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새로운 인슐린 복합제 Ryzodeg의 용법 및 효능
Ryzodeg? LAUNCH SYMPOSIUM / 2017년 11월14일(화)
후생신보 기사입력  2017/12/19 [11:28]
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1. 새로운 세대의 인슐린-왜 이것이 필요한가? : Insulin degludec/insulin aspart 
조영민 교수(서울의대)
 
2. 최초 insulin 유사체 복합제
Roopa Mehta (Instituto Nacional de Ciencias Medicasy Nutricion, Salvador Zubiran, Mexico)
 
3. Q&A
 
▲ 좌장 윤건호 교수(가톨릭의대)     © 후생신보

1. 새로운 세대의 인슐린-왜 이것이 필요한가? : Insulin degludec/insulin aspart 
 
▲ 연자 조영민 교수(서울의대)     © 후생신보

당뇨병의 부담
당뇨병은 매우 흔하게 발생한다. 과연 이러한 당뇨병은 잘 조절되고 있는가? 제 2형 당뇨병 환자의 평균 HbA1c 조절 정도는 나라마다 다르다. 당뇨병이 잘 조절 되고 있는 곳은 HbA1c이 7%대이고, 조절이 잘 되지 않는 곳은 9.7% 까지도 올라가며, 대한민국의 평균 HbA1c는 8.0% 로 중국보다 약간 더 높다. 우리도 HbA1c를 좀 더 낮추기 위한 노력이 필요하다.

고혈당은 혈액 속에 포도당 농도가 높은 전신성 질환으로 모든 장기에 문제를 일으킬 수 있다. 즉, 뇌, 심장, 신장, 눈, 임신 및 태아, 신경, 순환기계에 모두 영향을 미칠 수 있다. 저혈당의 영향을 간과하기 쉬우나 이는 많은 합병증을 일으킬 수 있다. 

예를 들어, 뇌에 반복적으로 심한 저혈당이 일어날 경우 인지기능의 장애, 기억이 깜빡하는 증상, 경련 및 혼수도 일어난다. 이 뿐 아니라 저혈당 발생이 염려되어 불안한 증세가 나타나기는 정서적인 합병증을 유발하기도 한다. 저혈당은 근골격계, 심장, 순환기계에도 문제를 일으킬 수 있으며 저혈당으로 의식을 잃으면서 낙상을 일으켜 다치거나 운전 중 저혈당이 일어나 큰 사고로 이어지기도 한다. 혈당의 변화 정도가 크면 심혈관계에 염증을 일으키기도 하고 혈액 응고에 이상이 생기기도 한다. 따라서 고혈당뿐 아니라 저혈당 역시 큰 문제를 일으킬 수 있다. 
 
- 진행성 질환을 위해서는 강화된 치료요법이 필요하다
제 2형 당뇨병은 진행성 질환이기 때문에 이에 대처하기 위해서는 강화된 치료 전략이 필요하다. 
1977년 UKPDS에서 시작한 연구에 따르면 어떠한 치료를 하더라도 당뇨병 치료 초기에는 대조군에 비하여 경과가 우수하지만 결국에는 HbA1c가 조금씩 증가하게 된다. 이것은 당뇨병이 점차 진행하기 때문이고, 당뇨병이 진행한다는 것은 베타 세포 기능이 점차 감소한다는 것을 의미하며 이에 따라 점차 합병증이 발생하기 때문에 치료적 중재가 필요하다. 

혈당은 공복 혈당과 식후 혈당으로 구분할 수 있다. HbA1c 수치에 따라 공복 혈당과 식후 혈당이 차지하는 비중이 다르다. HbA1c가 10.2% 이상일 경우 공복 혈당이 고혈당의 70%를 차지한다. 이 때 기저 인슐린 (basal insulin)을 사용하면 HbA1c가 현저히 감소할 수 있다. HbA1c가 7%에 근접할수록 식후 혈당이 차지하는 비율이 높아지기 때문에 공복 혈당만 조절하면 HbA1c가 7% 이하로 감소하기는 매우 어렵다. 특히 목표 HbA1c에 근접해질수록 식후 혈당을 잘 조절하는 것이 중요하다. 

즉, 기저 인슐린뿐 아니라 식사 인슐린 (prandial insulin)이 필요하다. 무작정 기저 인슐린만 많이 투여하면 공복시나 운동시 저혈당이 발생할 수 있고 기저 인슐린의 용량을 높이더라도 식사 후의 인슐린을 조절할 수 없는 부분이 생긴다. 따라서 식후에는 고혈당이 생기고 공복에는 저혈당이 생기는 문제가 있다. 우리나라에 기저 인슐린이 처음 도입되었을 때 이러한 사례가 많이 발생하였으며 현재는 기저 인슐린의 특성을 잘 알기 때문에 이런 일이 잘 발생하지 않는다. 따라서 인슐린 요법을 진행할 때 기저 인슐린과 식사 인슐린 두가지를 모두 고려해야 한다. 

