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TKA 관리에 대한 최신 연구의 고찰(20190504)

대한슬관절학회 제37차 정기학술대회

후생신보 | 기사입력 2019/06/18 [15:30]

TKA 관리에 대한 최신 연구의 고찰(20190504)

대한슬관절학회 제37차 정기학술대회

후생신보 | 입력 : 2019/06/18 [15:30]

 

TKA 관리에 대한 최신 국내 연구결과가 슬관절학회에서 공유됐다. 한양의대 최충현 교수와 성균관의대 하철원 교수를 좌장으로 가톨릭의대 고인준 교수가 ‘무릎 치환술 후 회복환자에서 duloxetine의 임상적 유용성’ 결과를 발표했다. 고인준 교수의 발표에 따르면 CS 환자를 대상으로 안전성, 유효성을 평가한 RCT 연구에서 duloxetine은 투여 2주부터 유의한 통증 감소 효과를 나타냈다. 본지는 고인준 교수의 발표 내용을 요약·정리해 게재한다.

 

▲ 좌장 최충혁 교수(한양의대)     © 후생신보

▲ 좌장 하철원 교수(성균관의대)     © 후생신보

 

 

 

무릎 치환술 후 회복 환자에서 duloxetine의 임상적 유용성

▲ 연자 고인준 교수(가톨릭의대)     © 후생신보

 

무릎 골 관절염(OA; osteo-arthritis) 또는 무릎 전 치환술(TKA; total knee arthroplasty) 환자의 통증은 말초에서 척수를 거쳐 대뇌로 전달된다. 

최근의 통증 조절 약물들은 이 경로의 각 단계를 차단하는 작용을 하며, 우수한 통증 조절 효과가 입증되어 있다. 그러나 수술이 잘 마무리되고 감염의 징후가 없음에도 불구하고 지속적인 통증을 호소하는 환자들이 분명 있다. TKA 도입 이후 이와 같은 환자 비율은 대략 20% 정도로 보고되고 있으며, 통각수용성 원인(nociceptive cause) 이외에 어떤 원인이 있을까에 대한 연구가 진행되고 있다. 

 

최근 많이 연구되는 분야는 중추 감작(central sensitization; CS)이다. 

말초 또는 유전적 이유로 부적절한 통증이 지속되어 중추 신경계의 과다 흥분(hyper-excitability) 상태가 되면 유해 자극(noxious stimuli) 및 비 유해 자극(non-noxious stimuli) 모두가 통증으로 받아들여지면서 넓은 부위에 오랫동안 작용하게 된다는 개념이다. 

 

최근에는 영상 검사에서도 중추 감작 환자의 통증에 대한 반응이 정상인과는 다르다는 것이 밝혀진 바 있다. TKA를 앞 둔 무릎 OA 환자들의 약 30% 정도는 수술 전 중추 감작 상태라는 연구가 많이 보고되고 있다. 이 상태는 말초에서 중추로의 상행성 경로(ascending pathway) 이외에 중추에서 말초로 전달되는 하행성 경로(descending pathway)에 대한 것이다. 이 경로에 작용하는 약물은 하행성 억제(descending inhibition)를 강화시키거나 GABA inhibitory system을 강화시키거나 NMDA 수용체에 직접 작용하는 것 등이 있다.

 

중추 감작에 duloxetine이 미치는 영향

Duloxetine은 SNRI(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor)로서, 하행성 억제를 강화시키는 약물이다. 만성 무릎 통증 조절에 효과적이며, TKA 환자에서 opioid를 줄이는 데 도움을 준다(opioid sparing effect). 기존 문헌에서는 수술 전 CS로 확인된 환자들은 더 많은 통증을 느끼고 수술 결과에 대한 불만도 크며, 그 만큼 opioid 용량도 많다. CS 환자 및 non-CS 환자 모두 duloxetine을 투여하면 통증은 크게 감소하지 않는 것 같지만 opioid 용량은 줄일 수 있었다.

 

단, CS 환자만을 대상으로 duloxetine의 유효성을 평가한 연구는 아직 없다. 따라서 CS로 확인된 환자를 대상으로 duloxetine의 유효성과 안전성을 평가한 RCT 연구를 진행하였다. 피험자 464명에 대하여 전수 조사를 실시하여 CS 환자를 감별하여 최종적으로 80명의 피험자가 연구에 등록되었다.

 

선정된 피험자들은 duloxetine 투여군 또는 비 투여군에 40명씩 무작위 배정되었다. Duloxetine 투여군은 수술 전날부터 총 6주 간 duloxetine 30mg/day을 투여하였다. CS 여부는 CSI(central sensitization inventory)로 확인하였는데, 이 설문 검사 결과 40점 이상인 경우 CS로 간주하였다.

 

평가 항목으로는 통증의 정도(pain level)와 회복의 질(quality of recovery)을 평가하였으며, 회복의 질은 감정적 기능(emotional functioning)과 신체 기능(physical functioning)으로 나누어 평가하였다. 아울러, 안전성 평가를 위해 이상반응도 조사하였다. 연구 결과, duloxetine은 투여 2주 후부터 유의한 통증 감소 효과를 나타내었다.


감정적 기능 평가를 위한 affective BPI-I 및 MCS SF-36 평가 결과를 보면, 기분과 정신 건강(mood & mental health), 삶의 즐거움(enjoyment of life), 타인과의 관계(relations with others), 수면의 질(sleep quality) 등이 duloxetine 투여 2주 후부터 유의하게 개선되었다. 

