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혈당 관리에 있어서 ‘Glucose variability’의 중요성

일시 : 2016년 5월 23일 (월) 18:30 주최 : 후생신보

후생신보 | 기사입력 2016/05/23 [10:49]

혈당 관리에 있어서 ‘Glucose variability’의 중요성

일시 : 2016년 5월 23일 (월) 18:30 주최 : 후생신보

후생신보 | 입력 : 2016/05/23 [10:49]

 

▲ 좌장 박정현 교수(인제의대), 김인주 교수(부산의대)     © 후생신보


1. The importance of CGMS on glucose monitoring

    김미경 교수(인제의대)

2. Discussion

 

3. Clinical practice of CGMS or case study

    권수경 교수(고신의대)

4. Discussion

 

Panel

권삼 교수(성균관의대), 김민철 과장(일신기독병원), 김태년 교수(인제의대), 이광재 과장(대동병원), 이동원 교수(부산의대), 이순희 교수(인제의대), 최영식 교수(고신의대)

 

 

 

The importance of CGMS on glucose monitoring

 

▲ 연자 김미경 교수(인제의대)     © 후생신보


 ■ CGM이란 무엇인가?

 

연속당측정기(CGM, continuous glucose monitoring)는 혈당수치와 추세에 대한 실시간의 정보를 제공하는 기기로 personal CGM와 professional CGM로 나뉜다.
Personal CGM은 환자가 직접 착용해 일상 생활하면서 연속적인 당 측정을 하면서 당뇨를 잘 조절하는 도구로 사용하는 것으로 Guardian Real time이란 제품이 출시 되어 있다. professional CGM은 병원에서 환자를 대상으로 일정 기간 동안 당 수치를 평가하며 blind test로 진행되며 측정된 당 수치는 후향적인(retrospective) 분석이 이루어지는데 대표적으로 iPro2?가 있다. iPro2? CGM은 당뇨병 환자에서 간질액(interstitial)의 glucose 농도를 측정하여 5분 단위로 저장함으로써 변화하는 환자의 혈당 변동의 패턴을 보여준다.


최근에는 당화혈색소(HbA1c)뿐 아니라 혈당수치의 변동폭(excursions)을 줄여주는 것이 당뇨병 치료의 예후에 중요하다는 것이 보고되면서 중요성이 부각됐다.
MARD(mean absolute relative difference) 수치는 작을수록 기기의 정확도(accuracy)가 좋은 것이며, iPro2?의 정확도는 성인에서는 9.9%, 소아에서는 10.1%였고, 이전 버전과 비교해 후향적인 알고리즘을 이용해 교정(calibration) 함으로써 정확도를 더욱 높였다. 환자가 직접 하루 3~4회 측정하는 SMBG(Self monitored blood glucose)는 시간에 따라 끊임없이 변화하는 혈당수치의 일부분에 불과하기 때문에 연속적인 혈당수치를 검사할 수 있는 iPro2?의 필요성이 더욱 대두되고 있다.


HbA1c는 평균 혈당을 평가할 때, SMBG는 과용량의 insulin 투여 또는 식전 저혈당의 발생 여부를 평가할 때 유용한 반면 iPro2?는 혈당수치의 전반적인 패턴과 변동폭을 이해하며 저혈당 또는 고혈당이 발생되는 원인을 파악 가능하다. iPro2?는 7일 간의 혈당수치의 패턴을 분석하는 daily overlay, 하루 동안 일정한 혈당 범위 내에 속하는 비율이 어느 정도 되는지 혈당의 변동폭을 평가하고 복용 중인 약제가 적절한지를 확인할 수 있는 daily summary, 매 식사 이후의 혈당을 분석해 환자의 식습관에 따른 혈당관리가 가능한 overlay by meal 3가지 형식의 리포트를 제공한다.

 

CGM의 유용성에 관한 임상 연구

 

Kaufman 연구(Diabetes Care. 2001)에서는 제 1형 당뇨병 환자(n=47)를 대상으로 6개월 간 3-day professional CGM으로 혈당을 분석하여 SMBG meter(1일 4회 측정)의 결과와 비교 관찰했다. 피험자들은 집중적인 insulin 투여 환자들로 평균 HbA1c 8.6%±1.6 이상이었다. 혈당값을 측정해 적정 혈당수 치를 벗어나는 횟수를 측정했다.


연구 결과 기준 혈당수치 외로 도달한 횟수는 전체 혈당수치에서 professional CGM은 191회, SMBG meter 42회였고, 야간 혈당수치에서는 professional CGM은 72회, SMBG meter 10회로 professional CGM으로 분석 시에 야간의 혈당 변동폭(excursion)이 약 7배 더 잘 발견됨을 확인했다. 이로써 정확한 혈당의 패턴을 파악하는데 CGM이 필요하다는 것을 알 수 있었다<그림 1>.

 

Chase 연구(Pediatrics. 2001)는 집중적인 insulin 치료 중인 제 1형 소아 당뇨병 환자들(n=11)을 대상으로 3개월 간 professional CGM과 SMBG meter(1일 4회 측정)로 각각 혈당수치를 비교 분석했다.
연구 결과 환자 한 명당 평균 저혈당의 발생 빈도는 CGM 12.8회, SMBG meter 6.7회로 CGM으로 검사 시 저혈당이 더 잘 발견됐고, 감소된 HbA1c 비율의 합도 CGM군이 더 높았다(CGM: 12.0%, SMBG meter 6.7%).


