치매의 치료방법과 효과

▲윤영철 교수<중앙대병원>

치매는 기억력, 계산력, 추상적 사고력, 판단력, 공간 감각, 언어, 행위(praxis)와 같은 고차원적인 대뇌피질 기능이 소실되어, 사회적인 기능을 제대로 수행할 수 없게 된 상태를 뜻한다. 퇴행성질환이든 뇌졸중이든 뇌조직 손상이 올 수 있는 어떤 경우에도 치매가 초래될 수 있다. 그 외에 치매를 일으킬 수 있는 질환으로는 매독과 결핵, 뇌염과 같은 감염성 질환과 비타민 결핍증, 갑상선기능저하와 같은 내분비계의 질환, 뇌종양, 외상, 뇌수두증, 정신과 질환 등이 있다. 치매는 일반인들이 생각하고 있는 것처럼 고쳐지지 않는 병은 아니고, 원인에 따라서는 고칠 수 있는 질환임을 잊어서는 안 된다. 치매를 일으키는 병들 중에 치료가 가능한 것을 표에 나열하였다.

대부분의 치매의 원인질환은 알쯔하이머 병과 혈관성 뇌질환으로 전체 치매의 약 80%를 차지하기 때문에, 이 글에서는 주로 알쯔하이머 병과 혈관성 치매에 대해 이야기하고자 한다. 알쯔하이머 병과 혈관성치매의 치료는 일부 공통된 면도 있지만, 병리기전을 고려하면 서로 다르다. 이들 두 치매의 약물 치료는 크게 2가지로 나눈다. 즉, 치매 자체를 치료하는 것과, 치매 환자에서 나타나는 이상행동을 치료하는 것이다.

먼저, 치료적 측면에서 혈관성 치매의 의의를 보면, 초기에 진단을 잘 하고 치료하면, 더 이상의 진행을 막을 수 있고 호전될 수도 있다는 것이고, 둘째로, 알쯔하이머 치매가 혈관성 치매보다 훨씬 더 많은 서양에 비해, 우리나라와 같은 동양권에서는 혈관성 치매가 더 많다는 것이다. 일부 역학연구에서도 알쯔하이머 병의 유병률과 혈관성 치매의 유병률이 거의 비슷하였다. 즉, 치료 가능한 치매가 서양에 비해 상대적으로 많다는 것이다.

혈관성 치매 치료의 첫 단계는 위험인자를 제거하는 것이다. 즉, 고혈압, 당뇨병, 고지질증, 흡연, 심장질환, 비만, 운동부족을 최소한 줄여야 한다. 고혈압의 치료는 무엇보다 중요하며, 수축기 혈압을 130~140mmhg정도 유지하도록 하고, 이 후에는 점차 낮추는 것이 좋다. 금연 역시 일반적인 뇌졸중에서와 같이 중요하다. 둘째는 항혈소판제나 항응고제, 고지혈증의 치료제를 사용하는 것이다. 이들 약제는 뇌경색의 이차적 예방을 위해 주로 쓰이며, 혈관성 치매환자에서도 예방과 치료를 목적으로 쓰인다. 항혈소판제는 아스피린과 clopidogrel, triflusal, ticlopidine 등이 있다.

알쯔하이머 병의 원인 규명과 치료 방법의 개발에 많은 연구가 있었으나, 아직까지 뚜렷한 효과가 확립된 치료법은 없다. 알쯔하이머 병은 지금까지 알려진 바로는 뇌 속에 베타 아밀로이드 단백질(β-amyloid protein)이 쌓이고, 노인판(senile plaque)과 신경섬유매듭 (neurofibrillary tangle)이 형성되고, 신경세포 간의 연결이 끊어지고, 신경세포가 죽어서 생기는 것이라고 알려져 있다. 이렇게 되면, 이 세포들이 수행하던 기능들 즉, 기억력, 언어능력, 계산능력, 추론능력 등의 인지능력들이 서서히 손상된다. 특히, 기저부 전뇌(basal forebrain)의 콜린계 신경원세포(cholinergic neurons)가 선택적으로 손상되어, 콜린계 신경전달물질(neurotransmitter)의 결핍으로 집중력장애와 기억장애가 발생하게 된다. 신경전달물질의 결핍이나 그것들의 기능장애는 병이 진행함에 따라, 도파민계와 세로톤닌계, 글루타민계에도 나타난다. 이러한 알쯔하이머 병은 한번 발생하면 돌이킬 수 없이 진행하는 뇌의 퇴행성 질환이다.

