광고
광고

2019 LUPUS NEPHRITIS SYMPOSIUM(20191101~02)

후생신보 | 기사입력 2020/04/22 [14:10]

2019 LUPUS NEPHRITIS SYMPOSIUM(20191101~02)

후생신보 | 입력 : 2020/04/22 [14:10]



글 싣는 순서

1. 항인지질증후군 진단 및 치료에 관한 최신 가이드라인    /   이성원 교수(동아의대)

2. 전신홍반루푸스의 최신 약물치료요법    /   이영호 교수(고려의대)

3. MAS(macrophage activation syndrome)    /   주지현 교수(가톨릭의대)

4. 스테로이드 유발 골다공증    /   서창희 교수(아주의대)

5. 대퇴골두 무혈성 괴사의 사례와 연구 보고     /   김용길 교수(울산의대)

 

▲ 좌장 고은미 교수(성균관의대)

 

▲ 좌장 이상헌 교수(건국의대)



1. 항인지질증후군 진단 및 치료에 관한 최신 가이드라인  

▲ 이성원 교수(동아의대)


APS의 정의 및 개요

APS는 항인지질 항체에 의해서 정맥 또는 동맥 내에 혈전증(thrombosis)이 생기거나, 반복적인 유산이 발생하는 과응고상태(hypercoagulable state)를 의미하며, 유병률이 높지 않은 질환이다.

 

APS의 진단기준으로는 Sapporo criteria가 가장 많이 사용되고 있으며, 임상적으로는 혈전증이 있거나, 임신 이환율(①10주 이상에서 한번 이상 태아가 사망하거나, ②34주 이하에서 한번 이상 중증의 전자간증(severe preeclampsia) 또는 태반기능부전(placental insufficiency)으로 인한 조산이 있거나, ③10주 미만에서 3번 이상 연속적으로 유산이 발생할 경우) 중 하나 이상의 소견이 있으면서 검사실적으로는 anti-cardiolipin antibody가 있거나, lupus anticoagulant (LA) 또는 anti β2-glycoprotein 중 한가지 이상이 양성소견을 보일 때 APS로 진단한다.

 

Sapporo criteria가 높은 민감도와 특이도를 가지고 있지만 antiphospholipid antibody (aPL)의 역가를 명확히 정의해 놓지 않았다는 점과 임상증상의 발생과 검사시기에 따른 검사결과의 차이에 대한 문제점이 있어 Sydney revision에서는 aPL의 역가를 medium-high titer (40 GPL/MPL 또는 99th percentile 이상)로 정의하고 12주 이후 aPL의 검사결과 양성의 조건을 추가하였다. 이 revision에서 진단기준에는 포함되지는 않았지만, APS에서 급성 혈전성 미세혈관병증(acute thrombotic microangiopathy), 판막 질환(valve vegetation), 그물울혈반(livedo reticularis), 인지장애(cognitive dysfunction) 등의 증상이 동반될 수 있다.

 

임상적으로는 혈전성(thrombotic), 산과성(obstetrical), 미세혈전성(micro thrombotic), 파국성(catastrophic) 및 비혈전성(non-thrombotic) APS로 분류할 수 있으며, 이 중 산과성 APS은 원발성 APS (primary APS)와 연관된 경우가 약 53%에 달하는 것으로 보고되고 있으며, 약 36%는 전신홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)와 관련이 있었다(그림 1).

▲ 그림 1. APS의 임상적 분류.


실제 역학조사에 따르면, 건강인 중 약 10%에서 일시적으로 low-titer anticardiolipin을 보일 수 있고 1%에서는 moderate-high titer를 보이기도 한다. 그리고 APS 환자의 약 50%에서 SLE를 가지고 있다(secondary APS). SLE 환자의 약 40% 이상에서 aPL 항체를 가지고 있는데, 이 중 10~20% 정도에서만 실제 APS가 발생했으며, 무증상의 aPL 양성 환자들에서 연간 혈전증의 위험은 0~4% 정도 되는 것으로 조사되었다.

 

APS의 발병 기전은 아직 구체적으로 알려진 바가 없다. 다만, 항인지질 항체가 β2 GPI에 결합하여 발생하는 연속반응으로, 보체활성(complement activity)의 상승, E-selectin 및 조직 인자(tissue factor)의 증가, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor)의 상승에 따라 NETosis가 생기거나 glycoprotein Ⅱa/Ⅲb가 증가하고, protein C 활성과 섬유소 용해(fibrinolysis)의 감소에 의해 혈전증이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한, 합포체 형성(syncytia formation)이 감소한다거나 영양세포 자멸(trophoblast apoptosis)이 증가하게 되면 임신 합병증(pregnancy complication)이 발생하게 된다.

 

2019 EULAR 가이드라인의 개요 및 주요 원칙

유럽류마티스학회(European League Against Rheumatism, EULAR)에서 발표한 EULAR 가이드라인은 크게 1차 혈전증 예방요법(primary thromboprophylaxis), 2차 혈전증 예방요법(secondary thromboprophylaxis), 산과적 APS 및 파국성 APS(CAPS)에 대한 내용으로, 12개 조항으로 구성되어 있다.

 

세부 내용을 살펴 보기에 앞서 가이드라인의 주요 원칙을 잠시 살펴 보겠다.

첫 번째로 위험도 판정(risk stratification)을 통해 고위험군의 aPL profile을 정의하는 것이다. aPL profile이란 첫째, aPL type이 한가지 있는지 혹은 두가지 이상 존재하는지를 결정하고 둘째, aPL의 titer가 low 또는 moderate-high 인지 확인한다. 마지막으로 최소 12주에 두번 이상 aPL을 반복 측정하여 지속성이 있는가 하는 것으로 정의한다.  이러한 위험도 판정에서 고위험군의 aPL profile을 보이는 경우는 LA가 양성이거나 두가지 또는 세가지의 aPL 양성, aPL score 및 GAPSS 로 측정시에 지속적인 고역가의 aPL을 보일 때, 중 어떠한 것 하나라도 있는 경우를 말한다(그림 2). 

▲ 그림 2. aPL profile의 위험도 판정.


LA test는 단백질 정량(protein assay)을 통해 간접적으로 lupus anticoagulant 유무를 측정하는 시험방법으로, 일반적으로 Russell’s viper-venom을 이용하여 lupus anticoagulant를 확인한다.

APL score는 다양한 항인지질 항체(antiphospholipid antibody)에 cutoff value를 주고 검사결과가 cutoff value 이상일 때 점수를 부여하는 방식이다.

 

Global antiphospholipid syndrome score(GAPSS)는 6가지 인자로 구성되어 있고 각각 점수를 부여하여 측정하는데, 루푸스 환자의 follow-up 결과 GAPSS score가 증가한다면 그렇지 않은 환자에 비해 심혈관 질환의 상대적인 위험도가 약 12배 정도 높은 것으로 알려져 있다. 또한, 원발성 APS에서 GAPSS score가 높은 경우에는 유산의 위험도가 증가하며, 반복적 혈전증 또한 발생률이 높아진다. 두 번째 원칙은 aPL 양성 환자들에게서 심혈관계 위험 인자에 대한 스크리닝과 관리가 필요하다는 점이다. aPL profile 고위험군에서는 혈전증 위험인자를 관리해야 하며, 수술이나 입원, 분만 등에 따라 혈전증 위험도가 높아지는 환자들에게는 저분자량 헤파린을 투여할 필요가 있다.

 

세 번째 주요 원칙은 환자의 교육 및 상담을 철저히 시행하여 치료의 순응도를 높이고 비타민 K 억제제 (Vitamin K antagonist, VKA)로 치료하는 환자의 INR을 모니터하여야 하며 또한, 항응고요법 중이거나 피임약을 복용하고 있는 환자, 또는 임신 및 산욕기 환자, 폐경후 여성호르몬 치료를 받고 있는 환자에서 수술전 저분자량 헤파린의 가교치료(bridging therapy)와 식이조절 및 운동과 같은 생활방식의 개선은 APS를 치료하는데 중요하다. 다음으로 APS 증상에 따른 권고안을 좀더 자세히 살펴보겠다.

 

1차 혈전증 예방요법(primary thromboprophylaxis)

혈전증의 병력이나 임신합병증이 없는 루푸스 환자의 경우, high-risk aPL profile을 가지고 있다면 저용량 아스피린을 사용하고, low risk인 경우에는 저용량 아스피린을 사용할 것인지 여부를 고려한다. 산과적 APS의 병력은 있지만 임신중인 아닌 여성이라면 루푸스 유무와 관계없이 유익성/위해성평가(risk/benefit evaluation)를 실시하고, 예방 목적으로 저용량 아스피린을 사용한다.

