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TRIANGLE Symposium(TRImebutine ANd sulGLycotidE)
2017년 11월 18일
후생신보 기사입력  2018/01/02 [10:48]
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1. 기능성 소화기 질환에서 중복 증후군의 의미
  - 박정호 교수(성균관의대)

2. 중복 증후군의 치료 
  - 박효진 교수(연세의대)

3. H.pylori에 의한 PUD 
  - 김범수 교수(가톨릭관동의대)

4. NSAID에 의한 하부 소화기 합병증 
  - 강상범 교수(가톨릭의대)


1. 기능성 소화기 질환에서 중복 증후군의 의미
 
▲ 연자 박정호 교수(성균관의대)     © 후생신보

중복 증후군은 어떤 질환인가?
복통을 호소하며 내원하는 환자들은 소화불량, 설사, 변비 등의 증상을 동반하는 경우가 많다. 다양한 증상을 갖고 있는 환자일수록 증상이 심하고 삶의 질도 낮은 편이며, 이를 중복 증후군(overlap syndrome)이라고 한다. 기능성 소화불량(FD; functional dyspepsia) 환자들의 중복 증후군은 크게 3가지로 나눌 수 있다. 

소화기 증상과의 중복, 비-소화기 증상과의 중복, FD 증상끼리의 중복이다. 소화기 증상과의 중복은 GERD나 NERD, 가슴 쓰림(heart burn), 비심인성 흉통(non-cardiac chest pain) 등의 증상을 보인다. 비-소화기 증상과의 중복으로는 섬유근육통(fibromyalgia) 등의 기능 신체 증후군(functional somatic syndrome)과 심방 세동(atrial fibrillation)이 동반될 수 있다. 

아울러, 식후포만감 증후군(PDS; postprandial distress syndrome)과 심와부동통 증후군(EPS; epigastric pain syndrome) 등의 FD 증상이 중복되기도 한다. FD 환자 중 GERD와 IBS(irritable bowel syndrome)을 동반하는 비율은 얼마나 될까? 우리나라 환자들은 GERD를 동반하는 비율이 가장 높으나 일본은 IBS 동반율이 높고 GERD와 IBS가 모두 동반되는 비율도 우리나라보다 훨씬 높다.

중복 증후군 환자들은 증상 발생 빈도가 높고 더 심한 편이며, 삶의 질이 저하된다. 또한 불안과 우울, 불면 등의 증상을 유발하기도 한다. FD만 앓고 있는 환자와 FD와 IBS를 동시에 앓고 있는 환자를 비교하면 FD와 IBS가 중복될 때 복부 팽만감, 조기 포만감(early satiety), 체중 감소율이 유의하게 높다(p<0.05)(Am J Gastroenterol, 2004). 

아울러, FD와 IBS가 중복된 환자들은 FD 또는 IBS만 앓고 있는 환자보다 삶의 질이 유의하게 저하된다(J Gastroenterol Hepatol 25(6); 1151~1156). J Nippon Med Sch에 발표된 연구는 IBS, NERD, FD 환자와 건강한 사람의 수면의 질(PSQI score)은 크게 차이가 없으나, FD, NERD 또는 IBS가 서로 중복되면 수면의 질이 유의하게 감소함을 보여주었다. 
아울러, FD와 IBS가 중복되면 그렇지 않은 환자보다 우울감이 유의하게 증가함을 보고하는 연구도 있다(Gen Hos Psychiatry 32(5), 499~502).
 
중복 증후군의 병인
FD, IBS, GERD 등이 중복되는 이유는 무엇일까? 이 질환들의 발병 기전을 보면, 내장 과민성(visceral hypersensitivity), 상부 및 하부 위장관 운동 저하(upper/lower gastrointestinal dysmotility), 뇌의 통증 전달 이상(brain processing abnormalities), 감염 이후의 면역학적 이상, serotonin 신호 전달 이상(serotonin signaling abnormalities) 등이 공통의 병인이다. IBS 환자들은 직장 내에 풍선을 삽입하고 풍선이 조금만 팽창되어도 정상인에 비해 큰 통증을 느낀다. FD 환자들 역시 위에 풍선을 삽입하고 공기를 주입시키면 정상인에 비해 훨씬 민감하게 통증 반응이 유발된다(Aliment Pharmacol Ther, 2004). 이와 같은 내장 과민성이 IBS와 FD 발병과 밀접한 상관 관계를 갖고 있음은 잘 알려져 있다. 

다음은 위장관 운동 저하이다. IBS 환자에 비해 IBS와 FD가 중복된 환자들은 위장관 운동이 의미 있게 저하되며, 이는 남성과 여성 모두 마찬가지이다(Am J Gastroenterol 11; 2738~2743). 감염성 질환도 영향을 미친다. 살모넬라에 의한 위장관염(Salmonella gastroenteritis)은 IBS와 FD의 주요 원인이 된다. 

실제로 살모넬라 감염이 있었던 환자가 3개월 후 FD 비율이 17.7%, 6개월 후 12.6%, 12개월 후 13.4%로 일반인에 비해 훨씬 높다. 아울러, 12개월 후 IBS를 앓고 있는 환자 비율도 10.0%나 되어, 일반인에 비해 역시 의미 있게 높다고 보고되어 있다. 우리가 섭취하는 음식물도 매우 중요하다. IBS 환자는 음식물 섭취 후 과민한 내장이 자극 받아 증상이 유발된다. 또한 음식물 자체가 항원(food allergen)으로 작용하여 면역 반응을 유발하고 염증을 일으킬 수 있다. 