Boland 연구(Diabetes Care. 2001)에 따르면 제 1형 소아 당뇨병 환자(n=56, 평균 HbA1c 7.7±1.4%)들을 대상으로 식전 혈당을 정상 목표 수준으로 보정한 다음 식후(postprandial) 혈당을 professional CGM으로 평가한 결과, 피험자의 약 90%가 식후 혈당이 180mg/dL 이상까지 올랐고 그 중 50%는 300mg/dL의 식후 혈당을 경험하는 것으로 보고됐다.


식사 별로 하위 분석 결과 아침 식사 이후에 고혈당을 경험하는 환자의 비율이 많았다. Tanenberg 연구(Mayo Clinic Proceedings. 2004)에서는 제 1형 또는 제 2형 당뇨병 환자들(n=109)을 대상으로 professional CGM을 이용해 혈당을 모니터링 하여 저혈당의 발생 기간을 줄이는데 기여함을 입증했다.
Murphy 연구(BMJ. 2008)에 따르면 임신한 여성(n=71) 중 제 1형 또는 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 professional CGM을 적용한 군이 SMBG meter를 적용한 군(대조군)보다 임신 후기(third trimester)의 HbA1c가 훨씬 낮아 혈당 조절이 잘 되는 것을 확인했고, 거대아(macrosomia)가 태어날 위험성을 절반 정도로 줄였다(CGM: 35%, SMBG meter 60%)(p=0.05).


고령의 당뇨병 환자들에 대한 CGM의 유용성을 입증한 연구로 Munshi 연구(Arch Intern Med. 2011)가 있다. 피험자들은 69세 이상의 제 1형 또는 2형 당뇨병 환자들(n=40)로 평균 HbA1c는 9.3%, 평균 연령은 75세였다. 피험자들 중 insulin만 투여 중인 환자들 35%, insulin+경구용 혈당강하제 38%, 경구용 혈당강하제만 투여 중인 환자들은 8%였다.


이러한 피험자들에게 3-day professional CGM으로 분석 결과 저혈당의 증상이 발현되지 않더라도 실제 혈당수치가 70mg/dL이하인 환자 비율이 65%, 60mg/dL 이하 48%, 50mg/dL 이하가 30%로 나타났고, 결론적으로 고령에서 전체 93%의 저혈당 사건이 SMBG meter나 증상으로는 발견되지 못함을 확인했다.


Gehlaut 연구(J Diabetes Sci Technol. 2015)에서는 제 2형 당뇨병 환자들(n=108)을 대상으로 professional CGM을 분석해 저혈당의 발생 비율과 패턴을 관찰했다. 연구 결과 저혈당이 발생된 환자들은 49.1%였고 이 중 75%는 저혈당에 대한 증상이 전혀 없었다. Professional CGM상 저혈당이 보고된 환자들에 대한 하위분석 결과 insulin 투여 환자가 많았으나 insulin을 투여 받지 않는 경우도 34%나 있었다. 결론적으로 CGM 분석 결과 제 2형 당뇨병 환자에서도 저혈당의 발생이 상당히 많음에도 불구하고 대부분 인지하지 못하고 있었다.


Allen 연구(Diabetes Res Clin Pract. 2008)에서는 insulin을 투여 받지 않는 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 professional CGM을 적용하여 환자에게 교육을 통해 행동변화를 유도하고 생활습관을 개선시켜 HbA1c와 BMI의 감소 효과까지 나타냈다.


Leinung 연구(Diabetes Technol Ther. 2013)에 따르면 고혈당, 저혈당, 혈당 변화의 변동폭이 큰 어떠한 타입의 당뇨병 환자라도 professional CGM은 기저대비 HbA1c를 감소시키는 혈당 조절능이 우수했다.


Blackberry 연구(Diabetes Research and Clinical Practice. 2014)에 따르면 insulin 투여를 처음 시작하는 제 2형 당뇨병 환자에서 CGM을 측정한 환자 군이 SMBG군보다 glulisin과 같은 속효성 insulin을 사용하는 환자의 비율이 더 많았고(p=0.0001), HbA1c가 7% 미만으로 조절되는 환자의 비율도 CGM군이 많았다(p=0.18). 추후 환자들의 삶의 질도 CGM군이 SMBG군보다 유의하게 더 좋았다(p=0.03).

 

CGM의 임상 적용에 관한 치료 가이드라인

 

2015년부터 ADA 가이드라인에서는 CGM이 당뇨병의 치료에 있어서 중요한 도구임을 강조하기 시작했고, 특히 제 1형 당뇨병 환자, 저혈당이 자주 발생되는 경우, 저혈당의 인지장애가 있는 경우, 고령의 당뇨병 환자에서는 필수적으로 사용하기를 권고하고 있다(Evidence A).