 

2차 혈전증 예방요법(secondary thromboprophylaxis)

APS가 확실하고, 정맥혈전증이 처음 발생하였으나 일시적 유발인자가 없었던 환자라면 와파린 등과 같은 VKA를 사용하여 target INR을 2~3정도로 유지하는 요법을 장기간 실시한다. 만약 일시적 유발인자가 있었던 경우에는 동일한 치료법을 사용하나, 국제적 가이드라인에 따라서 유지요법을 조절할 필요가 있으며, high risk aPL profile을 가지고 있는 경우에는 VKA를 좀더 장기적으로 사용하는 것이 권장된다. 만약 target INR 유지 요법을 충분히 이행했음에도 불구하고 목표치에 도달하지 못했거나 와파린을 사용할 수 없는 경우에는 DOAC (Direct Oral Anticoagulants)을 고려해 볼 수 있다. 다만, triple aPL 양성 환자들에게서 재발에 대한 우려가 있어 rivaroxaban과 같은 약제들은 사용을 권장하지 않는다.

 

VKA를 사용하여 target INR을 2~3을 유지했음에도 불구하고 APS가 있고 재발성 정맥혈전증이 있는 환자의 경우에는, 환자의 복용법 준수 여부를 확인하고, INR을 좀더 자주 측정해보도록 한다. 그럼에도 불구하고 정맥혈전증이 빈번하게 재발한다면 INR target을 3~4 정도로 좀더 높여보거나, 저용량 아스피린의 추가 또는 저분자량 헤파린으로의 변경을 고려한다.

 

동맥혈전증(arterial thrombosis)이 생기는 APS 환자의 경우, target INR을 2~3 또는 3~4로 높이거나 또는 INR 을 2~3 정도로 유지하면서 저용량 아스피린을 투여하는 것을 고려한다. 다만, 재발성 혈전증이 발생할 수 있으므로 rivaroxaban이나 그 외 다른 DOAC의 사용은 권장하지 않는다. 실제로 rivaroxaban이나 apixaban과 같은 DOAC을 사용한 연구결과를 살펴보면 재발성 혈전증이 더욱 자주 발생하였으며, 와파린보다 우월 또는 동등하다는 결과를 확인할 수 없었고 오히려 일부 환자에게서는 와파린보다 열등한 결과를 보여, 아직까지는 DOAC의 사용은 권장되지 않는다.

 

와파린 등을 적절히 사용했음에도 불구하고 동맥혈전증이 반복적으로 재발하는 환자에게서는 재발 원인을 좀더 분석해야 하고, INR target을 3~4 정도로 올려보거나, 저용량 아스피린의 추가 또는 저분자량 헤파린으로의 변경을 고려해본다.

 

산과적 APS(Obstetric APS)

혈전증이나 임신합병증의 병력은 없지만 high-risk aPL profile을 가지고 있는 산모의 경우에는 임신 중에 저용량 아스피린을 사용해보는 것을 고려한다.

 

혈전증은 없었지만 산과 APS이 병력만 있는 환자의 경우에는 임신기간 동안에 저용량 아스피린과 헤파린을 예방 요법으로 병용투여하는 것을 고려한다. 34주 미만에서 조산 이력이 있는 환자의 경우, 저용량 아스피린을 사용하거나, 저용량 아스피린과 헤파린을 예방 요법으로 투여할 수 있다.

다만, 그럼에도 불구하고 반복적으로 임신 합병증이 발생한다면 헤파린 투여량을 증가 또는 hydroxychloroquine (HCQ)를 추가하거나, 초기에 저용량 프레드니솔론을 추가해서 사용해 볼 수 있다. 경우에 따라서는 IVIG의 사용도 고려해 볼 수 있다.

 

미분류(non-criteria) 산과적 APS에서는 저용량 아스피린의 단일요법 또는 헤파린과의 병용요법을 고려할 수 있다. 이러한 경우에는 산모의 혈전증 위험을 낮추기 위하여 분만 이후에도 최소 6주 이상은 치료를 지속해야 한다.

 

혈전성 APS의 병력을 가지고 있는 산과적 APS의 경우에는 임신 기간 중에 저용량 아스피린과 헤파린의 병용요법을 사용한다.

 

Catastrophic APS(CAPS)

CAPS의 경우에는 우선적으로 감염, 괴저(gangrene), 악성종양(malignancy)과 같은 CAPS 유발인자를 관리하여야 한다. 이를 위하여 항생제와 항응고제의 사용을 권장하며, GC(glucocorticoids) 또는 헤파린을 추가적으로 사용하거나, plasma exchange 또는 IVIG 등의 사용할 수 있다. 만약 재발성 CAPS인 경우에는 rituximab, eculizumab 등의 사용을 고려해 볼 수 있다.

 

혈청음성 APS(Seronegative APS, SNAPS)

SNAPS는 APS의 증상을 보이고, 반복적인 임신합병증이 발생하지만 aPL 항체가 음성인 경우를 의미하는데, 진단이 잘못 되었거나, 진단당시 사용한 검사방법으로는 검출되지 않는 aPL이 존재할 가능성도 있으며, aPL의 양성에서 음성으로의 전환 등이 원인으로 추측된다.

 

2019 가이드라인의 당면 과제

2019 EULAR 가이드라인에서 추후 논의와 보완이 필요한 사항은 크게 다음과 같다.

우선 실험실적인 부분에서 미분류 항체들을 진단에 포함시키기 위한 방법과 검사의 진단률 및 정확성을 높이기 위한 방안을 모색할 필요가 있다. 또한, 1차 혈전증 예방요법에서 증상이 없는 환자들에게 사용하는 저용량 아스피린의 투여기간 및 투여량이 확실하게 정해지지 않았으며, 실질적으로 혈전증의 재발을 예방할 수 있는지에 대한 근거가 부족하다. 혈전증의 치료나 임신합병증 치료에 있어서도 DOAC과 같은 약제들의 효과에 대한 자료가 불충분하며, 와파린을 투여하여 INR을 2~3정도로 유지했을 때 질병 예방효과에 대한 자료 또한 부족한 상황이다. CAPS의 경우에도 스테로이드의 투여기간 및 투여량에 대한 자료가 충분치 않다는 점이 당면 과제로 남아 있다.

 

 

2. 전신홍반루푸스의 최신 약물치료요법

▲ 이영호 교수(고려의대)

 

루푸스 약물치료요법의 현황

최근 다양한 생물학적 제제들이 루푸스에 사용되고 있는데, 대표적인 약물인 belimumab 이외에도 B cell signaling, JAK/STAT signaling과 T cell signaling에 작용하는 다양한 약물과 Calcium inhibitor인 voclosporin 등과 같이 다양한 메커니즘에서 작용하는 약물에 대한 연구가 진행되고 있다(그림 3). 현재 임상 3상이 진행 중인 약제들을 잠시 살펴보자면, 먼저 T-cell co-stimulation modulator인 abatacept의 경우, 3상에서는 통계적으로 유의미한 결과를 얻지 못했다. Anifrolumab은 루푸스에서 중요한 역할을 하는 interferon에 대한 receptor antibody인데, 2가지 임상시험 중 하나는 실패했으며, 나머지 하나는 유의미한 결과를 얻어서 연구가 계속 진행 중이다. 

▲ 그림 3. 루푸스 치료를 위한 최신 생물학적제제.

 

Atacicept는 BAFF와 APRIL을 억제하는 기전으로 작용하는데, 현재 임상 진행 중이고, Lupuzor는 t cell의 반응 기전을 차단하는 약제로, 유럽에서는 유의미한 결과를 얻었으나, 그 외 지역에서는 실패하여 추가적인 연구가 진행 중이다. Rituximab은 primary end point를 만족하지 못했으며, Voclosporin은 현재 임상이 진행 중인 CNI(calcineurin inhibitor)인데, 2상b에서 유의미한 결과를 얻어 현재 3상이 진행 중이다.

 

이렇듯 현재 임상 3상이 진행중인 대부분의 약제들이 대조군에 비하여 유의미한 결과를 보이지 못하고 있는데, 그 원인으로는 먼저 루푸스는 이종(heterogeneous)으로 이루어져, 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA) 등에 비하여 생물학적 제제의 효과가 떨어진다는 추측이 있으며, 유효성 평가지수(end point)나 연구대상자 수(sample size), 연구기간을 조정할 필요가 있다는 의견이 있었다. 또한, 현재 SOC(standard of care)에 사용되는 약제들의 반응률이 높아서 임상시험이 진행중인 생물학적 제제들이 상대적으로 유의미한 결과를 얻지 못한다는 의견 등이 제시되었다.

 

루푸스의 약물치료요법 - Rituximab

Rituximab의 경우 앞서 살펴본 바와 같이 2가지 임상시험이 진행되었으며, 52주간 대조약과 비교 시험한 결과, rituximab은 12%, 대조군은 16%로 response가 낮아, 통계적으로 유의미한 결과를 얻지 못했으며, 또 다른 임상시험에서도 마찬가지의 결과를 얻었다.