약물요법은 주로 부족해진 신경전달 물질을 보충하는 것과 남아있는 신경세포의 대사항진을 목적으로 한다. 따라서, 콜린계 신경원세포(cholinergic neurons) 손상이론을 바탕으로 콜린계에 작용하는 약물이 주를 이루고 있으며, 이중에는 중추신경계에 작용하는 아세틸콜린 분해억제제가 사용되고 있다. 아세틸콜린 분해억제제에는 tacrine, donepezil, rivastigmin, galantamine 등 이 있다. 이 중 tacrine은 맨 처음에 나온 약으로 간독성으로 인하여 잘 사용되지 않고 있다. 이들 약제는 작지만 효과가 있어, 환자의 인지기능이나 일상생활능력의 호전을 보인다.

그러나, 이러한 치료에도 불구하고 병 자체의 진행은 막지 못하고 있어, 1-2년간의 효과는 유지되고, 이후에는 대부분이 약물복용 전 상태와 유사해 진다. 이러한 약물들은 잘 디자인된 직접적인 비교연구가 없기 때문에 어느 약물이 더 우수한지는 알 수 없으나, 비슷한 효과와 부작용이 있는 것으로 생각된다. 이들의 주된 부작용으로는 구역이나 설사와 같은 콜린성 소화기증상이 대부분이다. 그러나 이 약물들의 차이점이라면 donepezil이 부작용 발현 횟수가 조금 덜하고, 복용이 편리하다는 정도이다. 일반적으로 donepezil은 하루에 1번, rivastigmine과 galantamine은 2회, tacrine은 4회 복용한다. 이들 약제의 효과는 최소 1년 이상은 유지되며, 경제적인 측면에서도 장기요양시설에 입소하는 데까지의 시간을 늘려주는 효과가 있다.

콜린계 신경원세포의 손상과 더불어, 알쯔하이머 병의 발병기전을 설명하는 다른 이론으로는 자유라디칼(free radical)에 의한 신경세포의 손상과, 기억생성 혹은 학습에 필요한 n-methyl-d-aspartate (nmda) 수용체를 통한 신경정보전달(glutamatergic neurotransmission)의 장애가 있다.

자유라디칼에 의해 신경세포가 손상된다는 이론을 바탕으로 최근에는 시험관적 실험과 동물실험을 통해 자유라디칼기를 억제하는 치료전략이 알쯔하이머 병의 진행을 막을 수 있을 것이라고 생각되고 있다. 그러나 한 보고에서는 항산화효과를 통해 신경세포의 사망을 억제하고, catecholamine을 증가시켜 증상 호전도 기대되었던 selegiline이 실제로는 경증에서 중등도의 알쯔하이머 병 환자에서 효과를 보이지 못하였다고 한다.

그러나, 중등도 이상의 알쯔하이머 병 환자를 대상으로 다른 연구에서, 항산화 효과를 갖는 alpha-tocopherol (vitamin e; 1000 iu twice daily)과 selegiline (5 mg twice daily)이 2년간 추적관찰기간 동안 중등도의 알쯔하이머 환자의 진행을 억제하는 것을 확인한 바 있다. 그러나 이들 두 약제를 같이 복용할 때는 효과가 없었으며, 이들 약제에 의해 인지기능의 호전은 보이지 않았다.

nmda 수용체는 흥분성 신경독성뿐 아니라, 기억 및 학습에 중요한 역할을 하며, 이 수용체의 기능이상이 알쯔하이머 병의 주요 기전 중 하나로 생각하고 있다. 글루탐산 길항제인 memantine을 중등도 이상으로 진행한 알쯔하이머 병 환자에 투여한 연구에서 특별한 부작용 없이 임상적으로, 기능적으로 수행능력에 모두 호전되었다. 현재 임상에서 중등도 이상의 알쯔하이머 병 환자에서 아세틸콜린 분해억제제의 대체요법으로 상용되고 있다. 일부 연구에서는 이들 환자에서 donepezil과 같이 복용한 경우, donepezil만을 복용한 환자보다 인지능력이 더 호전된 것이 확인되기도 하였다. 동물실험 및 시험관적 실험을 통하여서도 memantine은 알쯔하이머 병에서 일어날 수 있는 여러 기전에 작용하여 인지기능을 회복하고, 신경세포사망을 막아주는 것으로 알려졌다.