ENDOCRINE SOCIETY 가이드라인에서는 야간 저혈당 또는 새벽 현상(dawn phenomenon)이나 식후 고혈당을 감지하는 데에 좋은 확인 법으로 CGM을 추천하고 있다. AACE 치료 지침에서는 당뇨병 환자에서 새로운 약물요법을 시작하거나 약제의 조정이 필요한 경우에 1~2주 동안의 intermittent CGM을 사용하는 것이 SMBG보다 유용하다고 언급했다.


후향적인 professional CGM을 적용 시의 장점은 환자들에게 혈당 조절에 대한 충분한 동기 부여를 제공하며, 정확한 정보를 바탕으로 적절한 치료방향을 설정할 수 있다. SMBG를 측정하지 않으려는 환자에서도 CGM을 통해 적절한 혈당수치를 얻을 수 있으며 실제 임상에서 HbA1c와 SMBG 사이의 결과가 불일치 하는 환자나 이상헤모글로빈증(hemoglobinopathy) 환자에서도 CGM이 유용하게 사용 가능하다.

 

결론
최신 버전이 출시되면서 정확도까지 개선된 CGM은 제 1형 또는 제2형의 당뇨병 타입과 상관없이, 고령이나 임산부에서도 저혈당 발생을 훨씬 더 잘 검출함으로써 저혈당을 예방하고 HbA1c를 효과적으로 감소시키며 혈당수치의 변동폭(excursion)을 줄이는데 기여한다.
CGM으로 나온 데이터를 시각적으로 보여줌으로써 환자의 생활습관을 변화시키는데도 도움을 주며 적절한 혈당 관리를 함으로써 효과적인 당뇨병의 치료를 기대할 수 있다. ▣

 


 Discussion

 

권 삼 교수 : 개정된 CGM의 혈당 측정 및 보정(calibration)하는 원리가 무엇인가?


학술부 : 이전 버전의 CGM Gold?와 최신 버전의 iPro2?의 SG(sensor glucose)와 BG(blood glucose)간의 교정원리는 동일하다.
환자에게 glucose sensor를 삽입하여 간질액에서 SG를 측정하여 5분 간격으로 저장한다. 저장한 SG값을 하루 4번 측정한 BG값으로 교정하여 검사 리포트를 만들어 낸다. 당 수치는 BG(혈당)이 먼저 변화하고 그에 따라 세포 간질액의 당 수치가 따라 변화하기 때문에 그에 따른 시간차를 고려하여 교정해야 한다.


권 삼 교수 : CGM의 정확도는 어떻게 평가되는가?


학술부 : MARD(mean absolute relative difference)값과 co-relation값 두 가지가 데이터의 신뢰도를 나타내는 marker이다.


좌장 김인주 교수 : 매번 교정을 한다면 교정 시점이 지정되어 있는가?


학술부 : 매식전과 자기 전까지 1일 4회 교정하도록 되어 있다. 1일 3회만 교정해도 데이터를 그래픽화 할 수 있으나 정확도를 높이기 위해 1일 4회 시행한다. ▣

 

 

Clinical practice of CGMS or case study

▲ 연자 권수경 교수(고신의대)     © 후생신보

실제 임상에서 CGM 적용이 필요한 당뇨병 환자들은 다음과 같다. 혈당 조절이 잘 되지 않아 HbA1c를 효과적으로 낮추고자 하는 경우, 야간의 저혈당 발생을 감지하고자 하는 경우, 예기치 않은 저혈당 발생이 빈번한 경우 또는 이른 아침 insulin 저항성에 의한 새벽 현상(dawn phenomenon)으로 고혈당이 발생되는 경우 등의 혈당 변동폭이 심한 경우는 CGM을 적용해 혈당을 관리하는 것이 효과적이다. CGM은 제 1형 또는 제 2형 당뇨병 환자 모두에서 사용 가능하다.

 

환자의 상황 별 CGM의 유용성에 대한 임상 연구

 

- 제 1형 당뇨병 환자
성인 제 1형 당뇨병 환자를 대상으로 대규모 메타분석 연구(BMJ 2011)에 따르면 CGM으로 관리한 환자 군이 SMBG를 측정해 관리한 군보다 HbA1c가 유의하게 더 효과적으로 감소되는 것으로 나타났다. CGM 적용 기간에 따라서도 혈당 조절 정도는 차이가 있었고, CGM을 5일 간 적용한 군보다 7일 간 적용한 군이 HbA1c의 감소 효과가 더 우수했다. 실제 임상에서 CGM은 특히 저혈당을 감지하거나 또는 예측하여 저혈당으로 인한 위험성을 예방하는데 의의가 크다.


메타분석에서도 저혈당의 발생을 줄이는데 CGM이 기여함을 보여주었다. 하지만 매우 심각한 저혈당에 대한 CGM의 유용성은 SMBG와 비교해 통계적 유의하지 않았는데 이는 sensor glucose와 blood glucose 간의 시간차(time lag) 때문으로 추측된다.


결론적으로 성인 제 1형 당뇨병 환자에게 CGM을 적용하는 경우 SMBG만 측정하는 것보다 혈당 조절은 더 용이하고 저혈당의 빈도를 감소시키므로 집중적인 혈당 관리가 필요한 환자라면 추천할 만하다.