최근 유행하는 FODMAP 식단은 과당과 같은 단당류를 많이 함유하고 있는데, 단당류를 과량 섭취하면 장 내에 가스가 많이 생기고 삼투압에 의해 물이 흡수되어 설사가 발생한다. 장내 세균들이 음식물을 분해하고 난 후 발생하는 단사슬 지방산(short-chain fatty acid), 담즙(bile acid), 가스 등도 장을 자극하거나 통증을 유발할 수 있다. 이와 같이 음식물은 다양한 기전으로 IBS에 영향을 미친다(Gastroenterol Hepatol, 2014). 

그러면 어떤 음식을 섭취했을 때 IBS 증상을 많이 유발하는가? 대표적인 것이 유제품이다. 유제품을 섭취한 후 IBS 증상을 느낀다는 비율이 절반 가까이 되었고, 튀김 등의 기름진 음식, 과일도 IBS 증상을 많이 유발하는 음식이다. 이와 같이 증상을 유발하는 음식의 종류가 많을수록 IBS 증상도 심하고 통증을 비롯한 소화기 외의 증상도 증가한다. 아울러, 환자의 삶의 질은 이에 비례하여 저하된다. 또 한가지 중요한 음식은 술이다. 술이 IBS 증상을 악화시킨다는 것은 명백하다. 

그럼에도 불구하고 이에 대한 연구에 따르면, IBS 환자와 정상인이 하루에 마시는 평균 술의 양은 거의 차이가 없었다. 단, IBS 환자들은 폭음을 한 경우 증상이 심하였다. 
술은 IBS 환자에게 통증, 설사, 오심, 소화불량 등을 유발하므로 증상이 심할 때에는 술을 마시지 않아야 한다. FD 환자들이 술을 마시면 위장관을 자극하고 상복부 통증이나 작열감(burning)이 나타날 수 있다. 커피나 차는 위장관 운동에 영향을 미치므로 역시 통증을 유발할 수 있고, 매운 음식은 PDS 및 EPS를 유발할 수 있다. 

아울러, 기름진 음식과 과일, 과일 주스 등도 과민한 상태의 위장관을 자극하여 상복부 통증을 일으킨다. 이와 같이 다양한 음식들이 각기 고유의 기전으로 FD 증상을 유발한다. 따라서 FD 증상이 심하다면 약물 요법과 함께 식사 조절도 병행하는 것이 좋다. 

한편, 중복 증후군 환자들은 우울감이나 불안, 강박증 등의 정신병리학적 요인(psychopathological factor)도 많다고 알려져 있다(BMC Gastroenterology, 2011). 
GNB3 C825T 유전자의 유전적 다형성(polymorphism)과 FD, IBS 감수성 간에는 상관 관계가 없으나(J Neurogastroenterol Motil, 2012), SLC6A4 및 TRPV1의 다형성은 FD의 병태생리학적 요인이 될 수 있다고 한다(J Gastroenterol Hepatol 29(10); 1770~1777). 
또한 SLC6A4와 ADRA2A의 다형성은 IBS 발병에 중요한 역할을 한다(J Neurogastroenterol Motil 20(3); 388~399). 

뇌에서 통증을 인식하는 부분에 문제가 있는 경우도 있다. 대뇌섬(insula)의 과잉 활성이나 ACC(anterior cingulated cortex)의 기능이 저하되어 IBS나 FD 환자들이 더 심한 통증을 느낀다고 설명하는 연구가 발표된 바 있다(Gastroenterlogy, 2012, Neurogastroenterol Motil, 2014).
 
결론
FD와 IBS를 동시에 앓고 있는 중복 증후군 환자 비율은 11.4~27.6% 정도로 보고되고 있다. FD 환자 중 소화가 안 되는 유형은 IBS-C type과 중복되어 있는 경우가 많다. FD와 IBS의 공통적인 발병 기전으로는 내장 과민성, 위장관 운동 이상, 감염증, 심리적 스트레스 등을 꼽을 수 있으며, 이들은 중복 증후군 발병에 중요한 역할을 한다. 중복 증후군은 환자의 삶의 질을 크게 저하시키므로 적극적인 치료가 필요하겠다. ▣
 

2. 중복 증후군의 치료 

▲ 연자 박효진 교수(연세의대)     © 후생신보

건강과 행복을 위해서는 삼쾌가 필요하며 삼쾌란 쾌식, 쾌변, 쾌면이다. 즉, 잘 먹고, 잘 싸고, 잘 자는 것이다. 그러나 중복 증후군 환자들은 FD와 IBS로 인해 잘 먹지도 못하고 잘 싸지도 못한다. 오늘 강의는 중복 증후군의 역학, 원긴/기전, 임상적 의미, 치료에 대해 살펴보겠다. 
 
중복 증후군이란?
GERD, IBS, FD 환자 1,443명에 대한 조사 결과, 많은 환자들이 서로 중복되는 증상을 가지고 있었고, 그 중에서도 IBS와 FD가 중복되는 환자 비율이 가장 높았다. 그러면, 중복 증후군은 왜 생기는 것일까? 중복 증후군의 발병 기전과 원인에 대해 정리해 보자. 장관 운동 이상, 장관 세균 과증식 또는 변화, 감각 이상, 정신적인 요인, 감염, 유전적 요인 등이다. 이에 대해 각각 살펴보겠다. 
 
