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ADVANCEs in Diabetes

일시 : 2015년 12월 15일 (화) 18:30 장소 : 꼴라 메르까또 주최 : 후생신보

후생신보 | 기사입력 2015/12/15 [13:00]

ADVANCEs in Diabetes

일시 : 2015년 12월 15일 (화) 18:30 장소 : 꼴라 메르까또 주최 : 후생신보

후생신보 | 입력 : 2015/12/15 [13:00]
▲ 좌장 홍은경(한림의대)     © 후생신보


1. Key findings from the joint effect of ADVANCE:“Diabetes and Hypertension : harmful companions”

    김민주(원자력병원)

 

2. Case review:Long term benefits of Perindopril and Gliclazide MR

    정수진(세종병원)

 

3. Discussion and questions

 

 

Panel

구윤희(원자력병원), 김세화(가톨릭관동의대), 김지현(성균관의대), 김희영(고려의대), 박주리(한림의대), 안소연(홍익병원), 안지현(고려의대), 이명원(광명성애병원),이해리(양지병원), 전숙(경희의대)

 

 

 

 

Key findings from the joint effect of ADVANCE:“Diabetes and Hypertension : harmful companions”

 

▲ 연자 김민주(원자력병원)     © 후생신보


전 세계적으로 당뇨병과 고혈압을 함께 유병 중인 환자들이 많다. 국내에서도 고혈압 환자 중에 당뇨병을 함께 갖고 있는 환자의 비율이 50~60%를 차지하고 있다(Diabetes Fact Sheet in Korea 2013). 당뇨병과 고혈압이 함께 있는 경우 전체 사망률 및 심혈관 사건의 발생률이 현저히 증가하게 된다(Lancet. 2012;380:601-10).
당뇨병은 신질환으로 인한 사망 위험을 3.0배 증가시키고, 혈관질환으로 인한 사망을 2.3배 증가시키는 것으로 분석되었다(Lancet. 2010;375:2215-22, N Engl J Med. 2011;364:829-41).

 

ADVANCE연구
ADVANCE(The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation)연구는 제2형 당뇨병 환자 11,140명을 대상으로 perindopril/indapamide 고정용량을 투여해 혈압을 엄격하게 조절한 군과 위약 투여군 간의 예후를 비교하였다. 연구 6주 차 perindopril/indapamide 투여군은 위약군 대비 수축기 혈압이 5.6mmHg(95% CI: 5.2-6.0, p<0.0001), 이완기 혈압이 2.2mmHg(95% CI: 2.0-2.4, p<0.0001) 감소하였고 연구 종료 시점까지 이와 같은 상태가 잘 유지되었다.
제2형 당뇨병 환자를 perindopril/indapamide 고정용량으로 치료할 경우 주요 혈관 사건, 전체 사망률, 심혈관 사망, 전체 관상혈관 사건, 전체 신장 사건 위험률이 각각 9%, 14%, 18%, 14%, 21% 감소하는 것으로 분석되었다.
5년 동안 추적관찰 결과, gliclazide MR로 엄격하게 혈당을 관리한 군의 당화혈색소는 6.5%로 표준 관리군 7.3%보다 현저히 낮은 것으로 분석되었다. 또한 혈당을 엄격하게 관리한 군은 주요 대혈관 및 미세혈관 사건, 주요 미세혈관 사건, 신장 질환 발생이 각각 10%, 14%, 21% 감소하는 것으로 분석되었다.
혈압과 혈당을 모두 철저하게 관리한 경우 연간 전체   사망률이 약 18%(p=0.004), 심혈관 사망이 24%(p=0.04), 신장 질환이 33%(p=0.005) 감소하는 것으로 분석되었다  <그림 1>.

 

ADVANCE-ON 연구
ADVANCE-ON 연구는 ADVANCE 연구의 후속 연구로서 추가로 6년간 진행되어 2014년에 발표되었다.
ADVANCE-ON 연구 종료 시점에 혈압은 perindopril/indapamide 고정용량 투여군이 137/74mmHg, 위약군이 136/74mmHg였으며, ADVANCE와 ADVANCE ON연구의 총 기간인 9.9년 동안 전체 사망률은 9%(p<0.03), 심혈관 사망은 12%(p<0.04)로 감소되었다.
대혈관 사고, 심근경색이나 뇌졸중 등에는 유의한 차이를 나타내지 않았지만, 연구 기간 별로 살펴보면 전체 사망률은 ADVANCE 연구 기간 동안 14%(p<0.03), ADVANCE-ON 연구 기간 동안 6%(p<0.28), 전체 9.9년 동안 9% 감소되어 혈압 감소에 따른 사망률 감소 효과를 확인할 수 있었다.