 

- 저혈당이 자주 발생하는 환자
HbA1c를 결정하는 인자들은 무엇인가? Glucose variability를 나타내는 척도는 postprandial glycemia(postprandial AUC), hyperglycemia(high blood glucose index, HBGI), hypoglycemia(low blood glucose index, LBGI)를 바탕으로 MAGE(mean amplitude of glucose excursion), CONGA(continuous overlapping net action), MODD(mean of daily differences) 등 다양하다. 하지만 HbA1c를 결정하는 가장 주요 인자는 평균 혈당 상태(average glucose), 식후 고혈당(postprandial hyperglycemia) AUC, HBGI로 결론적으로 평균 혈당수치와 고혈당의 지속 기간이다(Acta Diabetol. 2012). 그러므로 HbA1c로는 저혈당의 발생 여부를 알 수가 없다.


하지만 실제 임상에서 저혈당은 당뇨병 환자의 치료 예후를 결정하는 심각한 문제이다. 평균 HbA1c 7.5% 미만으로 비교적 혈당 조절이 우수한 제 1형 당뇨병 환자(n=120)들을 대상으로 CGM의 유용성을 평가한 무작위대조 연구가 진행됐다(Diabetes Care 2011). 26주 동안 관찰한 연구 결과 CGM을 적용하지 않은 군보다 CGM 적용 군이 저혈당을 감지하는 것이 더 빨랐고, 1일 저혈당(interstitial glucose concentration<63mg/dL)의 발생 시간이 유의하게 감소되며(0.48h/day±0.57 vs 0.97h/day±1.55) HbA1c도 대조군보다 개선됐다<그림 1>.

 

- 소아 당뇨병 환자
JDRF 연구(J of Cardiovasc. 2012)에서는 제 1형 당뇨병 환자 중 평균 HbA1c 7.0% 초과인 환자 군(n=322)과 7.0% 미만인 환자 군(n=129)으로 나누어 CGM을 적용 시 혈당 조절 정도나 임상적인 이익성을 평가했다. 평균 HbA1c 7.0% 초과인 혈당 조절이 잘 되지 않는 환자 군에서 CGM 적용 이후 HbA1c가 통계적으로 유의하게 감소됐고, 연령별로 하위분석 결과 25세 이상인 경우에만 유의하게 CGM으로 혈당 조절의 임상적인 이익성이 있었다. 혈당 조절이 잘 되던 HbA1c 7.0% 미만인 환자 군은 CGM을 적용한 결과 지속적으로 혈당 관리가 잘 되었고, AUC 70mg/dL 이하인 경우에는 연령에 따른 차이가 없었다.


또 다른 연구에서는 4~9세의 제 1형 당뇨병 환자들에게 CGM를 적용한 결과 대조군과 비교하여 혈당 조절에 차이가 없고 저혈당의 감지에도 별로 유용하지 않다는 연구 결과가 보고됐다(Diabetes Care 2012). 그러므로 소아 당뇨병 환자에서 CGM의 필요성은 아직까지 의문이 있지만 혈당 측정을 위한 잦은 침습적 과정에서 벗어날 수 있다는 측면에서 부모의 만족도는 매우 높았다.

 

- 제 2형 당뇨병 환자
식후 인슐린(prandial insulin)을 투여 받지 않는 제 2형 당뇨병 환자(n=100)에게 intermittent real time CGM을 12주 동안 적용한 결과를 SMBG군과 비교 관찰한 임상 연구가 진행됐고 40주까지 추적 관찰했다(Diabetes Care 2012). 연구 결과 CGM군에서 HbA1c가 기저대비 상당히 감소돼 효과적으로 혈당이 조절되는 결과가 나타났다. 하지만 하위 분석 결과 real time CGM을 48시간 이상으로 오래 적용한 환자 군에서는 기저대비 HbA1c의 감소효과가 있었으나 48시간 미만으로 짧게 적용한 군에서는 효과가 없었다. 또 다른 연구(Journal of Diabetes Science and Technology 2015)에서는 경구용 혈당강하제를 투여하거나 또는 insulin을 투여 중인 제 2형 당뇨병 환자(n=108)들을 대상으로 CGM을 5일간 적용해 저혈당의 발생 비율과 혈당 변동성을 분석했다. 저혈당을 인지하지 못하는 환자들은 전체의 75.4%였고, 혈당강하제를 투여 받지 않음에도 불구하고 CGM을 통해 저혈당이 감지된 환자들도 18.9%에 해당했다. 제 2형 당뇨병 환자라고 하더라도 예상하는 것보다 저혈당이 많이 발생한다는 것을 확인했다.


- 당뇨병이 동반된 임산부 환자
임산부이면서 제 1형 또는 제 2형 당뇨병이 동반된 경우 CGM을 적용한 군과 대조군을 비교한 연구(BMJ. 2008) 결과 CGM은 특히 임신말기의 혈당 조절에 효과적이었고, 신생아 출생 시 체중 분포에서 CGM군이 거대아의 비율이 더 적었다(p=0.05). 메타분석 연구들을 종합한 결과 임산부인 당뇨병 환자에서 CGM의 적용은 직접적으로 임상 결과를 유의하게 좋게 한다기 보다 환자 본인이 혈당의 패턴을 보고 행동 변화를 유도하는 것에 도움이 된다고 하겠다.