1) 위장관 운동 기능의 이상
대장 운동은 위 배출 시간(gastric emptying time)에도 영향을 미친다. 만성 변비 환자들의 위 배출 시간은 정상인에 비해 유의하게 길다는 것은 잘 알려져 있다. 특히, 식후 팽만감(postprandial fullness)이 심한 환자들이 FD와 IBS가 중복되는 가능성이 크다. 위 배출 지연은 식후 팽만감을 일으키는 주요 기전이며, 중복 증후군의 주된 발병 요인으로 보인다. 위 배출은 저절로 이루어지는 것이 아니다. 위 근위부에서 누르는 힘과 위 원위부에서 십이지장으로 배출시키는 힘에 의해 위 배출이 일어난다. 음식물은 위 내에서 1~2mm 크기의 입자로 혼합, 분쇄되고 잘게 분쇄되지 않는 음식물은 진행성 운동 복합체(MMC; migrating motor complex) phase lll에 의해 분쇄되어 배출된다. MMC는 위 및 소장의 음식물을 대장으로 이동시키는 장 청소 역할을 하는데, MMC phase lll가 감소하면 위장관 내에 세균이 과다 증식하고 위 배출이 지연된다. 따라서 위장관 내 과다 세균 증식은 위 배출 지연과 IBS의 공통 발병 기전으로 생각되고 있다.
 
2) H.pyroli 감염
FD와 IBS가 중복된 중복 증후군 환자에서 H.pyroli 감염은 어떤 역할을 하는지 살펴보자. IBS 환자 중 H.pyroli 감염이 있고, 여성이고 스트레스 많은 환자일수록 FD가 동반될 가능성이 크다(The American Journal of Gastroenterology, 2000). 

한국인에게 유난히 FD 유병률이 높은 주요 원인도 H.pyroli 감염일 것으로 보인다. H.pyroli은 1983년 호주 의사인 Marshall과 Warren에 의해 처음 보고되었다. Marshall은 소화기 질환 환자의 위 조직 검사 검체를 가지고 균 배양 검사를 하였는데, 그 당시에는 어떤 세균도 검출할 수 없었다. 균 배양 검사 기간인 48~72시간 동안 배지 변화가 전혀 없었던 것이다. 

그러나 Marshall이 부활절 휴가를 다녀오면서 5일이 지난 후 배지를 확인하니 정체 모를 균이 자라고 있었다. Marshall은 위가 깨끗한 정상인의 위 조직으로 배양 검사를 실시하였으나, 5일이 지난 후 아무 변화도 없었다. 이에 Marshall은 균이 자란 배지를 본인이 먹고, 일정 시간이 지난 후 내시경 검사를 했더니 위염이 발생한 것을 알 수 있었다. Marshall은 연구를 거듭한 끝에 H.pyroli를 분리하고 이를 1983년 Lancet에 발표하였다. 
 
3) 감각 이상 및 스트레스 
중복 증후군 환자는 감각의 역치가 낮으므로, 위가 조금만 팽창해도 불편감을 느낄 수 있다(Corsetti M et al, 2004). 스트레스를 받으면 뇌하수체에서 CRF(corticotropin-releasing factor)가 분비되어 위 배출은 지연시키고 장 운동은 증가시키므로 FD와 IBS를 유발한다. 또한 중복 증후군 환자는 신체화(somatization), 우울(depression), 불안(anxiety)을 호소하는 비율이 그렇지 않은 환자에 비해 유의하게 높다(JNM, 2011).
 
4) 장관 내 감염
위장관 감염을 앓고 난 후 IBS 발병 여부를 약 10년간 추적관찰하는 연구를 진행하였다. 2001년 강남세브란스병원 직원 식당에서 제공하는 음식물이 이질균에 오염되어 직원 350명이 집단 감염을 일으켰다. 
이 환자들을 1년, 3년, 5년, 10년에 걸쳐 추적검사하였는데, IBS 증상을 보인 환자들이 꽤 되었으며 10년이 지나자 거의 대부분 회복되었다. 위장관 감염 후에는 IBS만 발생하는 것이 아니라 FD도 증가한다고 보고되어 있다. IBS와 FD를 동시에 유발하는 주된 세균은 살모넬라이다. 

중복 증후군 치료제로써 trimebutine
FD 환자들이 느끼는 증상의 정도는 IBS와 중복될 때 훨씬 커지고(Corsetti M et al, 2004), 그에 비례하여 삶의 질은 저하된다(Lee HJ et al, 2009). 중복 증후군 환자에게 증상에 따른 약물을 처방하면 환자는 상당히 많은 약물을 복용하게 된다. 

1가지 약물로 중복 증후군을 효과적으로 치료할 수는 없을까? 먼저, 증례를 살펴보자. 48세 남성 환자가 식후 팽만감, 묽은 변, 방귀를 호소하며 내원하였다. 환자는 H.pyroli 양성이었고 대장 내시경 검사 결과는 정상이었다. 수소 호기 검사(hydrogen breath test)로는 장내 세균의 불균형을 확인할 수 있었다. 

이 환자는 FD와 IBS가 동반된 중복 증후군으로 진단하였다. 장내 유해균을 줄이기 위해 rifaximin 400mg을 1일 3회, 10일 동안 복용하도록 하였고, 이후 IBS 증상은 호전되었으나 FD 증상은 반응이 없었다. H.pyroli 제균 요법 후 FD 증상도 호전되었다. 