하지만 루푸스 신염(LN) 환자를 대상으로 한 연구에서 메타보정을 한 결과 약 70%의 효과가 있었으며, 그 외에 다수의 연구결과에서도 양호한 결과를 나타내었다. 특히 재발성 루푸스 신염 환자의 경우 국가별로 차이가 있으나 좋은 결과를 얻었으며, 기존 치료에 반응이 없는 환자들에게 사용했을 때도 유의미한 결과를 보이는 것으로 조사되었다. 

 

루푸스의 약물치료요법 - Belimumab

Belimumab은 B lymphocyte stimulator에 대한 antibody로, 3개의 IV(intravenous) 그룹과 1개의 SC(subcutaneous) 그룹을 대상으로 총4건의 임상시험이 진행되었으며, end point가 대조군이 44%, belimumab이 58%로, 통계적으로 유의미한 결과를 얻은 유일한 생물학적 제제이다. 그 외에도 루푸스 신염을 대상으로 한 연구에서도 효과가 있었다는 사례도 보고되었다.

 

2019년 EULAR에서는 실제 환자 처방 시 belimumab의 효과에 대한 발표가 있었다.. 830명의 루푸스 환자를 대상으로 6개월간 observational cohort study를 진행했으며, 이 중 71.4%의 환자가 중등도 루푸스에 해당되었고, 81.4%의 환자가 스테로이드제제(평균적으로 프레드니솔론 17.6mg/day 사용)를 사용하고 있었는데, 6개월 뒤에 스테로이드 사용량이 9.7mg/day까지 감소했으며, 전반적으로 증상이 호전된 환자도 82.8%에 달한다는 결과를 얻었다.

 

그 외에도 국외에서 최대 10년까지 유지요법으로 사용하였다는 보고가 있었으며, 루푸스 활성(flare)을 감소시키며, steroid-sparing effect가 있다는 특징이 있다. 

다만, 아직까지는 belimumab의 사용에 대한 찬반 양론이 있는데, 찬성하는 측에서는 피부나 관절에 침범한 환자들을 대상으로 중등도의 효과가 있으며, 각종 면역학적 바이오마커들이 호전되며, 안전성에 큰 문제가 없기 때문에 찬성하는 입장이며, 이에 반해 중추신경계나 신장, 폐, 심장에 침범한 환자들에 대한 데이터가 부족하고, 임산 시 복용에 대한 안전성이나 복합요법에서의 데이터가 부족하다는 점을 들어 사용을 반대하는 의견이 있다.

 

루푸스의 약물치료요법 – 저용량 IL-2

루푸스에서 저용량 IL-2 치료기전에 관여하는 것은 regulatory T cell로, IL-2가 regulatory T cell의수와 기능을 증가시켜 증상을 호전시키는 것으로 알려져 있다. 

IL-2는 루푸스 뿐만 아니라 그 외 다양한 면역 관련 질환(Hepatitis C-induced vasculitis, chronic GcHD, Alopecia areata, T1D 등)에 사용되는 약물로, 안전성에 큰 문제가 없으며, 대부분의 경우 양호한 효과를 보였다. 루푸스에서 저용량 IL-2 사용시 95%에서 효과가 있었다는 보고도 있었으며, 2015년에 발표된 사례에 따르면, 재발성 루푸스 환자에게 저용량 IL-2를 투여 시 신속한 관해(remission)가 이루어졌다고 한다. 부작용도 거의 없는 편으로, 주사제의 특성에 따른 주사 부위 통증에 관련된 사례만 다수 보고되었다.

 

루푸스의 약물치료요법 – Baricitinib

Baricitinib은 Jak1/Jak2 inhibitor로, cytokine은 IL-2, IL-4, IL-6, Interferon-α,β,γ과 같은 cytokine을 억제하는 기전으로 작용한다.

2019년에 baricitinib과 위약을 비교한 연구결과를 보면, baricitinib 4mg 군에서 placebo에 비하여 전반적으로 유의미한 결과를 보였으며, 부작용도 위약에 비하여 약간 증가하였으나, 수용 가능한 수준이었다.

 

루푸스의 약물치료요법 – 다중표적치료(multi-target therapy)

다중표적치료는 기존에 동종이식거부반응(allograft rejection)에 효과가 있어 장기 이식분야에서 사용되던 방법으로, MMF와 tacrolimus를 사용한 치료법이다. 

루푸스 신염에서의 효과를 확인하기 위하여 368명의 루푸스 신염 환자를 대상으로 임상시험이 진행되었는데, 6개월 후에 SOC로 사용되는 IVCY에 비해서 MMF와 tacrolimus의 다중표적치료법이 통계적으로 월등히 우수한 효과를 보였으며, 그 이후에 진행된 다수의 연구에서도 유의미한 결과를 나타내었다. 부작용의 경우 고혈압을 제외한 다른 부작용들은 IVCY보다 적거나 유사한 수준이었다. 현재는 재발성 신염의 경우 다중표적치료법을 고려하는 비중이 늘어나는 추세이다. 

 


 

▲ 좌장 심승철 교수(충남의대)



3. MAS(macrophage activation syndrome)

▲ 주지현 교수(가톨릭의대)


MAS를 이해하기 위해서는 HLH(hemophagocytic lymphohistocytosis)를 먼저 언급해야 하므로, HLH와 MAS의 병태생리와 진단 기준, 치료 및 예후 순으로 차례로 살펴보겠다.

 

HLH와 MAS는 어떤 질환인가?

혈액 내의 단핵구(monocyte)가 조직 내에서는 조직 대식세포(tissue macrophage)가 되며, 조직구(histiocyte)라고 불리기도 한다. 따라서 단핵구와 조직구는 기원이 같은 세포지만 존재하는 위치와 분화되는 정도, 맡고 있는 역할은 다르다. 조직구는 L, C, R, M, H 그룹으로 분류되며 HLH에 관여하는 조직구는 H 그룹이다(Blood, 2016). 조직구의 역할에 따라 임상적으로 드러나는 질환은 달라진다. 

 

예를 들어, 수지상 세포(dendritic cell)과 관련되어 랑게르한스세포 조직구증(Langerhans cell histocytosis; LCH)를 일으킬 수 있다. 우리가 주로 관심 있는 부분은 단핵구/대식세포와 관련된 질환이다. 특히, HLH는 가족성 또는 산발적(sporadic)인 경우가 있고 2차 혈구탐식 증후군(secondary hemophagocytic syndrome)으로 감염이나 암(malignancy), 자가 면역 질환(MAS)을 유발하기도 한다. 따라서 MAS는 HLH 중에서 2차 혈구탐식 증후군의 하나인 자가 면역 질환과 관련된 질환으로 볼 수 있다. HLH는 생명을 위협할만한 심각한 면역 활성화(excessive immune activation)가 특징적이다(cytokine storm syndrome). 

 

여러 가지 cytokine이 폭풍처럼 쏟아져 나오면서 다발성 장기 손상(multi-organ failure)을 일으키며, 문제가 되는 면역 세포는 주로 세포 독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte), NK cell(natural killer cell)이다. 사실 원발성(primary) HLH는 3개월 미만의 영아 시기에 가장 흔하게 발생하는데, 그 이유는 유전적 소인이 강하기 때문이다. 유전적 원인 외에도 성인에서 나타나는 후천적 HLH(sporadic, acquired HLH)도 치료의 대상이 된다. 현재까지 알려진 HLH 관련 유전자로는 PRF1, UNC 13D 등이 있다. 또한 바이러스 감염 또는 Chediak-Higashi syndrome 등의 질환에 의해서도 면역 반응이 활성화될 수 있다(J Pediatr, 2013).

 

후천적 HLH의 원인은 감염, 자가 염증 질환(auto-inflammatory disease) 및 자가 면역 질환, 암 등이 있고, 이러한 질환을 치료하기 위해 투여하는 면역 억제제 자체에 의해 HLH가 발생할 수 있다고 알려져 있다(Annu Rev Med, 2012). 

 

원발성 HLH와 후천적 HLH는 lab test로는 감별하기가 어렵다. 유전적 변이로 인한 원발성 HLH가 소아에서 주로 나타나지만 성인에서도 나타날 수 있다. 

 

예를 들어, FHL-1, FHL-4, CHS-1 등은 어릴 때 나타나지 않다가 15세 이후 감염이나 특정 약물에 의해 발병할 수 있으며, UNC13D 변이와 관련된 FHL-3는 자가 면역 질환 또는 자가 염증성 질환이 발생할 때 큰 영향을 받는다. 암이나 림프종(lymphoma)을 앓고 있는 환자에게 PRF1 변이가 동반되면 성인에서 HLH가 발병할 수 있다. 

