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혈관신생을 조절하는 새로운 유전자와 저해 화합물 발견

혈관신생 관련 질환의 새로운 치료제 개발 가능성 제시

윤병기 기자 | 기사입력 2019/02/19 [09:41]

혈관신생을 조절하는 새로운 유전자와 저해 화합물 발견

혈관신생 관련 질환의 새로운 치료제 개발 가능성 제시

윤병기 기자 | 입력 : 2019/02/19 [09:41]

【후생신보】 국내 연구진이 암 및 혈관질환의 주요 원인인 혈관신생의 특이적 저해 화합물 발견했다


연세대 생명공학과 권호정 교수 연구진이 중국 후단대학교 왕 밍웨이 교수팀과 국제협력연구를 통해 암 및 혈관질환의 주요 원인인 혈관신생의 새로운 조절유전자로 acid ceramidase 1(ASAH1)과 이의 특이적 저해 화합물 발견했다. 본 연구 결과는 화학생물학 및 생화학분야 국제 권위학술지인 ‘에이씨에스 케미칼바이오로지(ACS Chemical Biology)’에 2019년 1월호 표지논문으로 발표되고 본 학술지의 ‘In This Issue’에 소개됐다.


암세포의 지속적인 성장을 위해서는 산소와 영양분이 필요하다. 이때 암세포는 이들 성장인자들의 공급 방법으로 새로운 혈관의 생성, 즉 혈관신생 (angiogenesis)을 유도한다. 따라서 혈관신생을 유도하는 혈관신생유도인자들을 차단해 혈관신생을 저해함으로써 암세포를 고사하게 하여 암을 치료하는 방식이 새로운 항암제 개발의 유망한 표적으로 최근 주목 받아 왔다.


권호정 교수연구팀은 구아니딘 구조를 기반으로 하는 화합물라이브러리를 활용하여 세포독성 없이 혈관신생인자의 유도에 의한 혈관 내피세포의 혈관신생현상을 제어할 수 있는 화합물을 탐색했다. 그 결과 활성이 우수한 E2 화합물을 발견했다. 본 화합물이 세포수준에서 혈관신생을 효율적으로 저해함을 다양한 검증 실험을 통해 확인함과 아울러 파지 디스플레이방법과 비 수식 화합물의 표적 단백질 결정기술인 DARTS방식을 활용하여 E2 화합물이 인간의 ASAH1유전자의 단백질에 직접 결합함을 규명했다.

 

ASAH1 단백질은 세포막 지방 성분인 세라마이드(ceramide)를 스핑고신(shpingosine)과 지방산 (fatty acid)로 가수분해하는 효소다. 본 효소는 뇌종양이나 피부암에서 자외선 조사 시 발현양이 증가하여 이들 종양 증식이나 전이에 관여하는 것으로 시사되었으나 혈관신생과 관련된 연구는 미비했다.

 

연구진은 ASAH1 유전자 결손과 효소활성 저해 실험 등의 추가적인 검증실험을 통해 ASAH1의 활성 저해가 혈관신생유도인자인 VEGF의 생성을 억제하여 세포내 혈관신생 신호전달이 차단됨을 제시했다. 아울러 세포 및 생체 모델 실험을 통해 새로운 ASAH1 효소활성 저해화합물 E2가 혈관신생을 효율적으로 저해함을 규명하여 ASAH1이 혈관신생 조절에 중요한 역할을 하는 인자임을 입증할 수 있었다.


이번 연구는 암과 혈관질환에 중요한 혈관신생을 조절하는 인자로서 ASAH1가 관여함을 새로이 규명하여 기초 생명 현상의 원리를 제공하였을 뿐만 아니라 본 효소를 저해할 수 있는 저해 화합물을 제공함으로써 ASAH1가 관여하는 암 및 혈관질환의 치료 후보 화합물을 제시하여 새로운 치료제 개발의 가능성을 제공하는 바이오 산업적 의미도 있다.

 

또한 본 연구와 관련하여 제1저자인 조성민 대학원생과 권호정 교수는 ASAH1의 암과 혈관신생에서의 중요성을 체계적으로 정리하여 국제 학술지 ‘Archives of Pharmacal Research’에 초청 총설 논문을 2019년 1월호에 발표했다. 본 연구 결과들을 바탕으로 권호정 교수 연구팀은 새로운 ASAH1 저해 화합물의 동물모델 및 인체에서의 효과를 증명하는 후속연구를 진행할 계획이다.


본 연구는 권호정 교수연구실에서는 조성민, 이형근 대학원생이 그리고 중국 후단대학의 왕 밍웨이 교수 연구실에서는 류 큉 박사연구원이 참여했다. 또한 한국연구재단 글로벌 연구실 사업, 바이오의료기술개발 사업, 글로벌 연구협력지원 사업 및 BK21플러스의 지원으로 수행됐다. 

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