이와 같은 전략이 그 동안 FD와 IBS를 동반한 중복 증후군의 전형적인 치료 방법이었다. 개인적으로 제가 약 30년 전인 1988년 trimebutine에 대한 연구 논문을 작성하면서 이 약에 대해 알게 되었다. 
Trimebutine은 위장관 상부와 하부에서 각기 다른 기전으로 위장관 운동을 조절한다. Trimebutine은 위 배출은 촉진하고 MMC phase lll를 활성화시키며 통증을 느끼는 역치를 조절하는 효과가 있다. 

즉, 위에서는 위장운동 촉진 효과(prokinetic effect)가 있고 장에서는 항경련 작용(anti-spasmodic effect)을 발휘한다. 따라서 trimebutine은 다양한 중복 증후군 원인 중 장관 운동 이상, 감각 이상, 감염 후 과민성 장 증후군을 완화시키는 기전으로 중복 증후군 치료 효과를 나타낸다. <그림 1>

Trimebutine이 FD와 설사 증상이 두드러진 IBS를 동반한 중복 증후군 치료에 효과적임을 보여주는 연구 결과가 2007년 중국에서 발표되었다. 또한 trimebutine은 동물 실험에서 opioid receptor에 작용하여 통각 과민을 조절하는 효과가 입증되었다(J Pharm Pharmacol, 1998). 

한편, trimebutine에 대한 관찰 연구에서 그 기전은 밝혀지지 않았으나 정균 작용(bacteriostatic activity)이 있는 것으로 보고되었다.
H.pylori 제균 요법으로 인정되기 위해서는 제균율이 70% 이상 되어야 한다. 그러나 rifaximin을 포함한 제균 요법의 제균율은 70% 미만이므로 권고되지 않고 있다. 이 때 rifaximin과 trimebutine을 함께 투여하면 제균율을 높일 수 있을지에 대한 연구도 흥미로울 것으로 보인다. 일부 FD 환자들은 itopride와 mosapride를 투여해도 증상이 크게 호전되지 않고, 상용량의 2배 용량을 투여하면 복통이나 설사가 유발되기도 한다. 

이 때 mosapride와 trimebutine을 함께 투여하면 위 운동 촉진 효과는 배가 되고, 장에서는 서로의 작용 기전이 상쇄되어 이상반응을 줄이는 데 도움이 될 것이다(Int J Pharmaceutics, 2010). 
CRF로 인한 중복 증후군을 유발시킨 동물 모델에서 trimebutine을 투여하면 지연된 위 배출 시간이 회복되고 과잉 항진된 장 운동도 억제됨을 알 수 있었다. 
Trimebutine은 설사와 변비가 반복적으로 나타나는 IBS 환자에게 효과적이며, 이러한 환자들에게 항불안제도 함께 투여하면 치료 효과를 더욱 높일 수 있다. 
 
결론
한국인은 FD와 IBS의 중복 증후군이 많다. 중복 증후군의 발병 원인은 매우 다양하며, 환자마다 각기 다른 원인에 대한 맞춤형 치료가 필요하다. 중복 증후군은 FD 또는 IBS 하나만 가지고 있는 환자보다 증상이 심하고 삶의 질은 더 낮다. 이와 같은 중복 증후군 환자에서 trimebutine은 위와 장에서의 2중 작용 기전으로 안전하고 효과적인 치료제가 될 것이다. ▣
 

3. H.pylori에 의한 PUD 
 
▲ 김범수 교수(가톨릭관동의대)     © 후생신보

H.pylori에 의한 소화성 궤양(PUD; peptic ulcer disease)에 대해 살펴보겠다. 위십이지장 점막을 손상시키는 요인은 크게 내인성 요인과 외인성 요인으로 나눌 수 있다. 외인성 요인으로는 NSAID, bisphosphonate, clopidogrel 등의 약물과 H.pylori와 같은 세균, 알코올이 있고 내인성 요인으로는 위산, pepsin, 담즙, 췌장 효소(pancreatic enzyme) 등이 있다. 내인성 요인들을 정상적인 소화 과정에 반드시 필요하지만, 외인성 요인이 있는 상황에서는 내인성 요인이 점막 손상을 촉진시킬 수 있다. 
 
H.pylori에 의한 위장관 손상 기전
H.pylori의 존재는 1983년 Lancet에 발표된 Marshall과 Warren의 논문을 통해 알려졌다. 이들은 2005년 이 공로를 인정받아 노벨상을 수상하였는데, 가장 큰 수상 이유는 ‘no acid, no ulcer’라는 기존의 통념을 뒤집었기 때문이라 생각한다. H.pylori는 처음에는 ‘Campylobacter pyloridis’라 명명되었으나, 추후 이 균이 Campylobacter 속에 속하지 않음이 밝혀졌고 그 모양이 나선형(spiral shape)인 데 착안하여 ‘Helicobacter pylori’로 명명되었다. 

H.pylori는 미세산소균(microaerophilic)이기 때문에 일반적인 세균과 배양 조건이 다르므로 쉽게 확인하기 어려웠다. 이 균은 처음에는 위의 antrum에서 살다가 시간이 지나면서 근위부로 이동하므로 위 조직 검사를 할 때에는 H.pylori가 존재할 것으로 예상되는 부위에서 검체를 채취해야 한다. H.pylori는 장기적으로 증상을 유발하지 않기도 하지만 위/십이지장 궤양, MALT 림프종(lymphoma), 위 암 발생률을 높일 수 있다. 