 

HLH와 함께 생각해야 하는 질환으로 MAS가 있다. MAS는 류마티스 질환 환자에게 동반되는 HLH의 한 가지 형태로 볼 수 있다. 가장 많이 동반되는 형태는 sJIA(systemic juvenile idiopathic arthritis)와 AOSD(adult onset Still’s disease)이다. 사실 MAS와 HLH는 임상적으로 매우 유사하다. 세포 독성 T 세포가 바이러스 등에 감염된 세포를 사살하는 기능이 떨어지는 것이 그 원인이다.

 

HLH와 MAS의 병태생리

HLH와 MAS는 근본적으로 어떤 원인에 의해 과도하게 활성화된 염증 반응으로 인해 조직이 손상되는 질환이다. 대식세포가 과잉 활성화되어 다량의 cytokine을 분비하여 조직을 손상시키는 것이다. 여기에 관여하는 중요한 세포가 NK cell과 세포 독성 T 림프구인데, 이 세포의 기능이 강화되는 것이 아니라 약해지기 때문에 HLH가 발생한다. 이러한 과정에서 cytokine storm이 발생한다. 정상적인 대식세포는 바이러스에 감염된 세포나 수명이 다 된 세포 등을 먹어서 없애는 식균 작용(phagocytosis)에 특화되어 있다. 그러나 MAS 환자의 대식세포는 과도하게 활성화되어 있어서 정상 세포를 포함한 모든 세포를 무차별적으로 먹어 치운다. 

 

결국 혈구 세포가 급격히 감소하면서 환자는 생명이 위독한 상태에 빠지게 된다. 세포 독성 T 세포는 CD8+ T 세포 또는 killer T 세포로 불린다. T 림프구는 백혈구의 일종이며 암 세포나 바이러스에 감염된 세포를 없애는 작용을 하므로 몸을 보호한다. NK cell이 감염된 세포나 암 세포를 만났을 때 그 경계면(interface)이 상당히 중요하다. 

 

이 경계면에서 perforin이라는 물질이 여러 가지 효소를 세포에 전달해서 사멸시킨다. NK cell은 염증이 생겼을 때 면역 반응에 의해 바이러스에 감염된 세포, APC T cell, CD8+ T 세포, 대식 세포 등의 apoptosis를 유발한다. 이렇게 함으로써 염증 반응을 완화시키는 작용을 하는 것이다. 그러나 perforin이나 granzyme B가 통과하는 위치에 결함이 생기면 NK cell이 정상적인 기능을 하지 못하게 되고 과잉 활성화된다.

 

Perforin이 부족해지면 APC가 증가하고 T 세포가 활성화되어 세포 독성 T 세포가 더 많이 생기면서 대식 세포도 활성화되는 경로를 밟게 되는데, 중요한 점은 이러한 경로를 제어할 수 있는 세포가 없다는 점이다. 결국 염증 반응이 계속 활성화되는 악순환을 거치면서 cytokine storm으로 진행된다. 이러한 상태를 HLH 또는 MAS라 볼 수 있다. 바이러스 감염 등에 의해 CD8+ T cell이 expansion되어 어느 정도 역할을 하고 나면 다시 contraction되어야 한다. 그러나 HLH 상태에서는 expansion된 CD8+ T cell을 제어할 수 없으므로 IFN-γ 생성이 크게 증가하여 대식 세포가 과도하게 활성화되도록 만든다. 

 

과거에는 면역/염증 반응이 어떻게 악화되는 가에 관심이 많았었는데, 이에 대한 연구가 충분히 이루어진 최근에는 오히려 이런 반응이 어떻게 제어되고 통제되는지에 대한 연구가 훨씬 활발하다. CD8, CD4, B cell, APC를 조절하는 cytokine 경로를 통해서 면역 반응이 활성화되고 제 역할을 다한 후에는 다시 기능이 약화되어야 한다. 그러나 HLH 환자는 활성화된 면역 반응이 한 없이 증폭되는 과정을 밟게 된다. (그림 4)

▲ 그림 4.


한편, 이와 같은 개념은 최근 대두되고 있는 면역 항암 요법의 기전과 동일하다고 볼 수 있다. 암 세포는 PD-L1을 이용하여 T cell이 공격하지 못하도록 방어하는데, 이를 차단하여 T cell이 암 세포를 인지하고 사멸시키도록 하는 것이 면역 항암 요법이다. 이에 대한 흥미로운 연구가 1868년 발표되어 있었다. 이 연구는 erysipelas germ을 암 환자에게 투여했더니 암이 치유되었음을 보고하였다. 1908년 뉴욕 타임즈에는 erysipelas germ을 이용하여 암을 치료한다는 광고도 실린 바 있다. 면역 반응을 활성화시키는 강력한 adjuvant를 투여함으로써 암을 치료하려는 시도는 아주 오래 전부터 있었음을 알 수 있다. 

 

CRS(cytokine release syndrome)은 종양 내과에서 쓰이는 용어인데, MAS 환자에서 관찰되는 cytokine storm과 그 내용은 동일하다. CRS grade 1에서는 T cell과 암 세포 사이의 면역 반응은 IFN-γ, TNF-α가 조절하는데, 이들이 점점 악화되면서 IL-6, IFN-γ, TNF-α에 의해서 cytokine storm으로 진행된다. Grade 1,2의 CRS는 경미한 수준의 MAS로 볼 수 있고 grade 3 CRS가 되면 쇼크(shock)가 발생하고 장기의 다발성 손상이 나타난다. 즉, CRS와 MAS 모두 비정상적으로 활성화된 면역 세포가 우리 몸을 공격하는 질환이라 이해할 수 있겠다. 

 

Cytokine storm에 의한 발열에는 IL-1이 주로 관여하며, 범혈구감소증(pancytopenia)를 일으키는 것은 TNF-α와 IFN-γ이다. 또한 활성화된 대식세포는 ferritin을 증가시키고 plasma fibrinogen은 감소시킨다. 아울러, 혈중 CD25 및 CD163도 증가한다. 따라서 cytokine storm과 동일한 증상이 MAS 환자에서도 확인되므로 이를 MAS의 진단 기준으로 활용할 수 있다. 

 

후천적 HLH에 비해 유전적 HLH가 더 심하며, 후천적 HLH는 RA나 루푸스처럼 유전적 소인이 있을 때 환경적 악화 요인이 작용하여 병으로 발전하는 것이다. 원발성 HLH의 원인은 유전자 변이가 절대적이므로 이 자체만으로도 역치를 넘어서 HLH로 발병하게 되지만 후천적 HLH는 감염 등 환경적 요인을 만나면서 역치를 넘게 된다. 유전자 변이, 면역 염증 반응, 감염 등이 동반되었을 때 MAS로 진행할 수 있는 모든 요건들이 갖추어 졌다고 볼 수 있겠다. 

 

MAS와 HLH의 진단 기준

MAS와 HLH의 주요 증상은 발열, 임파선염(lymphadenopathy), 간비장 비대(hepatosplenomegaly), 피부 발진, 발작 등의 신경학적 증상, 저혈압, 호흡 곤란 등이다. 환자는 매우 힘들어 하고 고열에 시달리는 경우가 많다. 또한 헤모글로빈, 혈소판, 호중구가 갑자기 감소하고 ferritin은 급격히 증가한다. 간 기능이 저하되고 혈액 응고 단백질이 감소함에 따라 출혈이 발생할 수 있다. MAS와 HLH는 lab 검사 결과의 변화는 공통적이지만 그 정도는 HLH가 더 심하다. MAS의 진단 기준에 대한 전문가 의견을 살펴보면, ferritin을 가장 중요하게 보았으며 혈소판의 감소, AST의 증가, fibrinogen의 증가, 호중구의 감소가 있을 때 MAS를 의심한다고 하였다(RMD Open, 2016). 

 

TNF-α, IFN-γ에 의해 촉발되는 혈구 감소증(cytopenia)이 나타나고, ferritin은 수 시간 동안 10,000µg/L 이상 증가할 정도로 급격히 증가한다. 그 원인에 대해서는 다양한 가설이 제기되어 있다. 세포가 손상되는 과정에서 방출되는 것이라는 의견이 있고 대식세포가 적혈구를 탐식하는 과정에서 만들어 지거나 TNF-α 자체가 ferritin 유전자 발현을 증가시킨다는 주장도 있다. TG도 증가하며, plasminogen activator가 증가함에 따라 fibrinogen은 감소한다. 