당뇨가 진행되면서 베타 세포 기능이 점차 감소하며 이는 베타 세포의 수가 감소하는 것인지 기능 자체가 감소하는 것인지는 사람에서 아직 명확히 확인되지 않았으나 두가지 요소가 모두 작용하는 것으로 추정된다. 베타 세포의 기능이 일부 감소하였을 때는 생활 습관 개선과 경구용 당뇨병 치료제로 어느정도 조절이 되나 어느정도 기능이 더 감소하게 되면 여기에 기저 인슐린을 추가해야 하고 기능이 일정 수준 이하로 떨어지게 되면 여기에 식사 인슐린이나 혼합형 인슐린을 추가해야 한다. 따라서 너무 오랫동안 혈당이 높은 상태로 유지하지 말고 신속하게 치료적 중재를 해야 목표 HbA1c 수치에 도달할 수 있다. 
 
- 식사 인슐린 (mealtime insulin) 강화 지침
IDF의 식후 혈당 (post-prandial glucose) 모니터링 지침에서 식후 1~2시간에 혈당을 측정할 것을 권장하며 이것이 160 mg/dL 이하가 되는 것이 적당하다. IDF는 자가 모니터링의 중요성을 강조하였다. 기저 인슐린만으로 충분하지 않을 때는 식사 인슐린을 추가투여 해야 한다. 
즉, 식후 혈당이 너무 높을 때 또는 기저 인슐린을 충분히 올렸을 때, 즉 공복 혈당은 목표치에 도달하였으나 HbA1c가 높을 때는 식후 혈당이 높을 가능성이 있으므로 이때 식후 혈당을 측정해보고 식사 인슐린 요법을 시작한다. 

기저-식사 (basal-bolus)인슐린 요법으로 강화 (intensification)할 수도 있지만 치료 요법이 복잡하고 혈당 조절이 잘 안되면 혈당이 요동치기도 하며 주사를 여러 번 맞아야 한다는 문제가 있다. 
또한 기저요법에서 기저-식사요법으로 변경할 때 환자의 순응도가 높지 않은 경우도 있다. 기저 인슐린의 용량은 공복 혈당으로 조절하지만 식사 인슐린의 용량은 식사량에 따라 달라지므로 식사 인슐린 요법을 제대로 하기 위해 탄수화물 섭취량 계산을 교육하지만 쉽지 않고 정확하지도 않은 것 같다. 또한 같은 음식이라도 환자마다 혈당 반응이 다르다고 알려져 있다. 

2017년 ADA 지침은 기저 인슐린으로 HbA1c가 잘 조절되지 않을 경우 속효성 인슐린 (rapid-acting insulin)이나 GLP-1 수용체 작용제를 추가하거나 혼합형 인슐린 (premixed insulin)을 하루 2번 투여하는 것으로 변경할 것을 권장한다. 이 세 가지 방법의 결과는 모두 비슷하며 선호도에 따라 결정할 수 있다. 
예를 들어, 체중 증가가 문제일 경우 GLP-1 수용체 작용제를 추가할 수 있고 저녁식사를 많이 하는 환자의 경우 속효성 인슐린을 저녁 식사에 추가할 수 있다. 환자의 당뇨를 얼마나 적극적으로 치료할지는 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 저혈당 위험, 당뇨 지속 기간, 예상 생존 기간, 합병증, 주변에서 도와줄 수 있는 상황 등을 종합적으로 보고 판단해야 하며 모든 당뇨병 환자에게 일률적인 치료방법을 적용해서는 안된다. 

■ 혁신의 필요성
Banting과 Best가 1922년 인슐린을 발견해서 사용하기 시작했을 때 당뇨병의 시대는 끝났다고 생각하였지만 그 이후에도 지속적으로 혁신이 일어났다. 동물 인슐린, 유전자 재조합 인슐린 및 이 기술을 바탕으로 속효성 인슐린 유사체, 혼합형 인슐린, 기저 유사체 및 복합제 (co-formulation)까지 나오게 되었다. 혁신은 끝이 없고 앞으로도 지속적으로 혁신적인 인슐린이 개발될 것이다. 

점차 식사 인슐린은 좀 더 작용이 빠르게 끝나도록 만들어지고 기저 인슐린은 효과가 지속적으로 유지되도록 만들어지며 혼합형 인슐린은 식사와 기저 인슐린이 좀 더 명확하게 구분되는 방향으로 혁신이 이루어지고 있다. 혈당의 큰 변화가 없는 사람은 기저 인슐린만 사용해도 큰 문제가 없을 수 있지만 혈당의 변화 폭이 큰 사람의 경우 기저 인슐린만 사용할 경우 저혈당이 나타날 수 있다.