 

- 중증(critical) 급성 질환이 동반된 당뇨병 환자
ICU(intensive care unit)에 입원한 중증 질병이 동반된 당뇨병 환자에서 CGM이 상당히 유용하며 실제 임상에서도 많이 사용한다. NICE-SUGAR 연구에서는 당뇨병이 동반된 ICU 환자에서 적극적인 혈당 조절 군이 목표혈당을 140~180mg/dL로 설정한 군보다 임상적인 예후가 좋지 않음이 발표됐고, 저혈당이 사망률을 높이는데 직접적으로 관여함을 보여주었다(NEJM 2009).


ICU 환자들은 당뇨병 외에도 다른 여러 요인으로 인해 저혈당에 노출될 가능성이 높기 때문에 CGM을 적용하는 것이 유용하다. ICU 환자에서 CGM의 적용이 적절한지 평가하는 연구에서 co-relation 0.92, CGM과 reference values(arterial reference blood glucose levels) 사이의 mean difference -0.10mmol/L(-2mg/dL), absolute difference 0.44mmol/L(8mg/dL)로 보고됐고, ICU 환자에서 CGM는 충분히 사용 가능하다는 결론을 내렸다(Crit Care Med 2011). 하지만 REGIMEN 연구에 따르면 실제 임상에서 MICU 환자를 대상으로 real time CGM을 사용한 결과 대조군과 비교해 insulin 투여량이나 HbA1c의 변화에 큰 차이가 없었다(Diabetes Technol Ther 2015).


또한 분당서울대학교병원 응급실에 내원한 중증 환자들을 대상으로 CGM을 적용한 연구(J Emerg Med 2012)에서는 CGM이 저혈당을 감지하는데 specificity 95.8%, NPV(negative predictive value) 98.3%, sensitivity 33.3%, PPV(positive predictive value) 16.7%로 보고됐고, 환자 상태가 급성의 중증 상태로 혈당이 매우 빠르게 변화하는 경우에는 CGM으로 저혈당을 감지하는 것이 크게 효과적이지는 않다는 결론이었다. 이는 동맥혈(arterial blood) 또는 정맥혈(venous blood)과 간질액 사이에 혈당이 전파되는데 시간차가 발생되기 때문으로 추측된다.

 

결론 및 CGM이 나아갈 방향
CGM은 저혈당 없이 HbA1c를 조절하는 효과가 우수하다. 혈당의 변동폭이 큰 환자에서 저혈당의 위험성을 줄여야 하는 경우 특히 효과적이다. 고령의 제 1형 당뇨병 환자에서 CGM의 적용은 적절한 혈당 조절과 저혈당의 위험성을 예방하는데 충분한 임상적인 이익성이 있다. 제 1형 소아 당뇨병 환자의 경우 CGM의 그래픽을 보고 혈당 관리를 위해 환자 본인이 생활방식을 바꾸는 동기 부여가 어렵기 때문에 CGM가 유용하다고 하기는 어렵다. ICU나 응급실 환자들과 같이 혈당이 급격히 변화하는 경우에는 아직까지 CGM의 임상적인 이익성에 대해 논란이 있다.


현재까지 가장 발전된 CGM의 활용은 artificial pancreas-closed loop system으로 환자가 운동 시에 저혈당이 발생되는 경우 저절로 insulin pump가 억제되고, 식후에 고혈당이 있는 경우 혈당에 따라 insulin의 투여량이 조절되는 인공 췌장과 같은 역할을 하는 방식이다. 또한 CGM은 법의학에 사용되며 사인(死因)에 대한 근거를 제공하기도 한다.


CGM의 적용으로 환자마다 개별적으로 특성화된 혈당관리가 가능해졌으나 여전히 해결할 부분들이 있다. 정확성을 위해 하루 4회의 혈당수치의 보정이 필요하다는 점과 간질액에서 혈당수치를 측정하기 때문에 실제 혈당수치와 모니터에 표현되는 혈당수치 간의 시간차(time lag)가 존재하는 한계를 보완하기 위해 다양한 혈당 측정 방법을 적용해 볼 필요가 있다. ▣


 

Discussion

▲ panel 좌로부터 권삼 교수(성균관의대), 김민철 과장(일신기독병원), 김태년 교수(인제의대), 이광재 과장(대동병원)     © 후생신보


 ■ 좌장 박정현 교수 : 장비는 어떤 효과가 있다라는 것보다 어떻게 활용하는가가 가장 중요하다. 실제 논문들을 분석해보면 SMBG 측정이 혈당 조절에 영향을 주지 않는다는 결론이 50%, SMBG에 의해 혈당 관리가 개선된다는 결론이 50%이다. 이러한 결론의 차이는 의료진이 SMBG에 대한 결과를 분석해 혈당 개선 전략을 세워 intervention 했는지의 유무이다. 같은 맥락으로 CGM의 활용 역시 의료진의 역할이 중요하다. 강의 내용에 대해 질문이나 코멘트 있으면 의견 부탁 드린다.


김민철 과장 : 경구용 혈당강하제들 간에 혈당 변동성(glucose variability)을 비교한 연구 자료는 없는가?