 

ICOAP & Hamilton Depression Scale로 평가한 결과 역시 삶의 질과, 통증과 우울감으로 인한 분노(upset by pain and depression) 등이 유의하게 감소하였다. 또한 duloxetine 투여 2주 후부터 전반적인 건강 상태(general health) 및 활동성과 보행 능력 등이 유의하게 개선되었다. Duloxetine 투여군과 비 투여군 간의 이상반응 발생률은 큰 차이를 보이지 않았다. 따라서 duloxetine은 CS 환자의 TKA에 따른 수술 후 통증을 조절하여 회복의 질을 높이는 데 도움이 된다고 하겠다. TKA 전 약 20~30%의 환자들이 CS로 보고되고 있다. 수술에 앞서 CSI 등을 이용하여 CS 환자를 감별하고 duloxetine을 비롯한 적절한 약물을 투여함으로써 보다 효과적으로 통증을 조절할 수 있을 것이다. ▣

 

Q&A

 

좌장 : 다양한 주제에 대한 많은 연구가 진행되었고, 오늘 그 결과를 공유할 수 있는 뜻 깊은 자리가 되었다. 첫 번째 발표 내용부터 차례로 질의 응답 시간을 갖도록 하겠다.

 

Q : 수술 후 통증 조절을 위해 여러 가지 진통제를 투여해야 하는데, 이럴 때 duloxetine을 추가하면 힘들어 하는 환자들이 많은 편이다. 연구에서는 중도 탈락율이 어느 정도였는지, duloxetine을 포함한 통증 조절 전략은 어떻게 시행했는지 궁금하다. 수술 전 측정한 CSI score는 6주 후 변화가 있었는지도 궁금하다. TKA 후 만성 통증은 TKA 후 6개월~1년까지 지속되며 원인을 뚜렷이 알 수 없는 경우가 많다(unexplained pain). 그러나 이 연구에서 duloxetine의 투여 목적은 만성 통증이 아니라 수술 후 급성 통증에 초점을 맞추고 있는 것이 아닌가?

 

A : duloxetine 투여에 따른 이상반응 증가는 거의 없었고, 중증 이상반응으로 연구에서 중도 탈락한 피험자도 없었다. 항구토제 투여 빈도도 평가하였는데, duloxetine으로 인한 차이는 없었다. 6주 후 CSI score의 변화는 현재 분석 중이며, 내년 봄에는 CSI score의 변화와 다양한 sub-analysis 결과도 알 수 있을 것이다. 이 연구는 이미 CS가 확인된 피험자만을 대상으로 하였고, 이 환자들은 만성 통증이 발생할 위험이 매우 높다. 이에 대한 근거 자료는 충분히 있다. 따라서 이와 같은 환자에서 duloxetine이 통증 조절 효과를 입증한다면 만성 통증과 지속성 통증 조절 효과도 기대할 수 있을 것이라는 가정 하에 연구를 진행한 것이다. 물론 duloxetine은 수술 후 급성 통증 조절 효과도 갖고 있다. 

 

Q : duloxetine 30mg을 6주 동안 투여하셨는데, TKA 후 급성 통증이 심할 때에는 tramadol이나 opioid를 투여해야 한다. Duloxetine의 가장 우려되는 이상반응은 serotonin syndrome이며, 사망에 이를 수 있는 중증 이상반응이다. 특히, tramadol이나 opioid와 함께 투여하면 그 위험이 더욱 증가한다. Duloxetine 30mg을 6주 동안 투여하는 것은 결코 적은 용량이 아닌데, 이에 대한 우려는 어떻게 해결하셨는지 궁금하다. 수술 후 통증 조절을 위해 투여하는 많은 약물들이 duloxetine과 함께 투여하면 serotonin syndrome과 비슷한 이상반응을 증가시킬 수 있다.

 

A : 그렇다. 지적하신 점은 매우 중요한 사항이다. Duloxetine의 labeling을 보면 serotonin syndrome을 일으킬 수 있으므로 병용하지 않아야 하는 약물로 가장 먼저 제시된 것은 MAO inhibitor이다. 따라서 이 연구에서는 우울증 환자는 모두 제외시켰고 연구 참여 전 duloxetine을 복용했던 환자도 배제하였다. CNS에 작용하는 약물 중 duloxetine과 함께 투여한 약물은 tramadol과 opioid였는데, 아직까지 큰 문제는 없었다. 실제 임상에서도 아직까지 중증 이상반응 발생 사례는 없었지만 그 위험을 완전히 배제할 수 없으며, 환자에게도 충분히 설명을 해주어야 한다. 2주 정도의 입원 기간 동안은 환자를 면밀히 관찰하고 외래로 처방할 때에는 1주일 정도 처방하고 환자 상태를 모니터링하면서 약물 요법을 진행해야 한다. 

 

Q : CS로 확인된 환자에게 duloxetine을 투여하지 않으면 TKA 직후 초기 통증이 매우 심할 것으로 예상되는데, 오히려 연구 결과를 보면 수술 직후 2주 동안 양 군의 통증 조절 효과는 유의한 차이가 없고 그 이후에 차이를 보이고 있다. 따라서 수술과 무관하게 환자가 본래 가지고 있던 만성 통증이 duloxetine 투여 2주 후 무렵부터 조절된 것이 아닌가 싶다. 그 이유가 무엇인지 궁금하다. 

 

A : 사실 지적하신 부분에 대해 연구진도 많은 고민을 하고 있다. 아직까지 duloxetine을 수술 전후 언제부터 투여해야 하는지에 대한 가이드라인이 없는데, 이번 연구를 볼 때 수술 2주 전부터 duloxetine을 투여하면 어떤 결과를 얻을 수 있을까 생각해 보았다. 이에 대해서는 아직 명확히 결론을 내리기 어렵다. ▣

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