이런 모든 부분을 환자가 결정해서 스스로 용량을 결정하고 대처하는 것은 쉽지 않으므로 좀 더 간단하고 효과적인 방법을 도입할 필요가 있다. 즉, 환자 스스로 식사에 혈당을 측정하고 얼마나 식사를 할지를 결정하여 이에 따라 인슐린을 용량을 결정하고 수면 중 발생할 수 있는 저혈당을 예상하는 것은 쉽지 않으므로 인슐린 치료 요법에 혁신이 필요하다. 이에 따라 혼합형 인슐린을 기저 인슐린과 식사 인슐린으로 명확히 구분한 복합제가 등장하게 되었다.
 
■ IDegAsp 복합제
1980년대에는 혼합형 인슐린으로 프로타민화 레귤러 인슐린 (protaminated regular insulin)과 레귤러 인슐린 (regular insulin)을 함께 사용하다가 2000년대에 들어서는 기저 인슐린으로 프로타민화 속효성 인슐린, 식사 인슐린으로 속효성 인슐린을 함께 사용하였다.

최근에는 초장시간 기저 인슐린 (ultra-long acting basal insulin)인 insulin degludec과 insulin aspart의 복합제 (Ryzodeg?)가 등장하였으며 이는 기저 인슐린과 식사 인슐린을 명확히 구분한 형태의 복합제이다. 기존의 insulin glargine은 pH4에서는 용해되어 있지만 생체내 pH인 7.4에서는 침전을 형성하여 서서히 녹아 나와 장시간 체내에서 작용한다. 반면 속효성 인슐린은 pH 7.4에서 용해되어 있기 때문에 insulin glargine과의 복합제를 만들 수 없다. Insulin detemir는 insulin aspart와 혼합 시 혼합형 6합체 (hexamer)를 형성하여 복합제를 만들 수 없다. 반면 IDeg과 IAsp는 완전히 구분되어 존재한다. 

실제 한 주사기 내에 IDeg과 IAsp를 혼합해 놓아도 IDeg은 이중 6합체, IAsp는 단일 6합체의 형태로 서로 분리되어 존재하며 매우 맑은 용액의 성상을 가지고 있다. 이를 피하에 주입할 경우 IDeg은 다중 6합체를 형성하여 천천히 분해되어 나오고 IAsp는 신속히 6합체에서 단량체 (monomer)로 분해되어 체내로 흡수된다. 적절한 아연과 인슐린의 비율을 유지할 때 체내에서 IDeg 다중 6합체와 IAsp 단량체가 분리되어 존재하는 것으로 확인되었다. 혼합용액 상태에서 IDeg은 이중 6합체로, IAsp는 단일 6합체로 존재하다가 피하에 들어가게 되면 IDeg은 다중 6합체를 형성하게 되고 IAsp는 단량체로 신속히 분해된다. 즉, IAsp는 신속히 분해되어 혈중으로 유입되는 반면 IDeg은 천천히 분해되어 나오게 된다. <그림 1>

■ IDegAsp의 약물 동태학 및 약물 동력학
IDegAsp의 상품명인 Ryzodeg 글씨의 아래 파란색 부분인 70%는 insulin degludec을 의미하고 위 초록색 30%는 insulin aspart를 의미한다. IDeg의 아실 그룹 (acyl group)은 혈장 단백질과 결합하여 좀 더 오랫동안 작용할 수 있도록 해준다. 인슐린 B 사슬의 27-28번은 proline, lysine의 순서인데 insulin aspart는 proline을 aspart로 바꾸어 주로 단량체로 존재한다.

약물 동력학은 주로 포도당 주입속도 (glucose infusion rate, GIR)로 평가한다. 제 1형 당뇨병 환자는 체내에서 인슐린이 분비되지 않으므로 체외에서 인슐린을 주입하게 되는데 포도당 주입 속도란 인슐린 주입 후 일정 농도의 혈당을 유지하기 위해 넣어줘야 하는 포도당의 주입 속도를 의미한다. IGlar의 경우 투여 후 포도당 주입 속도의 편차가 굉장히 크며 실제 야간에 저혈당이 오는 사례도 많다. 반면 IDeg은 투여 후 24시간 까지 포도당 주입 속도가 일정하고 변동성도 낮다. 즉 IDeg은 약물 동력학적 특성이 매우 우수하다. 반감기도 IGlar U100은 12.1시간인 반면 IDeg은 25.4시간으로 약물 동태학적 특성도 우수하다. 복합제 투여 시 IAsp는 신속히 체내에 흡수되고 배설되는 반면 IDeg은 지속적으로 혈중에 유지되어 식사와 기저 인슐린이 명확히 구분된다. 즉 IDegAsp는 약물 동태학과 약물 동력학적 특성이 우수하다.
 