 

골수나 림프 조직 검사에서 여러 가지 혈구 세포를 잡고 있는 조직구(histiocyte)가 확인되면 진단이 가능하지만 이러한 조직학적 특징이 관찰되지 않는 경우도 있다. 1994년 HLH criteria가 처음 제시되었다. 임상적 특징으로 발열과 비장 비대(splenomegaly), lab 검사 결과 혈구 감소증, 고중성지방혈증 및 저피브리노젠혈증(hypofibrinogenemia), 조직학적으로 혈구 포식까지 5가지 기준을 모두 만족해야 HLH로 진단하도록 하였다(Semin Oncol, 1991). 상당히 까다로운 진단 기준임을 알 수 있다. 치료에 많은 제약이 따름에 따라 2004년 개정된 criteria가 발표되었다(Pediatr Blood Cancer, 2007). 개정된 진단 기준에서는 PRF1, UNC13D 등의 유전자 변이가 확인되면 HLH로 진단할 수 있도록 하였고, 1994년 criteria에서 제시한 5가지 기준에 3가지 기준을 더해서 총 8개 중 5개를 충족하면 HLH로 진단한다. 추가된 3가지 기준은 NK cell activity의 감소, ferritin의 증가 및 sCD25의 증가이다. (그림 5)

▲ 그림 5. 2004년 개정된 HLH 진단 기준 .


MAS의 진단 기준도 살펴보자. Lab 검사에서 혈소판 감소증(thrombocytopenia), AST의 증가, 백혈구 증가증(leukocytosis), 저피브리노젠혈증 중 2개를 충족하고 임상적 진단 기준(CNS dysfunction, 간 비대, 출혈)을 충족하면 MAS로 진단한다(Arthritis Rheumatol, 2014). HLH를 일으킬 수 있는 약물로는 infliximab, NSAIDs 등 우리가 흔히 쓰는 것들이 있다. 고페리틴 증후군(hyperferritinemic syndrome)을 유발하는 AOSD, MAS, 항인지질증후군(catastrophic antiphospholipid syndrome; APS), 패혈성 쇼크(septic shock)는 비슷한 임상적 특징을 보이는데, 약간의 차이가 있다. 예를 들어, MAS와 달리 AOSD는 혈구 탐식 작용이 거의 없기 때문에 혈소판 감소증이나 호중구 감소증 등은 나타나지 않으며 APS는 면역 조직의 침범은 없기 때문에 간 비장 비대는 보이지 않는다. 

 

MAS와 HLH의 치료

지지 요법(supportive care)은 적절한 수혈을 하거나 혈액 응고 이상(coagulopathy)을 교정하는 것이다. 또한 기능이 악화되는 장기를 보완하기 위한 치료를 해야 한다. 투여할 수 있는 약물로는 고용량 steroid, cyclosporine, IVIg 등이 있으며, 효과가 충분치 않을 때에는 cyclophosphamide, 혈장 교환술(plasma exchange), anti-cytokine agent 투여를 고려한다. 참고로 JAK 1/2 inhibitor인 ruxolitinib과 IFN-γ 단일 클론 항체에 대한 임상 연구도 진행 중이다. 아울러, recombinant IL-18BP, Jak-Stat inhibitor도 치료제로서의 가능성에 대해 주목 받고 있다. 

 

2019년 Blood에 발표된 원발성 및 후천적 HLH의 치료 지침을 보면, 많은 환자들인 자가 면역 질환이나 자가 염증성 질환을 동반하고 있으므로 고용량 prednisolone을 투여하면서 cyclosporine을 쓰고, 가능하다면 anakinra 투여도 고려한다. CNS 기능이 저하되어 있거나 치료 효과가 충분치 않다면 etoposide를 투여하도록 권고하였다. HLH-94 protocol을 보면 dexamethasone을 투여하면서 etoposide를 적절히 병용하여 조절하고, 상태가 안정화되면 cyclosporine을 투여하도록 되어 있었다. 반면, HLH-2004는 초기부터 cyclosporine을 함께 투여하도록 권고하였고, CNS 침범이 있는 경우에는 MTX뿐만 아니라 prednisolone도 경막내로 투여하도록 하였다(Pediatr Blood Cancer, 2007). 이와 같이 적절한 면역 억제제를 투여하여 cytokine storm이 일어난 상태를 최대한 제어하는 것이 치료의 중심이라 하겠다. 

 

MAS나 HLH의 예후는 어떨까? 잘 아시는 바와 같이 HLH의 사망률은 매우 높고 MAS의 사망률도 5~39%로 보고되어 있다. 특히, 암을 동반하고 있거나 고령, 진단이 늦은 경우, 신경 침범이 있는 경우, 다발성 장기가 손상된 경우, ferritin이 아주 높게 증가되어 있는 경우에는 예후가 더 나쁘다. 

 

환자 사례

독일에서 유학하던 학생이 갑자기 열이 나서 귀국하여, 우리 병원 감염 내과에서 치료를 받았다. Steroid 15mg을 투여하는 상태에서 류마티스 내과로 협진 의뢰되어 환자를 만났는데, 갑자기 ferritin이 상승하기 시작하였다. 입원 상태에서 MPD 500mg과 cyclosporine, IVIg를 함께 투여하였다. 이 환자는 약 열흘 동안 ferritin이 5만 이상으로 급증하였고 다발장기 부전의 소견이 보이기 시작하여 tocilizumab를 투여하였다. 이후 ferritin이 감소하였고, 감소되어 있던 fibrinogen은 증가하였다. 현재는 prednisolone 10mg으로 유지하고 있다. 입원 당시 검사 결과를 보면, 이 환자는 NK cell activity가 크게 감소되어 있었고 이로 인해 면역학적인 활성화를 막지 못했던 것으로 보인다. 조직 검사에서는 histiocyte hyperplasia with active hemophagocytosis가 확인되었으므로, 전형적인 HLH로 볼 수 있겠다. 

 

두 번째 환자는 결국 사망한 40세 여자 환자이다. 이 환자도 감염 내과에서 치료를 시작한 뒤 류마티스내과로 협진의뢰 되었다. 감염 내과에서 이 환자에게 먼저 cortisone 100mg을 투여하였고, 이후 상태가 호전되었다. 목요일 퇴원하였으나 토요일부터 다시 열이 나서 외래에서 약만 처방 받아서 귀가하였다. 그러나 일요일 심한 열로 인해 다시 응급실을 찾았다. 이 때 MPD 125mg를 바로 투여하였고, 그 당시 fibrinogen은 아주 낮은 상태는 아니었으나 FDP는 증가하고 있었다. 화요일 아침 환자의 혈압이 갑자기 떨어지면서 shock에 빠졌다. 점심 무렵 환자의 혈압은 더 떨어졌고 즉시 ECMO를 달았지만 지속적으로 환자의 상태가 악화되어 환자는 이후 12시간 만에 사망하였다. 10월 28일 실시한 심초음파 검사는 정상 소견을 보였으나 하루 뒤에는 심실의 두께가 두꺼워져 있었고 운동성이 심하게 감소하여 심박출 20% 미만이 되었다. 이외에 다른 여러장기의 기능이 떨어지는 검사실 수치를 보여서 다발성 장기 손상이 진행되고 있는 상태로 판단되었다. MAS를 치료하다 보면 넘으면 돌아올 수 없는 선이 있는 것 같다. 그 선을 넘으면 어떤 치료를 해도 다시 회복되기가 어렵다고 판단된다. 

 

Q&A

Q : 면역 억제제가 MAS 위험 요인이 될 수 있다고 하셨는데, 면역 억제제 투여 중 갑자기 열이 나는 환자가 감염에 의한 것인지, 아니면 MAS에 의한 것인지 어떻게 감별할 수 있는가?

A : 항상 고민하는 부분이다. 그런 경우, 감염인지 아니면 자가 면역 질환의 일종인지 감별하기 어려우므로 steroid와 항생제를 병용하면서 환자를 관찰한다. 

 

 

4. 스테로이드 유발 골다공증

▲ 서창희 교수(아주의대)


스테로이드는 쓰지 않을 수 없는 약물이지만 그에 따른 이상반응도 많기 때문에 양날의 검과 같다. 이 점을 충분히 염두에 두고 치료에 가장 적합하게 투여하는 것이 중요할 것이다.

 

스테로이드는 어떤 약물인가?

스테로이드는 1948년 메이요 클리닉(Mayo clinic)에서 류마티스관절염 치료 목적으로 처음 사용하였는데, 스테로이드의 드라마틱한 효과가 있어서 1950년 노벨상을 수상하였다. 스테로이드는 이 정도로 획기적인 약물로 여겨졌다. 그러나 이 약을 쓰다 보니 여러 가지 이상반응이 있었고, 심지어는 1980년 대 류마티스관절염 가이드라인에는 스테로이드를 투여하지 않도록 권고되었다.

 

관절염 때문에 환자가 사망하지는 않지만 스테로이드 이상반응 때문에 사망률이 증가한다는 보고가 많았기 때문이다. 그 당시 류마티스관절염 치료제가 많지 않았기 때문에 실제 임상에서는 여전히 스테로이드를 쓸 수 밖에 없었다. 그러면서 스테로이드를 저용량으로 적절히 투여하면 류마티스관절염 치료에 도움이 된다는 점이 인정되었고, 저용량 스테로이드는 류마티스관절염 치료에 다시 권고되고 있다.

