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효과적인 소화성 궤양의 예방과 치료

후생신보 | 기사입력 2017/07/26 [10:48]

효과적인 소화성 궤양의 예방과 치료

후생신보 | 입력 : 2017/07/26 [10:48]
▲ 김범수 교수(국제성모병원 소화기내과)     © 후생신보

소화기 점막 방어인자와 공격인자

소화기 점막을 손상시키는 내인성 공격 인자는 위산, 펩신(pepsin), 담즙(bile acids), 췌장의 소화 효소(pancreatic enzymes) 등이고 외인성 공격 인자는 약물(aspirin, NSAID), 세균(H.pylori), 알코올 등이 있다. 이러한 공격 인자로부터 소화기 점막을 보호하는 기전이 작동한다. 소화기 점막은 상피 상부(preepithelial), 상피(epithelial), 상피 하부(subepithelial) 총 3개 층으로 나뉜다. 

 

상피 상부는 mucus-bicarbonate-phospholipid layer이며, 상피는 상피 세포로 구성되어 있고 상피 하부는 혈관계(microvascular system)이다. 가장 중요한 방어막은 상피 상부이다. 상피 상부는 95%가 물이고 5%는 mucus, bicarbonate, phospholipid가 차지한다. 상피 상부에 포함되어 있는 glycoprotein인 mucin이 가장 중요하다. 이는 mucus gel을 형성하여 위 내부의 H+와 pepsin으로부터 점막을 보호하는 물리적 방어막 역할을 한다. 또한 mucus는 bicarbonate와 함께 pH gradient를 형성함으로써 위 내부는 pH 1~2의 강산성이지만 상피 상부의 pH는 7을 유지한다. PPI나 H2-blocker는 위 내의 산성을 완화시키지만 위 점막 보호제는 mucus gel에 bicarbonate를 공급하여 상피 상부의 보호 기능을 강화시키는 차이가 있다. 

 

Mucus gel은 위 벽을 보호하는 가장 최전방 방어막이고 이 층이 뚫리면 상피 세포가 손상되므로 이를 잘 유지하는 것이 매우 중요하겠다. 한편, PG(prostaglandin)도 중요한 방어인자이다. 위 점막에는 PG가 많이 분포하며, bicarbonate와 mucus를 분비하게 만든다. 또한 위 산을 분비하는 parietal cell을 억제하고 점막 혈류를 유지하는 역할을 한다. 

 

Parietal cell은 휴지기에는 tubulovesicle이 H+/K+ ATPase(proton pump)와 결합하여 산을 분비하지 않지만 gastrin이나 acetylcholine, histamine에 의해 활성화되면 산을 분비한다. 따라서 소화성 궤양은 H.pylori, 위산, pepsin, NSAID 등의 공격인자가 bicarbonate, PG, mucus 등의 방어인자보다 많아질 때 발생한다고 정리할 수 있겠다. <그림 1>

 

소화성 궤양의 원인과 진단 및 치료

소화성 궤양을 유발하는 약물로는 NSAID, bisphosphonate 등이 있고 암 치료를 위한 방사선 요법(radiation therapy)도 궤양을 유발한다. 또한 연령이 증가할수록 소화성 궤양 유병률은 증가하며, 만성 호흡기 질환, 만성 간/신 질환, 관상동맥 질환 등 다양한 만성 질환 환자도 소화성 궤양 위험이 증가함을 염두에 두어야 한다. 

 

소화성 궤양으로 인한 증상은 타는 듯한 가슴 통증(burning epigastric pain)이며 특히 공복 시 심해진다. 또한 산 분비가 왕성한 밤 시간 대에 증상이 심하다. 그러나 궤양이 없는 환자에서도 이러한 증상이 나타날 수 있으며, 이 경우 소화성 궤양과 동일한 치료를 하는 것이 바람직하다. 

 

반대로 궤양이 있는데도 증상은 없는 ‘silent ulcer’도 많다. 고령이거나 NSAID를 복용 중이거나 궤양이 반복적으로 발생하는 환자, 당뇨병 환자 등은 궤양으로 인한 증상이 없다가 갑자기 출혈이 발생하거나 합병증으로 인해 소화성 궤양을 진단받는 경우가 많다. 

 

소화성 궤양은 내시경 검사로 진단한다. 궤양이 진단되면 반드시 양성 또는 악성 궤양인지 확인하기 위해 조직 검사를 시행하고, H.pylori 양성인 경우에는 제균 요법이 필요하다. 또한 NSAID를 비롯하여 궤양을 유발할 수 있는 약물을 복용 중인지 확인한다. 