권수경 교수 : CGM을 적용한 연구들이 대부분 제 1형 당뇨병 환자들을 대상으로 하므로 insulin 투여에 관한 자료가 많았고, 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서도 경구용 혈당강하제만 투여 중인 환자에 대한 연구는 없었다.


좌장 박정현 교수 : 혈당 조절을 나타내는 주요 인자로 HbA1c뿐 아니라 ‘the quality of glucose control’이라고 동일한 HbA1c라도 저혈당 발생이 적은 경우가 혈당 관리가 더 잘 되는 것이라는 개념이다. 또한 혈당 변동성이 심혈관계에 영향이 있을 것이라는 가능성이 제기되며 연구 중이다. 실제 임상에서 관찰해보면 microvascular outcome과 혈당 변동성은 매우 깊은 관련이 있다.


이광재 과장 : 제 2형 당뇨병 환자에서 CGM의 적용에 대한 가이드라인이 제한적으로 나와 있지만 실제 임상에서 사용 가능한 경우가 많다고 본다. Real time CGM과 비교하여 professional CGM의 장점이 무엇인지?


김미경 교수 : 비용이 더 저렴하다. Real time CGM은 중단 없이 지속적으로 사용되기 때문에 sensor 가격이 계속 들어가는 반면 professional CGM은 7일 데이터이므로 부담이 없다.


학술부 : Professional CGM이 후향적인 분석이 강조된다는 점이 차이점이 될 수 있다.


이광재 과장 : CGM의 문제점으로 간질액의 실제 혈당값과 모니터에 나타나는 혈당값 사이의 시간차가 존재하는 부분이 지적되고 있다. 혈당의 변동이 거의 없는 공복상태에서는 어떠한가?


학술부 : 모니터로 표현되는 sensor glucose값이 blood glucose 값을 뒤따라 가기 때문에 혈당이 비교적 안정적일 때 재어야 교정 값이 정확하다. 이러한 교정 값으로 혈당의 변동폭(fluctuation)을 후향적으로 도출하는 알고리즘을 갖는다.


이광재 과장 : 새로운 버전의 CGM은 알고리즘 프로그램이 개선된 것인지? 또는 sensor 자체가 개선된 것인가?


학술부 : 현재 시판하고 있는 Sensor는 3일 검사용이고 7일 동안 검사 가능한 Sensor가 출시 되었다. iPro2? CGM은 7일간의 당 패턴을 볼 수 있게 개발됐다. 기존의 CGM GOLD?는 혈당값의 보정을 위해 SMBG를 환자가 직접 기계에 입력해야 하므로 환자 교육에 시간이 많이 소진되는 반면 iPro2?는 환자는 SMBG를 따로 메모만 해오면 이후 의료진이 입력하고 교정된 결과가 나오게 되므로 편리한 것이 장점이다. 또한 iPro2?는 방수 기능이 추가돼 착용하고 샤워나 운동이 가능하다. iPro2?는 환자의 정보나 SMBG를 회사 사이트에 업로드 하게 돼 있어 어디서든지 다운받아 볼 수 있다.


김미경 교수 : 실제 임상에서 사용해보니 sensor를 주문해서 오는 시스템이다.


학술부 : Sensor의 glucoseoxydase 효소의 유효기간 때문에 재고를 많이 놓고 사용하기에는 무리가 있다. 최신 버전으로 업그레이드 되면서 10개 단위의 포장에서 5개 단위로 바뀌어 재고 관리가 용이해졌다. iPro2?는 sensor를 붙이는 테이프가 같이 포장돼 있어 편리하며 테이프로 인한 알러지 발생에 대한 가능성도 대폭 개선시켰다.


권 삼 교수 : CGM을 적용하여 당뇨병 자체를 치료할 수는 없지만 환자에게 glucose profile을 파악하게 한다는 점에서 큰 의미가 있다. 이러한 관점에서 혈당 조절이 잘 되지 않는 이유를 찾는 수단으로 CGM을 사용한다고 할 때, 환자에게 알려줄 수 있는 좋은 방법은 없는가?

▲ panel 좌로부터 이동원 교수(부산의대), 이순희 교수(인제의대), 최영식 교수(고신의대)     © 후생신보

 

권수경 교수 : 실제 사례로 혈당 변동폭이 매우 컸던 환자에게 CGM을 적용했더니 예상했던 것보다 아침식후 혈당이 매우 높았다. 아침 식사량이 점심이나 저녁에 비해 적고, ultra-short-acting insulin을 매 식후에 동량 투여 중이었다. CGM 적용 결과 혈당수치가 식사 30분 후 peak로 올랐다가 1시간 후 저혈당에 빠졌다. 보통 insulin 투여하면 식사하고 3시간 후에나 저혈당이 발생하는데 그래프를 보여주면서 환자와 문제점을 상의했다. 단백질 위주로 식습관의 개선을 권고했고, insulin이 들어가는 속도 및 운동 시간 등을 조절하도록 했다. 무의식의 저혈당도 있었기 때문에 저혈당으로 인한 위험을 줄일 수 있어 환자의 만족도도 높았다. 하지만 아직까지 보험급여의 적용이 되지 않아 CGM 1회 적용 시 10만원 정도의 고비용이 드는 단점이 있다.