H.pylori는 flagella로 이동이 가능하므로 점막을 뚫고 위 상피(epithelium)까지 침범하며 outer protein은 위 상피 세포에 있는 고유의 수용체를 인식하여 특이적으로 결합한다. 일단 H.pylori가 위 상피 세포에 부착하면 type IV secretion system에서 CagA 등의 effector를 상피 세포 내로 주입시킨다. 
그러면 VacA(cvacuolating toxin)과 같은 외독소(exotoxin)가 발현되어 점막을 손상시키며, H.pylori가 분비하는 mucinase, protease 등의 효소도 점막과 상피를 손상시킨다. 아울러, H.pylori가 갖고 있는 lipopolysaccharide는 상피 세포의 염증을 유발하고, urease는 urea를 분해하여 ammonia를 생성시켜 점막 손상을 야기한다. 

H.pylori도 pH 1~2의 위 산 내에서는 살 수 없다. 따라서 pH 6~7이 유지되는 점막 내로 이동하며, 이 때 mucinase, phospholipase, urease 등의 효소 작용으로 점막이 손상되며, urease에 의해 생성된 ammonia는 산을 중화시켜 pH를 높임으로써 H.pylori에게 더 유리한 환경을 조성하는 것이다. 점막을 뚫고 내려간 H.pylori는 위 상피 세포에 부착하여 pedestal을 형성한다. 이를 통해 앞서 말씀 드린 다양한 상피 세포 손상 물질을 분비한다. 따라서 H.pylori를 제거하는 것이 가장 이상적인 치료이나, 이를 제거하기 어렵다면 H.pylori가 상피 세포와 결합하지 못하도록 억제하는 것이 효과적일 것이다. 
 
H.pylori 감염 치료 지침
H.pylori 1차 제균 요법은 clarithromycin을 기본으로 하며 PPI, amoxicillin으로 구성된 3제 요법이다. Penicillin계 항생제에 내성이 있는 환자에게는 amoxicillin 대신 metronidazole을 투여하고, 7~14일간 투여한다. 만약, clarithromycin 내성 위험이 크다면 bismuth를 포함한 4제 요법을 고려할 수 있다(국내 H.pylori 감염 임상진료지침 개정안, 2013). 1차 제균 요법에 따른 제균율을 분석한 고신대의 연구를 보면, 2000년대 초반에는 제균율이 90%에 가까웠으나 2012년에는 80% 이하로 감소하였다(Korean J Intern Med, 2015). 

참고로, 이 연구는 처방 받은 치료 약물을 온전히 복용한 환자들만을 대상으로 분석한 것이므로, 실제 임상에서 H.pylori 제균율은 훨씬 낮을 것으로 생각된다. 국가 온라인 레지스트리 데이터베이스를 이용하여 전국 7개 지역의 H.pylori 제균율을 분석해 보았다. 그 중간 분석 결과를 보면 전체적인 H.pylori 제균율은 73.0%였다.

이와 같이 제균율이 점차 감소하는 가장 큰 이유는 clarithromycin에 대한 내성 증가일 것이다. 이 연구에서 환자 연령에 따른 제균율도 분석하였는데, 연령이 높을수록 제균율은 감소하였다. 
위험 요인에 따른 분석 결과를 보면, H.pylori 제균 요법을 받았던 경험이 있는 환자는 제균율이 60% 이하로 낮았으며, 순응도가 80% 이하로 낮은 환자도 제균율이 53.3% 수준으로 크게 감소하였다. 

아시아-태평양 지역의 24개 국가에서 시행된 임상 연구에 대한 메타 분석(Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017)에서 2000년부터 5년 단위로 H.pylori의 항생제 내성율을 조사하였는데, metronidazole뿐만 아니라 clarithromycin과 levofloxacin에 대한 내성율도 꾸준히 증가함을 알 수 있다. Clarithromycin 내성율은 2000년 이전에는 7%에 불과하였으나 2011년에는 27%까지 증가했다. 

Clarithromycin에 대한 내성율이 20% 이상인 모든 국가에서 H.pylori 제균율이 80% 이하로 낮았다. 따라서 clarithromycin에 대한 내성율과 H.pylori 제균율 사이에는 밀접한 상관 관계가 있다고 할 수 있다. 
2009~2010 및 2011~2012년 사이 분리된 H.pylori의 항생제 내성을 비교한 국내 연구(Ann Lab Med, 2013)에서도 유사한 결과를 확인할 수 있다. 2009~2010년에는 clarithromycin에 대한 내성율이 7%였으나 2011~2012년에는 16%로 급증하였다고 보고하였다. 

국내에서 진행된 또 다른 연구에서는 clarithromycin 내성이 25~30%에 이른다고 밝히기도 하였다. 한편, 이 연구에서 clarithromycin에 대한 감수성이 있는 경우 제균율이 79.3%였으나 내성이 있으면 그 비율이 42.9%로 크게 감소하였다. 참고로 우리나라는 H.pylori 재감염율이 5% 이상으로 가장 높은 편에 속한다. 
 
효과적인 위점막 보호제 sulglycotide
위십이지장 점막의 방어 기전은 크게 3가지 층으로 구성된다. 1차 방어선은 mucus-bicarbonate-phospholipid layer(preepithelial)이다. 이 층은 bicarnobate를 다량 함유하여 점막 pH를 7정도로 유지시키며 점막층이 상피 세포와 잘 붙어 있을 수 있도록 도와준다. 2차 방어선은 상피 세포 자체이며, 3차 방어선은 미세순환 시스템(microvascular system)에 인한 원활한 혈류 공급이다. 이를 통해 상피 세포가 계속 재생될 수 있고 prostaglandin과 bicarbonate가 공급된다. 위점막 보호제(gastro protective agent)는 위산 분비에는 영향을 미치지 않고 위 점막 방어 기전을 강화시켜 소화성 궤양을 예방하거나 치료를 촉진시키는 약물을 말한다. 