 

임상에서 쓰이는 제제로는 코티졸(cortisol), 프레드니졸론(prednisolone), 메틸프레드니졸론(methylprednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 덱사메타존(dexamethasone) 등이 있다. 영국과 아이슬란드에서 얼마나 많은 환자들이 스테로이드를 복용하고 있는지에 대한 보고가 있었는데, 연령이 증가할수록 스테로이드 복용률이 크게 증가하였다.

 

대략 1% 정도가 스테로이드를 복용 중이었으며, 이는 일반의사(general physician)들이 1%에 해당하는 환자들에게 어떤 목적으로든 스테로이드를 처방하고 있음을 의미한다. 문제는 스테로이드 이상반응이 나타나기 쉬운 고령 환자의 스테로이드 복용률이 높다는 점이다. 심지어 일부 환자들은 20년 가까이 스테로이드를 복용 중이었다(Ann Rheum Dis, 2002). 스테로이드의 이상반응 발생률은 용량 의존적이므로 고용량을 투여할수록 이상반응 발생률도 증가한다. 

 

스테로이드 유발 골다공증(glucocorticoid-induced osteoporosis, GIOP)의 이해

스테로이드를 복용하면서 환자들이 가장 많이 걱정하는 이상반응은 골다공증이었다. 류마티스전문의가 가장 우려하는 이상반응은 당뇨병, 골다공증, 고혈압, 감염 등이었다. 의사와 환자 모두 골다공증을 우려하면서 스테로이드를 투여하고 있는 셈이다(Ann Rheum Dis, 2010). 

 

스테로이드 유발 골다공증(GIOP)에 대해 좀 더 자세히 살펴보자. 스테로이드를 투여하면 상당히 빠른 속도로 골 손실(bone loss)이 일어나고 골절 위험은 증가한다. 6개월 정도 스테로이드를 투여하면 GIOP 발생률이 50%에 이른다고 보고되어 있다. 또한 어떤 목적으로 스테로이드를 투여하더라도 모든 스테로이드 투여 환자들의 25%에서 GIOP가 발생한다. 

 

그 결과 골절 위험이 30~400%까지 증가하므로 이에 대한 대처가 반드시 필요하다. 스테로이드가 골절 위험을 증가시키는 원인은 척추와 허벅지 뼈의 흡수(resorption)과 피질골 다공성(cortical porosity)를 증가시키기 때문이다(Endocr Rev, 2018). 

 

이와 더불어 류마티스관절염와 같은 염증성 질환이 더해지면 골절 위험이 더욱 증가할 수 있다. 스테로이드는 조골세포(osteoblast)와 골 세포(osteocyte)의 세포자멸사(apoptosis)를 일으키므로 뼈 생성을 감소시키고 반대로 파골세포(osteoclast)는 활성화시켜 골 흡수를 촉진한다. 또한 환자가 갖고 있는 염증성 질환이나 스테로이드에 의해 근육이 위축되고 약해지면 넘어지기 쉬우므로 골절 위험이 더욱 증가할 수 있다(Nat Rev Rheumatol, 2015).

 

스테로이드를 투여하다 중단하면 골절 위험이 감소하긴 하지만 투여하기 이전의 수준까지 감소하지는 않는다. 특히, 여성에서 GIOP의 위험이 용량 의존적으로, 연령이 증가할수록 증가한다(J Bone Miner Res, 2000). 골다공증에 대한 임상 연구인 HIP 연구, North America 연구, Multinational 연구에서 위약군의 골절이 생긴 환자의 T score가 각각 -2.6, -2.4, -2.8이었다. T score -2.4 미만인 환자에서 골절이 발생하는 것은 그리 이상하지 않다. 그러나 스테로이드 유발 골다공증 환자를 대상으로 한 GIO 연구에서는 -1.2인 위약군 피험자에서도 골절이 발생하였다. 즉, 스테로이드를 투여하면 골감소증 수준에서도 골절이 발생할 수 있는 것이다(Curr Opin Rheumatol, 2001). 

 

이와 같이 골밀도 만으로 골절 위험을 평가하는 것이 충분하지 않으므로 FRAX(Fracture Risk Assessment)가 나오게 되었다. 골절 환자 중 골다공증을 동반하고 있는 비율은 50% 미만이었고, 골감소증 단계에서도 골절을 일으키는 경우가 많았다. FRAX는 임상 연구 12건의 자료를 메타 분석한 결과를 토대로 만들어 졌고, 향후 10년 간 고관절 골절(hip fracture) 및 주요 골다공증 관련 골절(major osteoporosis-related fracture) 위험을 평가한다. 단, 평가 항목 중 스테로이드를 사용 유무만 고려하는 것은 문제가 있으므로 스테로이드 용량까지 고려해야 한다는 의견이 많다. 그래서 스테로이드 용량 프레드니졸론 2.5~7.5mg/day를 기준으로 할 때, 2.5mg/day 미만의 저용량이면 골절 위험이 20~35% 감소한다고 보고, 7.5mg/day 이상의 고용량이면 15~20% 증가한다고 판단하는 것을 추천하고 있다(Endocrine, 2018). GIOP의 위험 요인은 원래 골 밀도가 낮았던 환자, 고관절 골절의 가족력이 있거나 흡연 및 음주를 하는 경우, 고용량 스테로이드를 장기간 투여한 경우 등이다. 

 

GIOP의 예방과 스크리닝

그러면 스테로이드를 장기 투여하는 환자의 GIOP를 예방하기 위해서는 얼마나 자주 검사하는 것이 좋을까? 2005년 Arthritis Rheum에 발표된 연구는 미국과 프랑스에서 1995~1998년 사이, 2001~2003년 사이의 GIOP 스크리닝 비율을 분석하였다. 

 

두 나라 모두 1995~1998년에 비해 2001~2003년에는 40%에 해당하는 훨씬 많은 환자들이 GIOP 스크리닝을 위한 검사를 받았다. 그럼에도 불구하고 여전히 GIOP 스크리닝을 위한 검사를 전혀 받지 않는 환자가 나머지 60%나 되는 셈이다. 더 나아가 검사는 받았지만 적절한 치료를 하지 않는 비율도 절반이나 되었다. 이후 프랑스에서 스테로이드 7.5mg/day 이상의 용량을 90일 이상 투여한 환자들이 GIOP 검사를 받고 있는지 조사한 연구가 2016년 RMD Open에 발표되었다. 

 

이 연구를 보면, 이 환자들이 DXA 검사를 받는 비율은 10%도 되지 않았다. 또한 스테로이드 투여 환자 중 비시포스포네이트(bisphosphonate)를 병용하고 있는 비율도 12%로 매우 낮았고, 칼슘이나 비타민 디(vitamin D) 등 GIOP 예방을 위한 어떤 형태의 약물 요법이라고 병행하고 있는 비율도 36%뿐이었다. 

 

GIOP에 대해 좀 더 관심을 갖고 적극적인 예방과 치료를 위해 노력해야 할 것이다. 다양한 무작위대조연구(randomized controlled trial, RCT)에서 스테로이드 투여 후 골절 위험이 얼마나 증가하는 지에 대한 메타 회귀 분석(meta regression) 결과가 2010년 발표되었다. 

 

이 연구에서는 경구 스테로이드를 시작하고 6개월 이내 사용한 시작군과 6개월 이상 사용한 장기투여군으로 나누어서 골절 위험을 척추 골절과 비 척추 골절로 나누어 비교하였다. 시작군 환자의 척추 골절 위험을 5% 증가시켰고, 장기투여군 환자의 척추 골절 위험은 2.5% 증가하였다. 비 척추 골절 위험은 시작군 환자에서는 3.2%, 장기투여군 환자에서는 3.0% 증가하였다. 골밀도는 시작군에서 2% 정도 감소하였으나 장기투여군에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. 

 

정리하면, 스테로이드 시작군에서 장기투여군에서 척추 골절 발생률이 높았고, 시작군에서 골절 위험이 4% 이상 증가한 비율이 80%에 달하였으나 장기 투여군에서는 골절 위험이 4% 이상 증가한 비율은 4%뿐이었다. 즉, 척추 골절 위험은 스테로이드 투여 초기에 크게 증가함을 알 수 있다. 반면, 비 척추 골절 발생률은 스테로이드 시작군이나 장기투여군 사이에 뚜렷한 차이가 없었다. 

 

GIOP 관리를 위한 가이드라인

2017년 미국류마티스학회(American College of Rheumatology, ACR)에서 GIOP 가이드라인을 발표하였다(Arthritis & Rheumatol, 2017). GIOP 발생 위험도에 따라 고위험군, 중등도 위험군, 저위험군으로 분류하였다. 

