해보니까 1~2분 내로 잡을 수 있는 굉장히 간단하고 쉬운 절차를 갖고 있다. 

 

우울증 치료를 위한 Default Setting은 High Frequency Repetitive Protocol로 Frequency 18Hz, Train Duration은 2sec, ITI(inter-train interval) 20sec 해서 Total 1,980 Pulse를 1세션에 환자에게 가하는 것이다. 

물론 원한다면 Theta-burst 등의 프로토콜을 직접 만들어서 사용할 수도 있고, 이지브레인에서도 Theta-burst를 적극적으로 사용하여 치료하고 있다. 아까 임상 사례에서 말한 대로 Seizure의 위험은 다소 증가할 수 있지만, 동일 시간 내에 들어가는 Pulse가 많고 짧은 시간 내에 시술을 할 수 있다는 장점이 있다.

 

또한 OCD의 경우, Deep TMS로 OCD를 치료한 논문을 보면 상황에 관계 없이(경증이건 중증이건, 약물 히스토리가 있건 없건, 약물 저항성이 있는 환자건 없는 환자건, CBT를 받아보았건 받아보지 않았건) 아주 효과적이었다. 동반된 우울증도 호전됨을 확인하였다(Expert Review of Medical Devices, 2021). 

참고로 OCD 치료용 H7 Coil은 올해 말 국내 도입될 계획이라고 하며, 실제 미국에서 OCD 치료 받았던 환자에게 이야기를 들어보았는데 효과가 굉장히 좋다고 한다. ▣