BIAsp30의. 속효성 인슐린과 중간형 인슐린의 효과가 겹치는 부분, shoulder effect라 부르는데 이 부분에서저혈당의 위험이 있다. IDegAsp는 이러한 위험성이 적다. 또한 BIAsp 30을 투여 시 18시간 이후에는 혈당이 매우 급격히 증가하지만 IDegAsp 투여후에는 24시간까지도 혈당이 일정하게 유지된다. 결과적으로 IDegAsp는 기저 인슐린과 식사 인슐린이 명확히 구분되는 복합제이다. <그림 2>
요약
당뇨병이 진행됨에 따라 혈당 변동성이 높아 지거나 인슐린 투여법이 복잡하여 인슐린 요법 강화가 다소 어려워진다. 이러한 상황에서 장시간 작용하는 기저 인슐린인 IDeg과 속효성 인슐린인 IAsp의 복합제인 IDegAsp가 등장하여 제 2형 당뇨병 환자의 미충족 욕구를 해결해 줄 수 있을 것이라 기대한다. IDegAsp는 기저 인슐린과 식사 인슐린의 약물 동태학 및 약물 동력학적 특성이 구분되어 나타나기 때문에 제 2형 당뇨병 환자에게 좀 더 적극적으로 사용할 수 있을 것으로 기대한다. ■


▲ 좌장 차봉수 교수(연세의대)     © 후생신보




2. 최초 insulin 유사체 복합제 
 
▲ 연자 Roopa Mehta (Instituto Nacional de Ciencias Medicasy Nutricion, Salvador Zubiran, Mexico)     © 후생신보

본 발표는 인슐린 투여이력이 없는 환자와 인슐린 투여이력이 있는 환자에서의 IDegAsp 임상 시험 프로그램에 대해 소개하며 실제 IDegAsp를 임상에서 어떻게 사용하는지, 그리고 멕시코에서 IDegAsp를 사용하였던 몇가지 사례를 소개한다.
 
IDegAsp 임상 시험 프로그램
멕시코에서 IDegAsp는 실제로 약 3년 정도 사용되었다. IDegAsp는 혼합형 인슐린을 대체할 만큼 매우 큰 이점을 가지고 있다.  

IDegAsp 임상 3상 시험 프로그램인 BOOST는 매우 대규모로 진행되었다. 이 임상시험에는 제 1형 당뇨병, 인슐린 투여 이력이 없는 제 2형 당뇨병, 인슐린 투여 이력이 있는 제 2형 당뇨병 환자가 포함되어 있었다. FDA는 두 가지의 인슐린을 비교할 때 목표 지향적 설계(treat-to-target design)를 할 것을 권장하였다. 따라서 이 시험의 목적은 두가지 인슐린이 동일한 혈당 조절 목표를 유지하도록 하는 것이었으며 이러한 방식은 저혈당에 대한 객관적인 평가를 가능하게 한다. 또한 BOOST 시험의 목적은 비-열등성을 입증하는 것이었기 때문에 현재 가장 많이 사용되는 인슐린 요법과 새로운 인슐린을 비교하여 비-열등성을 입증하고자 하였다. 비-열등성을 입증하면 인슐린의 안전성과 내약성을 비교할 수 있다. <그림 1>

인슐린 투여이력이 없는 환자에서의 IDegAsp BOOST 프로그램
일본에서 수행된 BOOST Japan 연구는 인슐린 투여이력이 없는 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 하였고 이 환자들은 경구용 당뇨병 약물을 복용하고 있었으며 인슐린 시작이 필요한 상태였다.

시험 시작 시 환자들은 IDegAsp나 IGlarU100을 일 1회 투여 받는 군으로 무작위 배정되어 26주간 추적하였다. IGlarU100은 처방에 따라 저녁에 투여하였고 IDegAsp는 하루 중 가장 많은 양의 식사를 할 때 투여하도록 하였다. 하지만 81%의 환자는 IDegAsp를 저녁에 투여하였다. 
본 시험은 목표-지향적 설계되어 있어 비-열등성을 보여주는 것이 목표이지만 HbA1c 감소 정도가 IGlarU100보다 우월하였다. 

IDegAsp 투여군에서는 HbA1c가 1.4% 감소한 반면 IGlar 투여군에서는 1.2% 감소하였다. 공복 혈당 감소 정도는 유사하였으며 야간 저혈당 발생률은 IDegAsp 투여군이 25% 더 낮았다. 또한 저혈당 없이 HbA1c가 7.0% 이하로 감소한 환자의 비율은 IDegAsp 투여군과 IGlarU100 투여군에서 각 43 및 25%였으며 IDegAsp 투여군에서 저녁 식사 후 90분 및 취침시의 9-point SMPG가 더 낮았다. 
 
인슐린 투여 이력이 있는 환자에서의 IDegAsp BOOST 프로그램
2017 ADA 지침은 제 2형 당뇨병 환자에서 인슐린 요법을 강화하기 위한 방법을 제시하고 있으며 혼합형 인슐린으로 변경 또는 GLP-1을 추가하거나 속효성 인슐린을 추가하는 방법을 선택할 수 있다. 