 

결론
ADVANCE 및 ADVANCE-ON 연구 외에도 UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study) 연구에서 혈압을 엄격하게 조절하였을 때 당뇨병으로 인한 사망(p<0.0046), 뇌졸중(p<0.013), 대혈관 질환(p<0.0092)의 위험도를 낮출 수 있는 것으로 확인되어 혈압의 조기 치료가 가져오는 임상적 이점에 대해 시사했다(BMJ. 1998;317:703-13).
대규모 임상 연구를 통해 제2형 당뇨병 환자에서 perindopril/indapamide 복합제의 효과와 신장질환 예방 효과를 포함해 gliclazide MR의 임상적 유효성이 확인되었으므로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다.  ▣

 

 

Case review:Long term benefits of Perindopril and Gliclazide MR

 

▲ 연자 정수진(세종병원)     © 후생신보


증례 1
2001년 당뇨병을 진단 받은 54세 여성환자로, 2009년 호흡곤란(exertional dyspnea)을 주소로 내원하여, 좌주간 질환(left main disease) 및 2중 혈관병변, 좌심방비대(left atrial enlargement, LAE)를 진단받고 관상동맥우회술(CABG)을 시행하였다. 박출계수(ejection fraction)나 구조적인 문제는 특별히 없었다. 1월 검사 시 당화혈색소는 10.4%였고, 2월에 입원하여 수술하고 3월에 퇴원하였다. 수술 후 인슐린으로 혈당 조절을 했고 저혈당이 있었다.


초기에 perindopril, metformin, insulin aspart 등을 투여하다가, 환자가 약물 교체를 원하여 insulin aspart 대신 gliclazide와 rosiglitazone을 처방하였다. 환자의 당화혈색소는 2009년 6월에 7.5%, 9월에 7.2%로 조절되었다. 2010년 5월 rosiglitazone을 sitagliptin으로 교체하였으나, 환자의 혈당이 8%를 넘어가게 되었다. 환자가 저혈당으로 약제 복용을 충실히 할 수 없었다고 하여 gliclazide를 감량하였으나 혈당 조절이 잘 안되어 다시 gliclazide 90mg으로 증량하였다. 증량 후에는 혈당 조절이 원활하게 잘 되어 당화혈색소 7.4%로 감소되었다.


그 후로 환자의 혈당이 조금씩 상승하는 추이를 보여 sitagliptin을 vildagliptin으로 교체하고  gliclazide 120mg으로 증량하였다. 하지만 환자의 혈당이 여전히 잘 조절되지 않았는데, 환자가 약물 포장 등의 문제로 vildagliptin을 제대로 복용하지 못하고 있다는 사실을 알게 되었다. 결국 환자는 입원이 필요한 수준으로 혈당 조절이 잘 안되었고, 입원하여 insulin 치료를 한 후 당화혈색소가 6.5%까지 감소하였다. 퇴원 후에는 perindopril 8mg는 그대로 유지하고 insulin, gliclazide 120mg, DPP-4 억제제를 함께 투여하였다. 이후 2013년 5월에도 약제 변경 없이 유지했으나 당뇨병 유병 기간이 10~15년으로 길어지게 됨으로써 순응도 등의 문제로 혈당이 약간 상승한 상태이다.


환자는 미세알부민뇨 등의 문제는 없었고, 당뇨병 유병 기간이 길어짐에 따라 안과 검사를 받고 있었는데 특이 소견은 발견되지 않았다. ADVANCE 연구에서 보여준 것처럼  5년의 기간동안 지속적인 gliclazide,  perindopril 을 복용하면서 다소의 혈당의 변동성이 있었으나 기존의 unstable angina 를 경험했던 심혈관 고위험군 당뇨병 환자에서 추가적인 대혈관 관련 심혈관 사건은 발생하지 않았다.

 

증례 2
76세 남성 환자로 심방세동이 있었고 2000년 당뇨병을 진단받았다. 박출계수 48%로 심부전이었고, 심첨부비후성심근증(apical hypertrophic cardiomyopathy)이었으며, 고혈압 및 이상지질혈증을 동반하고 있었다. 2010년 4월 어지럼증, 두근거림을 주소로 심장내과에 내원했다. Perindopril, gliclazide 를 포함한 혈당 강하제 2제요법으로 치료하다가,1년 후 gliclazide 30mg과 metformin, α-glucosidase 저해제   3제요법으로 치료하였다.