몇몇 역학연구(epidemiologic study)에서는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)가 알쯔하이머 병의 유병률을 낮추는 것이 관찰되었다. 실제로 알쯔하이머 병의 병리소견인 노인판 주변에는 활성화된 소신경교세포(microglia)가 발견되어, 비스테로이드성 함염증제가 알쯔하이머 병의 예방과 치료에 효과가 있을 것으로 생각하고 있다. 그러나 최근 소화기 장애가 적어 많이 사용되고 있는 celecoxib나 rofecoxib 같은 cox-2 억제제는 뇌내의 염증을 억제하지 못하여, 알쯔하이머 병의 예방에 효과적이지 않다. 이는 소신경교세포나 별아교세포(astrocyte)에서 cox-2가 발현되지 않기 때문으로 생각하고 있다. 따라서 소신경교세포에서 발현되는 cox-1 효소를 억제할 수 있는 전통적인 NSAID가 알쯔하이머 병의 치료 및 예방에 효과가 있을 것으로 생각한다. 일부 NSAIDs는 배양세포에서 베타-아밀로이드 1-42분획의 생성을 억제함을 보여 베타-아밀로이드의 병리과정에도 작용할 가능성을 제시하기도 하였다. 따라서, 앞으로 충분한 기간과 용량의 cox-1을 억제할 수 있는 NSAIDs로 임상연구가 시행되어야 할 것으로 생각한다.

그 외에도 혈중 지질을 낮추는 약물이 뇌혈관 손상을 막아 치매의 위험성을 낮출 수 있다. 시험관적 실험을 통해, 콜레스테롤을 낮추면 세포에서 베타-아밀로이드의 생성이 억제되는 것이 확인되었으며, 역학연구에서도 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme a reductase inhibitors 즉, statins 계열 약제를 사용한 인구에서 치매 및 알쯔하이머 유병률이 낮은 것이 보고되기 하였다.

폐경 후 여성에서 에스트로겐을 처방 받은 경우에 인지기능저하의 위험이 감소되고, 알쯔하이머 병 환자에서 집중력과 기억력을 증가시킨다는 보고가 있으나, 그 외 많은 연구들은 알쯔하이머의 치료나 예방에는 효과가 없었다고 한다. 따라서 최근에는 검증된 치료효과가 없고, 그 부작용 때문에 노인에서 인지기능의 저하 때문만으로 처방하지 않도록 하고 있다.

많은 치매환자에서 이상행동이나 문제행동이 발생한다. 이들은 심한 불안. 초조. 흥분, 야간착란, 망상, 환각, 수면장애, 부적절한 성적행동 등이다. 기억장애뿐 아니라 이와 같은 행동장애를 조절해 주는 것도 매우 중요하다. 치매 환자의 초기 주 증상이 기억장애이기는 하지만, 가족들에게 가장 어려운 것은 이와 같은 이상행동 혹은 문제행동이기 때문이다. 치매환자의 증상에 따라서, 항우울제나 항정신병 약제를 사용하여, 가족들의 고통을 덜어줌으로써 가족의 생산성이 올라가고, 치매가 심하더라도 환자를 치매기관에 수용하지 않아도 되기 때문에 경제적인 부담이 줄어들 수 있다.

참고로, 미국 신경과학회(american academy of neurology)의 치매환자 치료지침을 요약해보면, 경도에서 중등도의 알쯔하이머 병 환자의 인지장애(cognitive symptoms)에 대한 약물치료로는 아세틸콜린 분해억제제를 투여하고, vitamine e (1000 i.u. bid)를 고려할 수 있으며, 흥분(agitation)이나 정신증상(psychosis)와 같은 이상행동 및 문제행동에 대해서는 항정신병약을, 치매환자의 우울증에 대해서 항우울제를 추천하고 있다. 그러나 vitamine e 와 비교할 때 상대적인 부작용 때문에 selegiline과 다른 항산화제, 항염증제는 사용하지 않고, 알쯔하이머 병을 치료하기 위해 에스트로겐을 처방하지 않을 것을 추천하고 있다.

알쯔하이머 병의 치료는 기억력을 개선시키고, 이상행동을 바로 잡아주고, 병의 진행을 막아주는 것이 치료의 목표이다. 이를 위해 여러 약물이 시도되고 있으며, 이 중에는 알쯔하이머 병에서 인지 기능의 개선에 대한 효과가 일부 연구에서 확인이 되었다. 그러나 아쉽게도 병의 진행을 막고, 병 이전상태로 회복시키는 치료에는 아직 어려움이 있다. 앞으로, 환자의 병 경과를 변경할 수 있는 근본적인 치료법이 개발되기를 기대한다.

표. 치료 가능한 치매

두개내의 공간점유병변    뇌종양: frontal meningioma, bifrontal glioma    경막하출혈 감염:  　syphilis (general paresis), 　cysticercosis,  　tuberculous meningitis, 　fungal meningitis 　encephalitis,  비타민 결핍증: 　vitamin b12- subacute combined degeneration, 　vitamin b1- wernicke-korsakoff syndrome, 　vitamin b6- pellagra 내분비계 및 대사성 질환: 　hypothyriodism,  　addison syndrome 　hepatic encephalopathy 　uremia 　wilson’s disease 뇌졸중:  　multiinfarct dementia 약물 부작용:   sedatives, 　antiepileptic drugs, 　anticholinergics 뇌수두증:  　normal pressure hydrocephalus(nph)