첫 번째 연구에서는 기존의 혼합형 인슐린과 IDegAsp를 비교하였다. BOOST INTENSIFY PREMIX I 시험은 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 하였으며 이들은 시험 시작 전 혼합형 인슐린을 하루 1번 또는 2번 투여 받고 있었다. 이 환자들을 IDegAsp를 일 2회(아침, 저녁) 투여 받는 군과 BIAsp 30을 일 2회(아침, 저녁) 투여 받는 군으로 무작위 배정하였다. 

시험은 26주 동안 진행되었으며 목표 지향적 디자인으로 진행되었다. 기존에 투여 받고 있던 혼합형 인슐린을 일 1회 투여 받고 있던 환자의 경우 IDegAsp나 BIAsp 30으로 변경 시 용량을 절반씩 나누어 아침과 저녁에 투여하였고 사전 혼합형 인슐린을 일 2회 투여 받고 있던 환자의 경우 동일 용량의 IDegAsp나 BIAsp 30을 아침과 저녁에 투여하였다. 26주 추적 결과, 8.3% 정도에서 시작하였던 HbA1c의 농도는 두 군 모두 1.2% 정도 감소하여 IDegAsp 투여가 BIAsp 30 투여에 비하여 열등하지 않았다. 공복 혈당은 IDegAsp 투여군에서 BIAsp 30 투여군보다 20mg/dL 정도 더 낮고 통계적인 유의성이 있어 IDegAsp의 우수성이 입증되었다. 

또한 IDegAsp 투여군이 BIAsp 30 투여군보다 아침 식사 전과 아침 식사 후 90분, 다음날 아침 식사 전에 9-point SMPG의 유의미한 감소를 나타내었다. IDegAsp 투여용량은 1.08Unit/kg, BIAsp 30의 투여용량은 1.20Unit/kg로 IDegAsp 투여용량이 11% 정도 더 낮았다. 체중 증가도 IDegAsp 투여군이 BIAsp 30 투여군이 0.62kg 적어 우수성이 입증되었다. 

IDegAsp 투여군에서 BIAsp 30 투여군 대비 확인된 저혈당(confirmed hypoglycemia) 발생률이 32% 감소하였으며 야간에 확인된 저혈당은 IDegAsp 투여군에서 BIAsp 30 투여군 대비 73% 감소하였다. 저혈당에 대하여 사후분석 결과, 용량 적정 이후의 유지 기간동안 확인된 저혈당 발생률, 중증 저혈당 발생률, 야간 저혈당 발생률은 IDegAsp 투여군에서 BIAsp 30 투여군 대비 각 39, 89, 77% 감소하였다. 

2017 ADA 지침에서 권장한 또 한가지 인슐린 강화 요법은 기저 인슐린에 속효성 인슐린을 추가하는 것이다. 두번째 연구에서는 IDegAsp BID(일 2회) 요법과 기저-식사 인슐린 요법을 비교하는 시험이었으며 26주간 진행되었다. 이 시험은 인슐린 투여 이력이 있는 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 하였다. 이들을 IDegAsp BID 투여군과 IDeg 및 IAsp(최대 일 3회까지) 투여군으로 나누었으며 기저-식사 인슐린 요법의 평균 투여 횟수는 일 3.6회였다. 

IDegAsp를 투여한 군에서 HbA1c는 1.3% 감소하여 26주 투여 후 6.8%에 도달하였다. 공복 혈당은 IDegAsp와 기저-식사 인슐린 투여군에서 유사하게 감소하였으며 확인된 저혈당 및 야간 확인 저혈당의 위험은 기저-식사 인슐린 투여군보다 IDegAsp 투여군에서 각 19 및 20% 감소하였다. 인슐린 하루 총 용량 및 체중 증가는 IDegAsp 투여군이 기저-식사 인슐린 투여군보다 12% 및 1.04kg 낮았다. 

결론적으로 IDegAsp BID 요법은 HbA1c를 약 1.3% 감소시키고 공복 혈당은 기저-식사 인슐린 요법과 유사한 정도로 감소시켰지만 기저-식사 인슐린 요법과 비교하여 인슐린 용량을 12%, 체중증가를 1kg 정도 더 감소시켰으며 저혈당 발생률도 수치적으로 감소시켰다. 또한 기저-식사 인슐린 요법은 하루 3~5회정도 투여해야 하지만 IDegAsp는 하루 2회 투여인 이점이 있다. <그림 2>


IDegAsp의 임상 사용(시작, 변경, 용량 적정 및 특정 집단)
IDegAsp는 수용성복합제이기 때문에 투여 전 펜을 굴리는 등의 방법으로 혼합할 필요가 없다.  주요 식사와 함께 일 1회 또는 2회 정도 투여하면 된다. 또한 투여 방법이 유연하여 아침 식사 시 투여를 놓쳤을 경우 점심 식사 시 투여한 후 저녁식사 시에는 기존과 동일하게 투여하면 된다.