 

김태년 교수 : Real time CGM에 대한 경험이 있어 나누고자 한다. 잦은 저혈당의 발생으로 입원해 혈당조절을 받고자 하는 환자였고, real time CGM을 적용했으나 저혈당을 감지하지 못했는데 이는 환자의 혈당 변화가 너무 빨라 CGM의 시간차(time lag)가 주요 원인일 것으로 생각된다. 또 다른 사례는 본인의 혈당에 관심이 많은 환자였는데 CGM을 적용하고 어떤 음식이 혈당이 많이 상승하는지 환자가 깨달아 섭취를 줄이는 효과가 있었고 동기 부여로 생활습관의 개선이 더 잘 되고 환자의 만족도도 좋았다. 하지만 실제 임상에서 real time CGM은 혈당이 조절되지 않는 환자의 경우 불만을 제기하여 원활한 진료에 어려움이 있어 professional CGM이 더 효율적이다. 실제 임상에서 주로 어떠한 환자에게 professional CGM을 또는 real time CGM을 적용하는가?


좌장 박정현 교수 : Real time CGM은 실시간으로 디지털화 되어 액정에 혈당값이 보여진다. 저희 병원에서는 real time CGM을 ICU 환자들에게 적용했는데 특별히 임상적인 유용성을 경험하지 못했다. 간질액의 빠른 혈당 변화를 감지하는데 CGM이 한계가 있어 이러한 용도로는 사용하지 않는 것을 권고한다.


이순희 교수 : CGM을 외래환자에 적용한 경험은 없고 입원환자를 대상으로 달았다. Personal CGM을 real time CGM이라고 할 수 있고 입원환자의 혈당을 실시간으로 3일간 관찰해 환자에게 피드백이 가능하므로 혈당 조절에 용이하다. 최신 버전의 CGM과 이전 버전의 CGM의 sensor가 서로 호환이 되는지 궁금하다.


학술부 : 새로운 7일 검사용 Sensor와 3일 검사용 Sensor는 iPro2로 모두 사용이 가능하다. 그렇지만 7일 검사용 Sensor는 더 얇고 부드러워져 환자가 느끼는 이물감이 훨씬 덜하기 때문에 환자의 순응도 측면에서도 많이 개선됐다. 또한 3일간 측정하는 것보다 7일간 혈당 패턴을 보는 것이 환자의 혈당 변동 패턴을 더욱 정확하게 볼 수 있을것이라 생각한다.


이동원 교수 : CGM을 이용한 혈당 변화 모니터링은 retrospective system에서 real time system으로, 궁극적으로는 artificial pancreas-closed loop system으로 진화하는 것이라고 할 수 있겠다. 과도기 상에서 국내 보험 실정에 맞는 것은 가장 저렴한 retrospective CGM이며 이것이 실제적인 한계이다. CGM 적용 시 time lag이 심한 경우는 15분까지도 있어 간질액의 혈당값을 real time 혈당값으로 빠르게 전환할 수 있는 기술이 시급하다. 환자마다 인슐린 저항성과 췌장의 베타세포 활성도도 다르기 때문에 환자의 특화된 알고리즘을 자율적으로 결정할 수 있는 프로그램이 상용화 되도록 하는 것이 핵심이다. 회사에서 진행 중인 artificial pancreas system이 어느 정도까지 발전 했는지 와 time lag이 어느 정도의 시간이 소비되는지 궁금하다.


좌장 박정현 교수 : Time lag은 환자마다 개인차가 있고, 환자의 dehydration 상태, 그 시점의 혈액 속의 glucose 양에 따라서도 다르다.


학술부 : Minimed 640G라는 insulin pump는 메드트로닉 인슐린 펌프 최초로 스마트가드 기능이 탑재 되어 closed loop system 구현에 조금 다가갔다. 스마트 가드 기능은 환자가 설정한 당 목표 하한 값에 다다르기 30분 전에 insulin 주입을 자동 중지하여 환자의 저혈당에 대한 위험을 방지하고, 환자의 혈당 값이 정상화 되면 자동으로 인슐린 주입을 다시 시작한다.


좌장 박정현 교수 : 혈당을 예측하여 insulin의 투여량을 산출하는 artificial pancreas 프로그램의 알고리즘은 이미 스마트폰 어플로 들어갈 수 있으며 sensor와 insulin pump를 블루투스로 연결하여 실행 가능하다. 또한 insulin만 사용하는 기기가 있고 glucagon까지 함께 투여 가능한 기기가 있다. 하지만 여러 허가 또는 특허 문제 등으로 아직 실용화 되지는 않았다. 당뇨병 환자에게 인슐린 주사요법(MDI, multiple daily injection)도 실제 임상에서 많이 사용한다. Insulin pump에 대해서는 어떻게 생각하는가?