HCMP에 동반된 Atrial fibrillation, 고령, 당뇨병을 고려할 때 cerebral infarction 의 고위험군이었으나 당화혈색소가 7~8%의 변동성이 보이는 중에도  5년 동안 뇌경색이 발생하지 않았고 이후  81세가 되던  2015년 8월 뇌경색을 진단받았다. 입원 치료후 2주이내 sequale 없이 회복이 되었다.  Perindopril, gliclazide를 복용하면서 대혈관 합병증이  5년동안 없었다는 부분과 고령에 발생한 뇌경색의 경우 인지기능 장애를 남기지 않고 호전되었음을 보였다.


PROGRESS 연구 등에서 ACE 억제제가 인지기능장애를 예방 또는 개선하는 효과가 있음이 확인되었는데, 본 환자와 같은 경우에도 ACE 억제제가 도움이 될 수 있을 것으로 보였고, 치료 3년차(2013년)  환자의 박출계수 등이 호전을 보였다.  실제로 박출계수 40% 미만인 환자에게 ACE 억제제가 권고되고 있다. 환자에게 경색이 발생하기는 하였지만 ACE 억제제 치료를 통해 인지기능 및 심혈관 기능 등에 혜택이 있었던 것으로 보인다.

 

임상연구
ADVANCE 연구, PROGRESS 연구와 더불어 EUROPA 연구에서 perindopril이 안정형 관상동맥 질환 환자에서 심혈관 사건 발생률을 감소시킨다는 것이 확인된 바 있는데<그림 2>, ACE 억제제는 bradykinin의 농도를 높여 기침을 유발시키지만, 혈관을 이완 및 prostacylin, nitro oxide, t-PA 등을 증가시켜서 안지오텐신II 억제 작용을 한다. 그중에서도 perindopril은 ACE에 대한 친화도 및 선택성이 다른 ACE 억제제보다 우수하다.

 

관상동맥질환자는 정상인에 비해 bradykinin의 농도가 낮은 것으로 알려져 있는데, perindopril을 투여하면 거의 정상과 같은 수준으로 회복되는 것을 알 수 있다(Cardiovascular Research 73 (2007) 237-46). 또한 ACE 억제제는 인슐린 감수성을 증가시키고 베타세포 기능을 보존함으로써 ARB가 갖지 못한 이점을 제공하고,고혈압 치료약물의 최적치료범위(optimal therapeutic coverage)를 평가하였을 때 perindopril은 최저/최고 혈중 농도 비율(trough to peak ratio, TPR)이 75~100%로 다른 ACE 억제제 및 ARB에 비해 약물의 효과가 지속적으로 나타난다는 것이 알려져 있다(Clin Drug Investig. 2013 Aug;33(8):553-61, Vasc Heal Risk Management. 2011;7:777-87, J Clin Hypertens. 2002;4(5):325-31). 그 밖에도 관상동맥질환 환자를 대상으로 한 연구에서 aspirin/statin만 투여할 때보다 aspirin/statin/perindopril 투여 시 플라크 감소 효과가 더 크게 나타났다(Coronary Artery Dis. 2009;20:409-14).


11개의 논문에 대한 메타분석에서 ACE 억제제는 위약 대비 당뇨병 유병자의 전체 사망 위험도를 11% 감소시키는 것으로 분석되었지만(HR=0.89, 95% CI: 0.79-0.99), 8개의 논문에 대한 메타분석에서 ARB는 활성약물 또는 위약 대비 전체 사망 위험을 감소시키지 못하는 것으로 나타났다(HR=1.13, 95% CI: 0.89-1.18. 이를 근거로 논문은 당뇨병 환자의 1차 치료제로 ARB보다는 ACE 억제제가 더 적합하다는 결론을 내렸다(JAMA Intern Med. 2014;174(5):773-85).


158,998명의 환자를 대상으로 ACE 억제제가 RAAS에 미치는 영향을 메타분석한 결과에서도 역시 ACE 억제제는 전체 사망률(HR=0.95, 95% CI: 0.91-0.10), 심혈관 사망률(HR=0.93, 95% CI: 0.88-0.99)을 감소시키는 것으로 분석되었다(European Heart Journal. 2012;33:2088-97).  ▣

 


 

 Panel Discussion

 

김민주 : 당뇨병 환자에게 혈압 강하제를 적극적으로 활용하는 것이 중요하다는 생각이 들었다. 특히 ADVANCE-ON 연구 결과, 조기 혈압 조절을 통해 장기적인 임상적 혜택을 가져올 수 있다는 것이 인상적이었다.