 

과거에 골다공증으로 인한 골절이 있었던 환자는 고위험군에 속하며, T score -2.5 이하, FRAX에서 향후 10년 간 주요 골다공증성 골절 위험이 20% 이상이거나 고관절 골절 위험이 3% 이상으로 평가되면 고위험군으로 간주한다. FRAX에서 향후 10년 간 주요 골다공증성 골절 위험이 10~19% 이거나 고관절 골절 위험이 1~3%인 경우에는 중등도 위험군으로 분류한다. 또한 40세 미만 환자에서 고관절이나 척추의 Z score가 -3 미만이거나 연간 10% 이상의 빠른 골 손실이 있고 스테로이드(프레드니졸론 7.5mg/day)를 6개월 이상 투여한 경우에도 중등도 위험군에 해당한다. 

 

환자가 중등도~고위험군으로 분류되면 치료를 시작하도록 권고하고 있다. 스테로이드 투여가 필요한 경우, 환자가 40세 이상이라면 스테로이드 투여를 시작하면서 BMD 평가를 해야 한다. 40세 미만은 스테로이드 시작과 함께 BMD를 평가할 필요는 없지만 골절의 과거력이 있는 등 고위험군에 해당하면 BMD를 평가한다. (그림 6)

▲ 그림 6. 2017 ACR 가이드라인에서 제시한 초기 골절 위험 평가.


치료는 어떻게 해야 할까? 중등도~고위험군 환자들은 바로 치료를 시작해야 한다. 단, 임신 계획이 없는 여성이라면 비스포스포네이트를 투여하며, 임신 계획이 있는 여성이라면 환자에게 피임에 대해 충분히 사전 설명을 한 뒤 비스포스포네이트를 투여하거나 테리파라타이드(teriparatide)를 고려한다. 치료를 하고 있음에도 불구하고 골절이 발생하였다면 테리파라타이드, 데노수맵(denosumab) 또는 비스포스포네이트 주사제(IV bisphosphonate)를 투여할 수 있다. 스테로이드를 투여하면서 비스포스포네아트를 5년 이상 병용하였다면 스테로이드를 유지할 것인지 평가하고, 계속 투여해야 하는 상황이라면 비스포스포네이트도 계속 병용하는 것이 좋다. 만약, 스테로이드를 중단하였고 골절 위험이 높지 않다면 비스포스포네이트 중단을 고려할 수 있지만 골절 위험이 여전히 높다면 골다공증 치료제를 유지하도록 한다. 

 

참고로 GIOP 요양 급여 기준을 살펴보겠다. GIOP 치료 약물은 알렌드로네이트(alendronate), 리제드로네이트(risedronate), 졸레드로네이트(Zoledronate)가 제시되어 있고, 투여 대상은 스테로이드를 최소 90일 이상, 6개월 이내로 투여한 환자로서 프레드니졸론 총 450mg 이상 투여한 환자이다. 폐경 후 여성 및 만 50세 이상 남성의 경우 T score -1.5 미만이면 급여가 인정된다. 이후에는 매년 추적 검사를 하고 이 기준에 부합하면 급여를 계속 인정한다.

 

GIOP는 무엇보다 예방이 중요하다. 그렇다고 해서 GIOP를 피하기 위해 적극적인 치료를 회피해서도 안 된다. 따라서 스테로이드를 적절히 투여하면서 GIOP를 늘 염두에 두고 환자를 관리해야 하겠다.

 

 

5. 대퇴골두 무혈성 괴사의 사례와 연구 보고

▲ 김용길 교수(울산의대)


얼마 전 EBS 명의 프로그램에 대퇴골두 무혈성 괴사(AVN; avascular necrosis)에 대해 방송이 되었다. AVN에 대한 방송에는 늘 정형외과 교수님이 나오고 스테로이드가 꼭 언급된다. 즉, AVN은 스테로이드 때문에 생긴다 라고 많은 사람들이 생각하고 있다. 과연 그러한지 살펴보자.

 

AVN의 이해

AVN은 고관절(hip joint)에 주로 발생하며, 고관절은 우리 몸에서 가장 큰 뼈이다. 고관절에는 많은 혈관이 분포하여 혈액을 공급한다. 그런데 어떤 이유에서든지 혈관이 막히거나 손상되어 혈액 공급이 원활하지 못하면 대퇴골두에 AVN이 발생할 수 있다. 

 

AVN은 왜 생길까? 구조적으로 혈관 손상이 발생할 수 있는 골절이나 관절 기형 때문에 생긴다면 누구나 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 그러나 다른 원인에 의한 경우도 많다. 스테로이드, 알코올, 흡연뿐만 아니라 루푸스, 혈액응고이상(coagulopathy), 췌장염(pancreatitis), 만성신부전(chronic renal failure) 등도 AVN의 원인이 될 수 있다고 알려져 있다. 

 

AVN은 진행 정도에 따라 1기~4기로 분류할 수 있다. 1기는 X-선 검사에서 나타나지 않지만 MRI에서는 부종(edema)이 보이고 뼈 스캔(bone scan)에서는 uptake가 증가된 양상이 관찰된다. 2기는 X-선 검사에서 보일 수 있으며, 골감소증(osteopenia)과 경화증(sclerosis)이 점상으로 관찰되며 MRI 또는 뼈 스캔에서는 좀 더 정확하게 볼 수 있다. 

 

3기가 되면 뼈의 변형(deformity)이 뚜렷해 지므로 X-선 검사에서도 분명히 확인할 수 있고 4기에서는 대퇴골두(femur head)뿐만 아니라 acetabular에도 손상이 진행된다. 1기 및 2기에서는 약물 요법을 시도하지만 3기 이상 진행된 경우에는 수술을 고려해야 한다. 치료 시 가장 중요하게 고려해야 하는 사항은 환자의 증상이다. 

 

환자 사례 1

첫 번째 환자는 26세 여자 환자이다. 2010년 당시 17세 고등학생이었을 때 내원하였다. 그 당시 발열과 근육통, 피부 발진, 백혈구감소증(leucopenia)이 있어서 타 병원에서 루푸스로 진단받고 스테로이드를 투여하였으나 호전되지 않아 본원을 찾게 되었다. 

 

내원 후 혈구탐식성 림프조직구증(hemophagocytic lymphohistiocytosis; HLH)가 동반된 루푸스로 진단받아  steroid pulse 및 cyclosporine 등을 투여하였으나 호전되지 않아 etoposide 투여를 시작하였다. Etoposide 투여 후 상태가 호전되었으므로 steroid를 유지하면서 퇴원하도록 하였다. 

 

퇴원 후 스테로이드 감량하면서 HCQ(hydroxychloroquine), MTX(methotrexate) 등으로 유지하였는데, 1년 반 정도 지난 후 오른쪽 고관절 통증 발생하여 MRI 검사를 진행하였다. MRI 검사 결과, 양쪽 고관절 AVN이 확인되었고 모두 4기에 해당하였다. 환자에게 THRA(total hip replacement arthroplasty)를 권하였으나 이후 환자 스스로 내원하지 않았다. 

 

이 환자는 7년 동안 내원하지 않았는데, 대학 졸업 후 교사가 되어 근무하던 중 발열이 있어서 응급실로 다시 내원하였다. HLH 재발은 아니었고 SLE의 경미한 flare로 판단되어 중간 용량으로 스테로이드를 투여하였고, 이후 상태가 호전되었다. 입원 중 다시 MRI 검사를 하였고 다행히 AVN은 큰 변화 없었다. 

 

이 환자는 HLH를 처음 진단 받았던 시기에 스테로이드를 다량 투여해야 했기 때문에 그로 인해 AVN이 발생한 것으로 생각된다. 이후 스테로이드를 투여하지 않았던 기간 동안 AVN은 크게 진행하지 않은 것으로 보인다. 

 

이 환자의 AVN 발생 위험 인자를 한 번 생각해 보자. 이 환자는 흡연이나 알코올 섭취는 하지 않았고 스테로이드 누적 용량(cumulative dose)은 10g이었다. 고지혈증은 없었고 BMI도 정상이었으나 SLE가 동반된 상태였다. 항인지질항체증후군(APS) 및 골다공증도 없었다. 스테로이드 누적 용량이 너무 많았거나  장기 투여, 과다한 초기 용량 또는 면역 억제제의 병용 투여 등 다양한 원인이 작용했을 것으로 생각된다. 사실, glucocorticoid-induced AVN도 상당히 문제가 되고 있다. 논문에 따라서 그 유병률은 10~40%까지 보고되고 있으나, 실제 임상에서 느끼는 정도는 이 보다는 낮다. 

 

외국의 사례도 살펴보겠다. 특발성저혈소판자색반병(idiopathic thrombocytopenic purpura) 치료를 받고 있던 17세 여자 환자이다(Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2015). 