대표적인 약물이 sulglycotide이다. Sulglycotide는 돼지의 십이지장에서 추출/정제시킨 반합성 polysulfated glycopeptide로, 사람의 위점액 조성물인 glycoprotein 계통의 생리적 물질이다. 이 약은 polysulfated glycopeptide이며 분자량이 매우 크므로 전신으로 거의 흡수되지 않는다. Sulglycotide도 sucralfate와 같이 분자 구조 내에 sulfhydryl기를 가지고 있으며, 인체의 mucin과 유사한 구조를 갖고 있어서 매우 안전하다. Sulglycotide는 위점막 보호 작용과 H.pylori 억제 작용을 가지고 있는데, 오늘은 H.pylori 억제 작용을 중심으로 살펴보겠다. H.pylori 양성 위염 환자에게 12개월 간 sulglycotide를 투여하자 위 점막 상피 세포 손상이 유의하게 개선되었다. 

단, 이 연구에서 연구 기간 동안 H.pylori 농도는 전혀 변하지 않았음에도 sulglycotide 투여 시 이러한 효과가 있었다는 점을 염두에 두어야 한다. 즉, sulglycotide가 H.pylori를 감소시키거나 제거하지는 못하지만 위 점막 손상을 유발하지 않도록 억제시킬 수 있음을 알 수 있다(Digestive disease and Sciences, 1996). <그림 1>

H.pylori 세포벽에는 위 상피 세포를 인지하는 구조물을 갖고 있는데, 이는 적혈구(erythrocyte)와도 결합할 수 있으며 적혈구와 결합하면 적혈구 응집(hemagglutination)을 일으킨다. In vitro에서 sulglycotide가 H.pylori에 의한 적혈구 응집을 얼마나 억제하는지 평가하면 H.pylori와 위 상피 세포와의 결합도 어느 정도 억제하는지 간접적으로 추측해 볼 수 있을 것이다. 이 연구에서 sulfomucin(sulfated mucin)은 적혈구 응집력을 감소시켰으므로 H.pylori가 위 상피 세포와 결합하지 않도록 억제할 수 있을 것이다. 

예상한 바와 같이 sulfonyl 기를 상실한 mucin은 이러한 효과가 없었다. Sulglycotide는 sulfomucin보다 적혈구 응집 억제 효과가 더 크므로 H.pylori의 결합을 더 강하게 억제할 것으로 보인다(Gen Pharmacol, 1993). 즉, H.pylori는 mucin, 그 중에서도 sulfomucin과 결합력이 강한데 sulglycotide는 sulfomucin보다 30배나 강한 결합력을 갖고 있으므로 H.pylori가 위 상피 세포에 부착하지 못하도록 억제하는 것이다.

한편, sulglycotide는 in vitro 연구에서 amoxicillin, tetracycline, erythromycin의 MIC(minimum inhibitory concentration)를 감소시키는 효과가 보고되어 있다. 이는 sulglycotide를 병용 투여하면 더 낮은 용량의 항생제로 H.pylori를 보다 효과적으로 제거할 수 있음을 의미한다. 

아울러, 이 연구에서는 PPI/항생제 및 sulglycotide/항생제 병용 요법의 MIC도 비교하였으며, sulglycotide는 PPI보다 MIC 감소 효과가 더 우수하였다(Biochemistry and Molecular biology international, 1995). H.pylori를 제거하면 소화성 궤양 재발률이 현저하게 감소하며, 출혈 등의 합병증 발생률도 감소한다. 따라서 소화성 궤양 치료에서 H.pylori 제거는 매우 중요하다고 하겠다. 소화성 궤양 치료 시에는 먼저 악성 궤양이 아닌지 감별해야 하며, H.pylori 감염 여부를 확인하고 NSAID 등의 약물을 복용 중인지 확인해야 한다. 
 
결론
H.pylori는 위 점막 상피 세포에 부착하여 각종 효소와 독소를 분비하면서 점막을 손상시킨다. 따라서 위 점막 보호를 위해서는 H.pylori를 억제하는 것이 매우 중요하며, sulglycotide는 H.pylori를 억제하여 위 점막 손상을 최소화하고 H.pylori 제균에도 도움이 될 수 있겠다. ▣


4. NSAID에 의한 하부 소화기 합병증 
▲ 연자 강상범 교수(가톨릭의대)     © 후생신보

NSAID는 식도, 위, 십이지장, 소장에 이르기까지 다양한 영역에서 합병증을 유발하며, 특히 상부 소화기 출혈이 치명적이다. 따라서 NSAID에 의한 상부 소화기 합병증에 대한 관심은 크지만 상대적으로 하부 소화기 합병증은 소홀하기 쉽다. 그러나 최근에는 소장을 비롯한 하부 소화기 합병증에 대한 관심이 커졌다. 오늘은 NSAID에 의한 하부 소화기 합병증의 발병 원인과 증상, 치료 전략에 대해 살펴보겠다. 
 