 

소화성 궤양의 치료 목표는 증상을 완화시키고 궤양의 회복을 촉진하며, 궤양이 재발하거나 합병증이 발생하지 않도록 예방하는 것이다. H2-blocker와 PPI의 개발은 소화성 궤양 치료를 위한 중요한 무기가 되었다. 그러나 이 보다 더 중요한 점은 바로 H.pylori 제균 요법이다. 과거에는 위산이 없으면 궤양도 없다고 생각되었으나 H.pylori가 궤양을 유발하며 이를 제거하는 것이 중요한 궤양 치료 전략임이 밝혀졌다. 

 

1960년 대 이전에는 궤양 치료를 위해 하루에 12회나 제산제를 복용해야 했고, 이후 bismuth 제제와 H2-blocker, PPI가 개발되어 큰 도움을 주었다. 그러나 이 약물을 투여해도 궤양은 호전과 악화를 반복하면서 출혈을 비롯한 여러 가지 합병증이 유발되었다. 

 

그러나 H.pylori를 제거함으로써 궤양을 보다 근본적으로 치료할 수 있게 되었고, 최근에는 H.pylori 감염은 줄고 있지만 NSAID와 aspirin, clopidogrel 등 궤양을 유발하는 약물에 의한 소화성 궤양이 증가하는 추세이다. 

 

NSAID를 복용하면 위 점막이 어떻게 손상되는가? NSAID는 PG 생성을 억제하기도 하지만 점막 상피 세포를 직접적으로 손상시킨다. 상피 세포가 손상되면 위산이나 pepsin 등의 공격인자가 위 벽을 공격하므로 궤양이 유발된다. 따라서 이를 예방하기 위해서는 위 점막을 충분히 보호해주고 PG를 공급해 주는 것이 좋겠다. 

 

COX-1 효소는 위, 신장, 혈소판 등에 존재하여 위 점막을 보호하고 신장 기능을 유지하며 혈소판 응집 능력도 정상적으로 유지시킨다. 반면, 우리 몸에 염증이 발생하면 COX-2가 발현되어 PGI2나 PGE2를 만들고 염증을 악화시킨다. NSAID는 염증을 유발하는 COX-2에만 선택적으로 작용하는 것이 아니라 COX-1 및 COX-2 모두 저해하므로 위 점막을 손상시키는 것이다. 

 

최근에는 COX-2 inhibitor도 개발되었으나 COX-2에만 100% 작용하는 약물은 없으며, COX-2 inhibitor가 심혈관계에 악영향을 미친다는 보고도 많다. NSAID를 복용하는 환자의 50~60% 정도는 소화불량 등의 소화기 장애를 경험하며 소화성 궤양이 발생하는 환자는 15~30% 정도이다. 이 중 1.5%는 출혈이나 천공으로 진행된다. 

 

그러나 소화불량 등의 가벼운 소화기 증상이 없이 심각한 합병증이 발생하는 환자도 상당히 많다. 특히, 최근에 소화성 궤양을 앓았거나 65세 이상 고령이거나 고용량 NSAID를 복용 중이거나 steroid, 항응고제 또는 저용량 aspirin을 함께 복용하는 환자에서 NSAID에 의한 소화성 궤양 발생 위험이 크다. 

 

예를 들어, 심혈관 질환으로 인해 저용량 aspirin과 clopidogrel을 복용 중인 환자가 감기 또는 통증 조절을 위해 NSAID를 복용하면 소화성 궤양 위험이 크게 증가한다. 

NSAID에 의한 소화성 궤양 치료를 위해 가장 중요한 것은 NSAID 복용을 중단하는 것이지만 중단할 수 없다면 PPI를 함께 투여한다. COX-2 inhibitor는 소화성 궤양 위험이 NSAID보다 낮으며 H.pylori 제균 요법도 도움이 될 수 있다. 그러나 COX-2 inhibitor는 심근경색을 비롯한 심혈관 위험을 증가시키는 것으로 보고되어 valdecoxib와 rofecoxib는 시장에서 퇴출되었고 현재 celecoxib만 시판 중이다. 

 

소화성 궤양 환자 중에는 위산 분비가 정상이거나 오히려 정상보다 적은 경우도 있으므로 산 분비를 억제하는 약물만 투여하기 보다는 점막을 강화시키는 약물을 고려하는 것이 좋겠다. 심혈관 위험이 크지만 NSAID에 의한 소화기 장애 위험은 그리 크지 않다면 NSAID와 PPI를 함께 투여하고 심혈관 위험과 함께 NSAID에 의한 소화기 장애 위험도 크다면 위점막 보호제를 함께 투여하는 것이 권고된다. 