 

이 환자는 dexamethasone 40mg/day를 4일 동안 투여 받았고, 이후 4개월 동안 매월 반복하였다. 이 용량을 prednisolone으로 환산하면 누적 용량은 4g이 된다. 2년 후 왼쪽 고관절 통증이 있어서 MRI 검사를 하였는데 AVN으로 진단되었고 골 절제술(osteotomy)를 받아야 했다. 이 환자는 특별한 AVN 위험 인자가 없는 상태였으므로 스테로이드에 의한 AVN일 가능성이 충분히 인정된다고 보아야 한다. 

 

다음 환자는 허리 통증으로 인해 methylprednisolone 40mg을 경막외 주사(epidural injection)를 시행한 78세 남자 환자이다(Eur J Orthop Surg Traumatol, 2019). 주사 후 허리 통증과 신경근병증(radiculopathy)은 호전되었으나 서혜부 통증(groin pain)이 발생하였다. 

 

검사 결과 AVN으로 진단되었다. 이 환자도 methylprednisolone 40mg 일회 투여 후 발생한 AVN 사례로 보고되었다. 이 연구 외에도 스테로이드 단회 투여 후 AVN 발생 사례가 여러 건 보고된 바 있다. 그러나 이 환자와 같이 고령인 경우에는 고지혈증, 혈액응고이상, 관절염 등의 위험 요인이 이미 내제되어 있을 가능성이 크다. 이런 상태에서 스테로이드 투여 후 AVN이 발생하면 까마귀날자 배 떨어진 것처럼 스테로이드에 의해 AVN이 발생한 것처럼 여겨질 수 있다. 

 

여러 가지 의학적인 사유로 스테로이드는 불가피 사용되고 있고 이후 AVN이 확인되었을 때 이전의 스테로이드 사용과의 인과 관계를 완전히 배제하기 어렵다는 점이 임상의로써 곤란한 상황이라 생각한다. 따라서 AVN이 잘 생길 수 있는 상황에 대해 이해하고 고위험 환자에 대해 환자와 사전 상의하는 것이 현실적인 방법이라 할 수 있다. 

 

다양한 AVN 위험 인자

어떤 조건에서 AVN이 더 쉽게 발생하는 것일까? 이식(transplantation)은 루푸스와 더불어 AVN의 대표적인 위험 인자이다. 이식 환자들은 대부분 면역억제제와 스테로이드 장기 투여가 필요한데, 1년 반 이내에 AVN이 생기는 경우가 많지만 그 비율은 1% 정도에 그친다. 거부 반응이 있거나 BMI가 높거나 스테로이드 요구량이 많은 경우 AVN 발생률이 좀 더 높았다(PLoS One, 2019). 

 

루푸스 환자에서 AVN 위험 요인은 무엇이 있는지, 아시아 환자들을 대상으로 한 메타 분석 자료를 살펴보자(Inflammation, 2014). 연구 자료에 따르면, 자가 항체(autoantibody) 자체는 AVN 발생에 크게 영향을 미치지 않았다. 앞서 언급한대로 스테로이드 용량이 많으면 AVN 위험이 증가하였고 세포 독성 약물(cytotoxic drug)도 스테로이드 못지 않게 큰 영향을 미치는 것으로 분석되었다. 

 

홍콩에서도 이와 유사한 연구가 진행되었다(Lupus, 2017). 이 연구에서는 LDL-C이 높을수록 AVN이 쉽게 발생하였고 화농성 관절염(septic arthritis)이 있었던 관절에 발생할 가능성이 높았으며, 역시 스테로이드 용량이 의미 있는 영향을 미쳤다. 단, 스테로이드 투여 방법에 따른 AVN 위험이 증가하는 가에 대해서는 연구마다 다소 차이가 있었다. 

 

이 홍콩 연구에서는 스테로이드 1일 최대 용량이 중요한 요인으로 분석되었고 flare 발생 시 6개월 동안 얼마나 많은 스테로이드가 집중적으로 투여되었는지도 중요하였다. 그러나 총 누적 용량(total cumulative dose)과 평균 용량(average dose)는 의미 있는 영향을 미치는 요인이 아니었다. 

 

흥미로운 점은 AVN은 골다공증과 달리 젊은 루푸스 환자에게 주로 발생한다는 것이다. 오히려 연령이 증가할수록 AVN 발생률은 감소하였다. 건강보험심사평가원의 자료를 분석하여 한양대에서 발표한 우리나라 연구도 소개해 드린다(Rheumatol Int, 2015). 우리나라 역시 젊은 연령에서 AVN 발생률이 높았고, AVN 발생률은 루푸스 환자 1,000명 당 10명이 조금 안 되는 수준이었다. 생각보다는 AVN이 아주 드물게 발생하는 질환이 아님을 알 수 있다. (그림 7)

▲ 그림 7. 우리나라의 연령 별 AVN 발생률.


우리나라 루푸스 환자들의 AVN 위험 요인도 분석해 보았다. 루푸스 신염이 영향을 미치지 않을까 생각하였는데, 루푸스 신염은 유의한 영향을 미치지 않았고 오히려 고혈압이 중요한 동반 질환으로 분석되었다. 아울러 스테로이드 뿐만 아니라 HCQ, 면역억제제, 지질저하제 모두 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 

 

지질저하제를 투여하는 환자는 이상지질혈증을 앓고 있는 것이므로 LDL-C을 위험 요인으로 제시한 홍콩 연구와 일맥상통하는 것으로 볼 수 있겠다. 한양대에서 이에 대해 좀 더 자세한 분석 결과를 2018년 Lupus에 발표하였다. 

 

이 연구에서 다변량 분석(multivariable analysis) 결과, 스테로이드 최대 용량은 유의성이 없었고 총 누적 용량 20g 이상일 때 유의성이 있었다. 또한 면역억제제도 유의한 영향을 미치는 인자였으며, 면역억제제와 누적 용량 20g 이상의 스테로이드를 함께 투여할 때 AVN 위험이 가장 높았다. 

 

이상의 연구 결과를 종합해 볼 때 보여드린 사례 환자의 경우 초기 스테로이드 용량이 많았던 점도 위험 인자로 볼 수 있지만 스테로이드 누적 용량이 많았던 점과 면역억제제를 함께 투여했다는 점도 영향을 미쳤을 것으로 추정된다. 

 

환자 사례 2

스테로이드에 노출되지 않으면 AVN은 발생하지 않는 것일까? 두 번째 사례를 소개한다. 59세 여자 환자인데, 8년 전(2011년) 담낭염(cholecystitis)로 소화기 내과에 입원하였다가 루푸스로 진단 받았다. 루푸스는 HCQ으로 비교적 잘 조절되었으나 2015년 넘어 지면서 무릎을 다쳤고, 이 때 시행한 MRI 검사에서 우연히 AVN이 확인되었다. 이 환자는 스테로이드 투여 경험이 없는 APS 양성 환자에서 발생한 AVN 사례로 볼 수 있다. 

 

관련 연구 자료를 찾아보았는데, APS 양성 환자에서 증상이 없는 AVN이 보고되어 있었다(Arthritis Rheum, 2003). 관절 증상이 없는 APS 양성인 피험자 30명에서 MRI 검사를 시행하였는데, 이 중 6명에서 AVN이 확인되었다. 이 중 한 명은 3개월 후부터 무릎 통증을 호소하였으나 나머지 피험자들은 이후 수년 동안 증상이 없는 상태가 유지되었다. 즉, APS 양성인 루푸스 환자에서 스테로이드 투여 여부와 무관하게 AVN이 발생할 수 있음을 알 수 있다. 

 

결론 및 요약

스테로이드는 AVN의 중요한 위험 인자로 볼 수 있다. 그러나 다양한 면역질환에서스테로이드를 전혀 쓰지 않을 수는 없으므로 부작용에 대해 사전에 충분히 설명해 주어야 하며, 루푸스를 동반하고 있는 경우에는 AVN 발생률이 더욱 증가함을 알고 있어야 한다. AVN은 골다공증과 달리 젊은 환자에서 더 많이 발생하므로 젊은 환자에게 고용량 스테로이드를 투여할 때에는 관절 증상에 대해 주의를 기울여야 한다. 아울러 APS 양성인 루푸스 환자가 이유 없이 관절 통증을 호소할 때에는 AVN에 대해 확인해 볼 필요가 있겠다. 

 

Q&A

젊은 환자가 많다는 데 동의한다. 제 생각으로는 고용량 스테로이드가 한꺼번에 투여될 때 더 많이 영향을 받는 것 같다. 소아과에서 의뢰된 루푸스 환자 중에는 AVN이 동반된 경우가 상당히 많다. 소아과에서는 체중 kg 당 스테로이드 용량을 계산해서 투여하는데, 성인보다 상대적인 스테로이드 용량이 많은 경향이 있다. 

 

닉네임 패스워드 도배방지 숫자 입력
내용
기사 내용과 관련이 없는 글, 욕설을 사용하는 등 타인의 명예를 훼손하는 글은 관리자에 의해 예고 없이 임의 삭제될 수 있으므로 주의하시기 바랍니다.
 
관련기사목록
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고