NSAID에 의한 소화기 합병증
NSAID는 전세계적으로 가장 널리 쓰이는 약물 중 하나이다. 그러나 NSAID를 장기 투여하면 소화기 출혈이 나타날 수 있고 심혈관 사고 위험도 증가한다. 이를 예방하기 위해 PPI를 함께 투여하고 있고, 다양한 연구에서 합병증 예방 효과가 입증되었다. 그러나 NSAID에 의한 하부 소화기 합병증, 즉 소장에 미치는 영향에 대해서는 연구가 많지 않다. NSAID에 의한 장 질환(enteropathy)은 주로 소장 질환을 말하는데, 증상이 거의 없는 경우도 있지만 출혈이나 폐색을 일으키기도 한다. 

NSAID를 장기 복용하는 환자들의 70%가 소장 손상이 유발되며, 이 비율은 위 질환(gastropathy) 발생율보다 높은 것이다.  또한 원인 미상의 소화기 출혈의 가장 흔한 원인은 NSAID에 의한 장 질환일 것으로 생각되고 있다. 

최근에는 NSAID와 PPI를 함께 투여하면 NSAID에 의한 소장 손상이 더 심해진다는 연구가 발표되어 주목 받고 있다. 소화성 궤양 발생률은 과거에 비해 크게 감소하였고, 위생 환경의 개선으로 H.pylori 감염률도 감소하였다. 그러나 NSAID와 aspirin, 이중 항혈소판제 요법(dual antiplatelet therapy)을 하는 심혈관 질환 환자들이 많아지면서 고령 환자의 소화성 궤양 위험은 여전히 높다고 할 수 있다. 

외인성 공격 인자로부터 위장관을 보호하기 위해서는 다양한 방어 인자가 필요한데, 이 둘 사이의 균형이 깨지면 소화기 질환이 유발된다. 미국소화기학회(ACG)의 가이드라인은 위장관 합병증 위험도 및 심혈관 질환 위험도에 따라 NSAID를 단독으로 투여할 것인지 또는 PPI와 병용할 것인지 판단하도록 하였다. 

NSAID에 의한 소화기 합병증 예방을 위해 과거에는 misoprostol을 많이 투여했으나 심한 설사를 일으킬 수 있으므로 최근에는 거의 쓰이지 않고 있다. 대신 PPI나 H2-blocker가 선호되고 있고 소화성 궤양 위험이 적은 COX-2 inhibitor 투여도 고려할 수 있지만 장기 투여하거나 고용량으로 투여하면 그 위험을 완전히 배제하기 어렵다. 
 
PPI와 NSAID에 의한 하부 소화기 합병증
GERD 등 PPI를 투여해야 하는 질환의 유병률이 증가하고 NSAID를 복용하는 고령 인구가 증가함에 따라 PPI 사용이 급격히 증가하였다. 그에 따른 문제점도 하나 둘씩 보고되고 있다. PPI 장기 투여에 따른 이상반응으로는 신 기능 저하, 골다공증 촉진, 장내 세균총의 변화, C.difficile 감염의 증가, 폐렴 등이 있다. 
그러나 이와 같은 이상반응 발생률은 실질적으로 매우 낮고 국내에는 아직 이에 대한 정확한 연구가 없다. PPI를 장기적으로 투여해야 하는 환자는 어떤 환자들일까? 
바렛 식도(Barrett’s esophagus) 환자는 PPI를 투여해야 이형성증(dysplasia)나 선암(adenocarcinoma) 발생을 예방할 수 있다. 
 
참고로, PPI를 투여해도 바렛 식도가 호전되지는 않는다. 또한 NSAID 투여로 인해 궤양 출혈 위험이 높은 환자도 PPI가 필요하다. 단, PPI를 장기 투여할 때에는 가능하면 저용량으로 투여하는 것이 좋겠다. 
스페인에서 진행된 연구에 따르면, 1996년부터 2005년까지 NSAID의 상부 소화기 합병증은 PPI 투여로 현저히 감소하였으나 시간이 지남에 따라 하부 소화기 합병증이 증가하였다(Rheumatology, 2010). <그림1>

또한 이중 항혈소판 요법 중인 환자들은 상부 소화기 출혈보다 소장을 비롯한 하부 소화기 출혈이 훨씬 많다(26% vs 74%)(Heart, 2012). 소장 출혈을 진단하기 위해서는 소장을 보아야 하는데, 검사가 사실 쉽지 않았다. 최근에는 캡슐 내시경 검사에 대한 보험 급여가 인정되면서 소장 검사에 많이 활용되고 있다. 

NSAID 복용 환자 중 50% 이상이 소장 출혈을 경험한다(Digestion, 2010). 저용량 aspirin을 복용 중인 환자 중 소장 출혈을 일으키기 쉬운 위험 요인을 분석한 일본 연구(Gastrointestinal Endoscopy, 2014)를 살펴보자. 저용량 aspirin을 3개월 이상 복용한 환자 200명을 대상으로 캡슐 내시경 검사를 진행하였다. 장용 코팅된 aspirin을 복용한 환자 중 비교적 경미한 변화가 관찰된 환자들의 소장 출혈 OR(odd’s ratio)는 3.53이었고, 이 중 PPI를 함께 복용한 환자들의 OR은 5.81로 훨씬 높았다. 

논문 저자는 저용량 aspirin을 복용하는 환자의 절반 정도는 소장 점막의 손상이 있고, 특히 장용 코팅된 aspirin을 복용하거나 PPI를 함께 복용하는 환자의 소장 출혈 위험이 높다고 보고하였다. 