제 2형 당뇨병 환자에서 IDegAsp는 하루 10U으로 시작할 것을 권장한다. 기존의 기저/ 혼합형 인슐린을 IDegAsp로 변경 시, 기저/ 혼합형 인슐린을 일 1회 투여하고 있을 경우 IDegAsp도 동일 용량을 일 1회 투여하고 혼합형 인슐린을 일 2회 이상 투여하고 있었을 경우 IDegAsp 동일 용량을 일 2회 투여한다. 기저/혼합형 인슐린 일 1회 요법을 IDegAsp 일 2회로 변경할 경우에는 아침과 저녁에 각 50%의 용량을 투여한다. 

용량 적정시은목표 공복 혈당보다 공복 혈당 수치가 낮은 경우 인슐린 용량을 2U 낮추고 목표 공복 혈당보다 공복 혈당수치가 높은 경우 인슐린 용량을 2U 증가시킨다. 
Ryzodeg?은 1~80U까지 주입이 가능하며 조작이 쉬운 버튼이 장착된 FlexTouch? pen이다. 실제 이용하는 환자의 만족도가 높다. 
 
IDegAsp의 임상 사례
오늘 소개할 사례의 환자들은 Ryzodeg? 사용 초기 시점의 환자들이기 때문에 이들의 혈당 수치를 매우 유의 깊게 관찰하였다. 

첫 번째 사례는 43세 멕시코 여성이며 요리사였다. 10년전 이 환자는 제 2형 당뇨병을 진단받아 metformin과 sulphonylurea 복용을 시작하였고 생활 습관 개선을 권장 받았다. 
이 환자는 다른 환자들처럼 glibenclamide 15mg/day와 metformin 1,700mg/day의 병용요법을 몇 년간 지속하였다. 이 환자는 과체중이었고 경구용 약물을 잘 복용했음에도 불구하고 HbA1c는 9.3% 이상이었고 공복 혈당은 218mg/dL였다. 4월에 insulin glargine 10U 요법을 시작하였고 glibenclamide와 metformin은 계속 동일용량을 투여하였다. 6월에는 공복 혈당이 164~208mg/dL였고 HbA1c는 8.7%로 측정되어 insulin glargine 20U을 매일 저녁 투여하기 시작하였다. 8월에는 insulin glargine을 26U 투여하여 공복 혈당이 118mg/dL가 되었음에도 불구하고 식후 혈당은 223mg/mL, HbA1c는 7.9%로 측정되어 기저 인슐린 요법을 IDegAsp BID 요법으로 변경하였다. 이 환자는 하루 중 주요 식사인 아침과 저녁에 각 19U의 IDegAsp를 투여하였으며 이는 기존에 투여하던 13U의 degludec과 6U의 aspart에 상응하는 용량이다. 11월에 이 환자의 공복 혈당은 기존과 유사하였으며 식후 혈당은 개선되었다. 

두 번째는 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 혼합형 인슐린을 IDegAsp로 변경한 사례이다. 이 환자는 57세 남성이었고 외과 전문의였다. 이 환자는 11년 전 제 2형 당뇨병을 진단받아 metformin과 sulphonylurea 병용요법을 시작하였고 4년 전 metformin과 혼합형 인슐린 22-0-22(Novomix 30)으로 변경하였다. 이 환자는 매우 바빠서 점심 때 인슐린 투여를 원하지 않았다. 
이 환자는 아침 일찍 수술이 있거나 밤 늦게까지 수술이 있는 경우 약물 투여를 놓치기도 하였으며 야간에 발한(sweating)을 종종 경험하였으나 이를 저혈당과 관련 있다고 생각하지 않아 SMPG를 측정하지 않았다. 이 환자의 몸무게는 69kg이었고 HbA1c는 7.3%였다. 이 환자의 Novomix 30을 IDegAsp 22-0-22로 변경한 결과 공복 혈당이 75mg/dL로 측정되어 다시 IDegAsp 22-0-19로 변경한 결과 야간 발한 증상은 더 이상 나타나지 않았고 HbA1c는 6.8%로 감소하였으며 혈당 수치도 개선되었다. 
 
요약
IDegAsp는 수용성 복합제이므로 투여 전 혼합할 필요가 없고 투여법이 유연하여 투여를 놓쳤더라도 다음 식사시에 투여하면 된다. IDegAsp OD(일 1회) 요법은 IGlarU100 OD(일 1회) 요법에 비하여 HbA1c 감소 정도가 더 컸고 저혈당 발생 위험률은 더 낮았다. 