 

위염과 H.pylori

H.pylori는 1982년 Marshall과 Warren이 발견했다. 그 전에는 강한 위산 때문에 위 벽에는 세균이 살 수 없다는 의견이 지배적이었으나 이들에 의해 H.pylori가 확인된 것이다. H.pylori를 제거하면 궤양 출혈이나 재발이 현저하게 감소하는 것이 밝혀진 후 이 균이 소화성 궤양의 주요 원인으로 지목되었다. H.pylori는 점막층을 보호하는 mucus gel 내에 존재하며 때로는 점막 상피세포에 부착되기도 하나 세포내로 침투하지는 않는 것으로 알려져 있으며 mucinase와 phospholipase, urease 등을 분비하여 점막층을 파괴하므로 방어 인자를 약화시킨다. 특히, H.pylori가 분비하는 urease는 암모니아(NH4+)를 생성하여 점막층의 pH를 더욱 높이는데, 암모니아 자체가 위 벽을 자극하는 요인으로 작용한다. <그림 2>

 

H.pylori는 위십이지장 궤양과 B-cell MALT ymphoma (MALToma), 위암(gastric adenocarcinoma) 위험을 증가시키는 것으로 보고되어 있다. 2007년 발표된 Am College of Gastroenterology guideline은 활동성 위십이지장궤양, 위 MALT 림프종(gastric MALT lymphoma), 위암을 치료 받은 환자에게 H.pylori 제균 요법을 권고하였다. 

 

2013년 Korean J Gastroenterol에 발표된 ‘한국인 헬리코박터 파일로리 감염의 진단과 치료 임상 진료 지침 개정안’은 반흔을 포함하여 H.pylori에 감염된 모든 소화성 궤양 환자, 저위도 위 점막 연관 림프조직 림프종(MALToma), 조기 위암 내시경 절제 후 반드시 H.pylori 감염을 치료하도록 제시하였다.

 

위염(gastritis)

위염은 위 점막에 염증이 있는 상태로써, 조직학적으로 확인될 때 위염으로 진단한다. 급성 또는 만성 위염으로 나뉘며, 급만성 모두 H.pylori가 주요 원인이다. 만성 위염은 type A와 type B로 분류된다. Type A는 자가 면역 질환으로 우리 나라에는 매우 드물다. 우리 나라 환자들은 대부분 type B에 해당하며, 이는 H.pylori 등에 의한 만성 염증으로써 주로 전정부에 발생한다. 전정부에 있던 H.pylori는 점차 전정부 이외의 부위로 증식하여 50세 이상의 78%, 70세 이상의 100%가 위염을 갖고 있다고 한다. H.pylori는 위축성 위염을 유발하여 궁극적으로 위암 발생률을 3~6배 증가시킨다. 

 

마지막으로 위산, pepsinogen, pepsin은 과연 해롭기만 한 것인지 생각해보자. 위산은 단백질의 소화에 꼭 필요하고, 철분과 칼슘, 마그네슘 등 필수 영양소의 흡수에도 필요하며 음식물 중의 세균을 사멸시킨다. 

 

따라서 위산 분비를 지나치게 억제하는 것도 좋지 않다. 장기적으로 PPI를 투여하면 지역사회 획득성 폐렴(community-associated pneumonia) 발생률과 Clostridium difficile 감염이 증가한다. 또한 칼슘 흡수가 저해되어 고관절 골절이 증가하고 철분과 마그네슘 결핍이 발생하고 clopidogrel의 혈소판 응집 억제 효과가 저해된다. 따라서 위산 분비를 억제시키는 것만이 능사는 아니며 필요한 기간 동안 약물을 투여하는 것이 좋겠다.

 

 ■ 결론 및 요약

NSAID, aspirin, clopidogrel을 장기 복용하는 환자는 소화성 궤양을 최소화하기 위해 점막 보호제를  함께 복용하는 것이 좋다. 대부분의 가이드라인에서는 NSAID와 PPI를 함께 투여하도록 권하고 있으나 방어 인자를 증가시켜주는 점막 보호제도 충분히 효과적일 수 있다. 점막 보호제는 효과가 우수하고 이상반응은 적으며 약물 상호 작용이 없고 H.pylori를 저해하는 약물이 적절하겠다. 

 

Sulglycotide는 고분자 약물로써 체내에서 전신 흡수되지 않으므로 대사를 거치지 않고 배설된다. 따라서 약물 상호 작용이 거의 없고 대사를 거치지 않기 때문에 간이나 신독성 우려도 적다. 소화성 궤양이 쉽게 발생하는 간 질환 및 신 질환 환자, 당뇨병 환자에게 안전하게 투여할 수 있으며, H.pylori 제균 요법으로 투여하는 항생제의 MIC를 낮춰주는 등 H.pylori 억제 효과까지 가지고 있다는 점에서 타 점막 보호제와 차별화된다고 할 수 있겠다.  ▣

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