 

좌장 김인주 교수 : Insulin pump가 효과 면에서는 좋지만 효율적인 사용을 위해 환자의 교육이 뒷받침 돼야 하는데 짧은 외래 진료 시간 중에 이것을 진행하기가 어렵다. 또한 제 2형 당뇨병 환자에서 MDI 하는 환자 중 혈당 조절이 잘 되는 경우가 많지가 않다. Insulin pump나 MDI 모두 효과를 최대화 할 수 있는 환자들에게 적용하는 것이 중요하다. 제 2형 당뇨병 환자는 MDI로 혈당 조절이 잘 되면 초기에만 사용하고 이후 basal insulin만 투여하다가 경구용 혈당강하제로 변경하므로 insulin pump까지 해야 하는 환자는 실제로 많지 않다. MARD로 CGM의 정확도를 평가할 때 표준(standard)을 무엇으로 설정하는가?


김미경 교수 : Blood glucose를 재는 기계를 기준으로 한다.


좌장 김인주 교수 : MARD를 이용한 accuracy의 개념이 사실은 재현성을 균일하게 갖는 정밀도, 말하자면 precision의 의미로 사용된 것 같다. 이러한 관점에서 real time에서는 교정할 방법이 없다. iPro2? CGM을 적용 시에 혈당값의 교정을 위한 SMBG를 측정하는 것 외에 더 정확한 데이터를 얻기 위해 환자가 할 일은 무엇인가?

학술부 : 식사, 운동, 약물요법 모두 iPro2? CGM에 자세히 정보를 입력하도록 되어 있다. 정확한 식사 시작 시간, 운동을 실제로 몇 분 했는지, 약물을 언제 복용했는지 등을 환자가 기록해 오면 의료진이 이것을 입력해 더욱 정확한 데이터를 얻을 수 있다. 실제 임상에서 CGM을 적용 시 환자에게 SMBG 외에 이러한 내용을 기록하도록 교육하는 것이 중요하다.


좌장 김인주 교수 : 환자가 노력을 많이 해야 CGM의 효과를 극대화 할 수 있고 이를 위해서는 환자의 교육이 필요한데 현실적으로 시간과 비용의 한계로 어려움이 있다. 이를 극복하는 방안을 마련하는 것도 의료진의 몫이라고 하겠다.


좌장 박정현 교수 : 심장 검사를 위해 Holter monitoring 할 때 환자에게 시간 별로 일기(diary)를 반드시 작성해 오라고 한다. 이는 빠른 맥박이 부정맥 때문인지 감정 변화로 인한 것인지를 구분하기 위해서이다. 이와 같은 맥락으로 CGM의 적용 결과를 판독할 때도 혈당과 관련된 모든 것을 알기 위해 세부적인 환자의 일기가 반드시 필요하며 정확한 혈당 분석이 가능하다. Insulin pump에 대한 적용 경험이 있으시면 말씀 부탁한다.


최영식 교수 : 실제 임상에서 환자에게 insulin pump를 추천하기는 쉽지 않다. 방송에서 insulin pump에 대한 내용을 보고 달아달라는 분들이 최근에 의외로 많은데 단점에 대해 설명하면 실제로 하고자 하는 분이 많지 않다. 하지만 insulin pump의 혈당 조절 효과는 우수하다.


좌장 박정현 교수 : 제 2형 당뇨병은 질병의 스펙트럼이 매우 길다. Terminal stage에 있는 제 2형 당뇨병이 환자의 경우 basal insulin을 투여하면서 경구용 혈당강하제를 2~3개 정도 복용하고 short-acting insulin을 매 식후에 사용함에도 혈당이 조절되지 않고, 제 1형 당뇨병과 임상적인 차이가 없다. Insulin의 투여 횟수나 경구용 혈당강하제의 종류가 많아질수록 HbA1c가 상승돼 혈당 조절은 오히려 나빠지는데, 이러한 경우에 insulin pump를 고려해 볼 수 있다.


권수경 교수 : 비용 문제만 해결된다면 당뇨병 환자의 약물치료를 변경하는 시점에서 CGM을 적용하는 것이 유용하며, CGM을 적용해 효과를 높일 수 있는 당뇨병 환자에 대해서는 적극적으로 사용하도록 내분비계 전문가로서의 지평을 넓혀야겠다.


김미경 교수 : CGM을 실제 임상에서 사용 시 실질적인 장애가 있다. CGM 장착의 어려움, 즉시 sensor를 달지 못하고 sensor를 주문하는데 시간이 소요됨, 환자 교육에 시간이 많이 소모됨 등의 한계점을 극복한다면 다양한 상황에서 적극적으로 이용 가능하다.


좌장 김인주 교수 : 새로운 버전의 CGM이 7일간 적용하는 것으로 바뀌면서 효과를 극대화 할 수 있다. 퇴원 2~3일 전에 CGM을 달고 나머지 4~5일은 퇴원 후에 적용하다가 외래로 와서 혈당 조절 정도를 모니터링 함으로써 입원 시와 퇴원 후의 식생활을 비롯한 개인 생활에 대해서도 점검이 가능하다. 기존의 CGM과 달리 환자 본인이 혈당 보정을 위해 SMBG를 입력해야 하는 번거로움이나 needle의 침습적인 공포에서 벗어날 수 있다는 점에서 적용 폭을 넓히는데 기여했다고 하겠다. 열띤 토론 감사하며 오늘 자리로 당뇨병 환자의 혈당 관리에 실질적인 많은 도움이 되길 바란다. ▣

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