IDegAsp BID 요법은 BIAsp 30 BID 요법에 비하여 공복혈당을 더 크게 감소시켰고 인슐린 용량 및 체중 증가 정도도 더 낮았으며 저혈당 발생률 역시 더 낮았다. 결과적으로, IDegAsp는 기저 인슐린 요법에 비하여 경쟁력이 있으며 하루 4번 정도 투여해야 하는 기저-식사 인슐린 요법과 비교하여 2번 투여하는 IDegAsp는 유사한 정도로 혈당을 조절하며 저혈당의 위험은 더 낮고 인슐린 용량 및 체중 증가는 더 낮다. ▣



3. Q&A

■ Q : Ryzodeg?에 포함되어 있는 아연이 철분 흡수를 방해할 수 있을 것 같은데 철 결핍성 빈혈 환자가 철분을 복용하고 있을 때 이 Ryzodeg?을 고용량 투여하면 문제가 되지는 않을까?

A (조영민 교수) : 인체 크기를 고려할 때 투여되는 아연의 양은 매우 소량이며 주사 부위에서만 아연의 농도가 높을 것이기 때문에 문제는 없을 것이다. 

Q : 아침과 저녁에 인슐린을 투여할 때 50%씩 투여하는 것이 적절한가?

A (Roopa Mehta) : 그렇다. IDeg은 혈중 약물 농도가 평탄하게 유지되는 특성을 가지고 있다. 투여 시간이 조금 다르더라도 영향을 받지 않는다. 하지만 두번째 사례와 같이 두번째 용량이 조금 낮을 수도 있다. 하지만 공식적인 방법은 50:50이다.

Q : Ryzodeg?을 OD 또는 BID로 투여하는데 이를 결정할 때 고려해야 할 사항은 무엇인가?

A (조영민): 기저 인슐린에 속효성 인슐린 추가 요법은 실제 하루 2번 투여해야 하기 때문에 번거로운 반면 Ryzodeg?은 기저 인슐린과 속효성 인슐린을 한번에 투여할 수 있다는 장점이 있다. 아침을 먹지 않고 점심을 간단히 먹고 저녁에 식사를 많이 하는 환자의 경우 Ryzodeg?을 일 1회 투여할 수 있는 반면 하루 2번 식사를 많이 하는 환자의 경우 일 2회 요법이 필요하다. 

Q : 기존의 혼합형 인슐린 요법은 정확한 용법을 정하기 어려워 적당히 써 왔던 것이 관행이었다. 우리나라에서 인슐린을 투여하고 있는 환자의 절반 이상은 기저 인슐린을 투여하고 있을 것으로 생각되며 이것이 충분하지 못하다고 생각될 경우 Ryzodeg?이 대안이 될 수 있을 것이라 생각된다. 보통 어떤 경우에 기저 인슐린 대신 Ryzodeg?으로 인슐린 요법을 시작하는가?

A (Roopa Mehta) : 우리 환자의 많은 경우는 기저 인슐린으로 시작해서 몇 년 동안 강화요법 없이 유지된다. 식후 혈당 조절이 많이 필요한 경우에는 Ryzodeg?을 선택할 수 있다. 필요한 기저 인슐린의 용량으로 OD와 BID를 결정할 수도 있다. 12 U의 기저 인슐린이 필요할 경우 IDegAsp를 일 1회 투여할 수 있다. 하지만 20 U의 기저 인슐린이 필요할 경우 2회에 나누어 투여하는 것이 좋다. 20 U을 한번에 투여할 경우 매우 많은 양의 속효성 인슐린이 투여된다. 실제 많은 환자에게 BID 요법을 사용하며 이는 2번의 식사를 조절할 수 있고 기저 인슐린의 양도 혈당 조절에 충분하다. 

Q : 실제 Ryzodeg?을 일 1회 투여하는 환자와 일 2회 투여하는 환자 비율이 어떻게 되는가?

A (Roopa Mehta) : 혈당이 잘 조절되지 않고 ADA 지침에 따라 HbA1c가 10-11%인 경우 Ryzodeg? OD 요법을 시작한다. 목표에 도달했거나 당독성 (glucotoxicity)이 나타날 경우 주 요법을 어떻게 할지 결정한다. 따라서 OD 요법은 일시적이거나 기저 인슐린 요법을 강화할 때 사용하며 70% 이상의 환자에게 BID 요법을 사용한다. 멕시코에서는 주로 아침과 점심식사시 많이 먹고 저녁을 가볍게 먹기 때문에 아침과 점심에 Ryzodeg?을 투여한다.

Q : 현재의 혼합형 인슐린은 25, 30, 50%인데 Ryzodeg?은 30%, 70%이다. 50:50의 Ryzodeg?이 필요한가?

A : 임상 2상 시험에서 70:30과 55:45의 비율을 평가하였다. 저혈당과 체중 증가에 대한 위험 편익비 (risk to benefit ratio)가 70:30 비율이 더 우수하여 임상 3상 시험에서 70:30 비율을 사용하였다. 

A (Roopa Mehta) : 멕시코에서도 탄수화물의 섭취량이 많고 70:30 비율은 이를 조절하기에 적절하다. 나를 방문하는 환자의 대부분은 70:30의 비율을 투여한다.