다음 연구는 NSAID와 PPI를 함께 투여할 때 소장에 미치는 영향을 분석한 연구이다(Clin Gastroenterol Hepatol, 2015). 이 연구는 피험자 57명을 celecoxib 200mg 투여군 또는 celecoxib 200mg/rabeprazole 투여군으로 무작위 배정하고 2주 간 관찰하였다. 2주 후 캡슐 내시경으로 확인한 결과, celecoxib와 rabeprazole을 함께 투여한 군의 소장 점막 손상이 유의하게 많았고, 공장(jejunum)과 회장(ileum)의 검사 결과도 마찬가지였다. 

PPI에 의한 하부 소화기 합병증 발병 기전
그러면 PPI에 의한 하부 소화기 합병증의 발병 기전은 무엇이며, 어떤 임상 양상을 나타내는지 정리해 보겠다. NSAID는 장 내에서도 prostaglandin 합성을 저해하고 장관 투과성(permeability)을 증가시키며 염증성 cytokine을 활성화시켜 장 점막을 손상시킨다. 여기에 장 간 순환(entero-hepatic circulation)에 의해 NSAID의 용량이 누적되면서 소장 점막 손상을 더욱 촉진하게 된다. 

2011년 Gastroenterology에 발표된 연구는 naproxen 단독 요법과 naproxen/omeprazole, naproxen/lansoprazole 병용 요법을 비교하였는데, naproxen 단독 요법보다 omeprazole과 lansoprazole을 함께 투여할 때 hematocrit이 유의하게 감소하였다. 또한 장내 세균총의 불균형도 omeprazole 병용 시 더 심했다. PPI가 소장 내 세균 과다 증식에 미치는 영향에 대한 메타 분석에서도 PPI가 이를 유의하게 촉진시키는 것으로 분석된 바 있다(Clin Gastroenterol Hepatol, 2013). 

따라서 이와 같은 기전으로 PPI를 장기간 투여하는 것은 하부 소화기에 나쁜 영향을 미칠 수 있다. 그러나 상부 소화기 합병증에 비해 하부 소화기 합병증은 내시경으로 확인하기가 어렵고 증상이 뚜렷하지 않을 때가 많아 잘 인지하지 못하는 편이다. 

NSAID에 의한 하부 소화기 합병증은 증상이 없는 경우가 대부분이지만, PPI를 장기 복용한 환자에서 원인이 명확하지 않은 철 결핍성 빈혈이 있거나 급성 위장관 출혈, 장 폐색 등을 초래할 수 있다. 특히, 고령 환자, NSAID 합병증을 겪었던 환자, steroid를 함께 복용 중인 환자는 더욱 주의해야 한다. 또한 환자들이 NSAID 복용 여부 등을 의사에게 잘 이야기하지 않을 때도 많으므로 철저한 확인이 필요하다. 
 
하부 소화기 합병증의 진단 방법과 예방 전략
캡슐 내시경 검사를 하면 NSAID 장기 복용 환자의 70%에서 소장 병변이 관찰된다. 대학병원에서는 소장 내시경(small bowel enteroscopy)를 시행하며, NSAID 복용 환자 중 소장 내시경에서 점막 손상이 확인되는 비율은 약 50%이다. 

CT나 MR을 이용한 소장 조영술(enterography)도 활용되고 있다. 약 1,500cc의 물 또는 3% sorbitol을 섭취한 후 CT나 MR로 영상 검사를 하는데, 소장이 확장되어 쉽게 관찰할 수 있다. MR 소장 조영술은 CT와 달리 방사선 노출이 없고 소장의 연속적인 움직임을 눈으로 볼 수 있다는 장점이 있다. 

NSAID에 의한 소화기 합병증 예방을 위해서는 NSAID 복용을 중단하는 것이 가장 좋다. 복용을 중단하기 어렵다면 PPI나 위점막 보호제 등을 함께 투여할 수 있다. NSAID와 PPI를 병용할 때에는 뚜렷한 이유가 있어야 할 것이며, 가능하면 저용량으로 최단 기간 투여하는 것이 바람직하다. 

증례를 살펴보자. 72세 남성 환자가 혈변 및 복통을 호소하며 내원하였고 내원 당시 aspirin과 clopidogrel, PPI를 복용 중이었다. 위 내시경에서는 특별한 이상 소견이 없었으나 소장 및 대장 내시경에서 출혈이 확인되었다. 캡슐 내시경에서는 소장의 궤양성 병변이 보였다. 무릎 통증 때문에 NSAID와 PPI를 2달 동안 복용 중이던 54세 여성 환자도 혈변과 복통으로 내원하였다. 이 환자도 위 내시경 검사는 정상이었으나 대장 내시경에서 다량의 출혈이 보였고 캡슐 내시경 검사에서 소장 출혈도 진단되었다. NSAID와 steroid를 장기 복용 중인 68세 여성 환자가 만성 속쓰림과 하복부 통증으로 내원하였다. 내시경 검사에서 위와 대장의 궤양이 관찰되었고, CT 소장 조영술에서 폐쇄성 병변을 볼 수 있었다. 

Sulglycotide는 앞서 보신 바와 같이 위장관 점막 보호 작용을 갖고 있다. NSAID를 복용 중인 류마티스 질환 환자에서 NSAID와 sulglycotide를 함께 투여하면 소화성 궤양 발생률을 유의하게 줄일 수 있었다(Scand J Gastroenterol, 1993). 저는 앞으로 sulglycotide가 diclofenac에 의한 소장 점막 손상을 얼마나 줄일 수 있는지 평가하기 위한 전향적 연구를 진행하려고 계획 중이다. ▣

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