A : Ryzodeg?의 인슐린은 아연 이온으로 안정화 되어있다. 인슐린을 6합체화하기 위해 아연이 고농도로 필요하게 되며 이로 인해 IDeg의 6합체 작용과 IAsp의 단량체 작용이 구분될 수 있다. 비율이 55:45로 될 경우 제형의 안정화가 쉽지 않을 것이다. 또한 대부분의 의사들은 환자들에게 섭취하는 음식의 최적의 영양소 비율에 대해 질문 받는다. 대부분은 32-40%가 탄수화물이다. 따라서 대부분의 의사들은 30%와 70%의 비율을 선호한다. 

Q : Ryzodeg? 사용시 용량이 다른 혼합제에 비해 약간 감소하는 경향이 있는데 이는 어떤 기전 때문인가?

A (Roopa Mehta) : 기저 인슐린의 특성 때문인 것으로 생각된다. Insulin degludec 임상 시험 결과와 내가 찾아본 임상 현장 결과에서 다른 인슐린을 insulin degludec으로 변경 시 용량 비율은 1:1 이었다. 하지만 나는 임상에서 다른 인슐린을 insulin degludec으로 변경 시 용량을 일반적으로 10-12% 감소시켜야 했다. IDegAsp도 이와 같은 기전이라고 생각한다. 이는 Insulin degludec이 더 우수한 기저 인슐린이기 때문이라고 생각한다.

A (조영민 교수) : 용량이 11% 정도 감소하여도 혈당 조절 정도는 비슷하였다. 이는 기저-식사 인슐린으로 조절하다가 인슐린 펌프로 변경하였을 때 총 용량이 10-15% 정도 감소하여도 HbA1c는 비슷하게 조절된 것과 유사하다. 야구 경기에서 안타를 많이 친다고 무조건 이기는 것이 아니라 적시타도 나와야 이길 수 있다. 이처럼 Ryzodeg?은 기저 인슐린과 식사 인슐린이 적절히 작용하기 때문에 더 적은 용량으로 유사한 또는 더 우수한 효과를 나타낼 수 있다.

Q : Tresiva?를 14 U 쓰고 식사 인슐린을 10 U 세번, 즉 총 44 U을 맞는 환자의 경우 어떻게 Ryzodeg?으로 바꾸는 것이 적절한가? Ryzodeg?을 일 1회 투여하고 식사 인슐린을 2번 투여하면 총 3번 투여로 비슷한 효과가 있을 것으로 생각되는가?

A (조영민 교수) : 탄수화물 섭취가 많은 경우 이러한 요법을 쓰기도 한다. 식사 인슐린을 10 U씩 3번 맞으면 식사 인슐린 효과가 종료되기까지 시간이 소요되므로 많은 경우 낮시간의 기저 인슐린 효과와 겹치는 경우가 많다. 이 경우 Ryzodeg?으로 변경하게 되면 세번의 식사 인슐린을 투여하면서 기저 인슐린과 겹치는 부분이 사라질 수 있기 때문에 시도해볼 만하다고 생각한다. 

Q : 인슐린은 저혈당을 일으킬 수 있고 이는 식생활과 관련이 높다. 한국사람에서 실제 기저 인슐린을 쓰는 사람 중 어떤 사람에게 이 약이 더 적절하고, 또 혼합형 인슐린을 사용하는 사람 중 Ryzodeg?의 장점이 나타날 수 있는 환자는 어떤 경우인가?

A (조영민 교수) : 기저 인슐린만으로 잘 조절이 되지 않아 식사 인슐린이 필요하지만 인슐린을 2번 투여하기 어려운 사람들에게 가장 적절할 것이다. 사전 혼합형 인슐린을 두 번 투여하였을 때 저혈당이 발생하는 경우 기저 인슐린과 식사 인슐린이 좀 더 명확히 구분되는 Ryzodeg?을 사용하면 좋을 것이다. 

Comment (Roopa Mehta) : Ryzodeg?은 전세계 14개 국가에서 사용되고 있으며 제 2형 당뇨병 환자에게 큰 역할을 담당하고 있다. 이 환자들은 식습관 개선도 필요하다. 우리는 인슐린을 처방하기도 하지만 적절한 식습관에 대해 조언하기도 해야 한다. 멕시코에서는 많은 당뇨병 환자들이 저혈당을 경험하며 이는 식사를 하지 않고 인슐린을 투여하거나 당뇨병 의약품을 복용하기 때문이다. 이 인슐린 제형은 매우 중요한 역할을 담당하며 사용법이 간단하고 저혈당 위험성을 낮추며 체중 증가 및 인슐린 용량을 줄여준다. Ryzodeg?요법은 개개인에 맞게 맞춤화 해야 한다. 즉, 적절한 인슐린 요법을 하는 것이 중요하며 적절한 인슐린 요법을 찾기 위해 인내심을 가질 필요가 있다. ▣
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