 

▲ panel 박주리(한림의대)     © 후생신보


박주리 : 1번 증례에서 환자의 혈압을 어떻게 조절하였나?


정수진 : 실제로 베타차단제 등이 투여되었다. Statin, 항혈소판제 등이 추가되었고, 이 환자의 경우에는 혈압 변동성이 크지 않았다.


전 숙 : 부작용이 완전히 없다고 할 수는 없지만, 당뇨병 초진 환자이고 아직 합병증이 특별히 없는 환자에게는 ARB 등을 투여해볼 수도 있겠지만, 혈관질환 등이 진행된 환자에서는 많은 임상연구 결과를 보유하고 있고 유효성 및 안전성이 확인된 ACE 억제제를 사용하는 것도 괜찮다고 보여진다. 지금은 환자가 병원을 내원해 먼저 진료를 받게 되는 과의 순서가 달라지고 있고, 진료과 별 치료 전략이 다양화 되어서 ACE 억제제의 사용이 전보다 감소되는 것 같다. ACE 억제는 현재 대혈관 질환에 문제가 있는 환자들에게 좀 더 선호되지만, 대혈관 질환이 없는 환자에서 ACE 억제제의 임상적 유효성을 주제로 토론하는 자리를 마련한다면 유익한 시간이 될 것 같고, 더 많은 임상적 경험을 공유할 수 있을 것이다. 특히 초기 당뇨병 환자에게 ACE 억제제가 주는 혜택에 대해 논의해보고 싶다. 

 

▲ panel 김지현(성균관의대)     © 후생신보


정수진 : 과거 트레이닝 받던 기간에는 뇌졸중 후 환자에게는 칼슘채널차단제가 우선적으로 사용되었다. 당시에는 ARB가 뇌졸중 환자에게 우선시 되지 않았었고, PROGRESS 연구를 통해 ACE 억제제가 뇌졸중 등 대혈관 사건에 주는 임상적 혜택이 알려져 있었다.
오늘 강연에서처럼 ACE 억제제가 인지기능 개선에 긍정적인 영향을 미친다는 분명한 임상 근거가 마련된다면, 좀 더 유용하게 사용될 수 있을 것 같다. 특히 요즘에는 아세틸콜린을 상승시켜주는 약물 등이 많이 나와 있는데, ACE 억제제가 이들과 견주어 어떤 정도의 효과를 내는지 알아보는 연구도 흥미로울 것 같다. 

 

▲ panel 김희영(고려의대)     © 후생신보


홍은경(좌장) : ADVANCE 연구는 당뇨병 유병기간이 비교적 길고 심혈관 위험도가 높은 환자를 대상으로 혈당과 혈압 조절의 유용성을 확인하기 위한 연구이지만 특정한 약물을 사용하였다는 점에서 ACCORD와 VADT와는 차별점이 있는 연구이다.
즉, perindopril/gliclazide MR의 임상적 유효성에 대해 알아본 것인데, 약물 자체가 가진 신장 보호 효과는 매우 인상적이다. 하지만 이러한 효과가 perindopril/gliclazide MR 자체 역할인지 확인하기 위해서는 다른 유사 약물과의 에 비교 연구가 필요하리라 생각된다.

 

▲ panel 김세화(가톨릭관동의대)     © 후생신보


김세화 : UKPDS와 ADVANCE 연구 결과에 차이가 나는 근본적인 이유가 무엇이라고 보는가? 약물을 처방하는 주치의들이 이러한 연구 결과가 발생하게 된 근본적인 원인이 무엇인지 정확히 알아야 실제 임상에 응용하는 것이 용이해 질 것이다.

 

▲ panel 전 숙(경희의대)     © 후생신보


전 숙 : UKPDS 연구에서 혈압이 더 많이 감소된 것처럼 보이지만, 장기적인 관점에서 볼 때 전체적인 혈압 조절 정도는 ADVANCE 연구가 더 잘 되었다고 볼 수 있다. 또한 사용된 약물이 다르다는 점이 이러한 결과를 낳았다고 볼 수 있다. 즉, 어떤 약물을 선택해 치료를 시작하는가가 중요하다고 볼 수 있다.
당뇨병, 고지혈증은 조기 치료가 중요하다는 것이 정립되어 있었지만, ADVANCE-ON 연구를 통해서 혈압도 당뇨병 및 고지혈증 질환과 같이 조기에 조절하는 것이 심혈관 혜택에 중요한 영향을 미친다는 것을 알게 되었다. 당뇨병 환자에서도 혈압 관리는 매우 중요하며 조기에 혈압관리를 시작할 때 최종적으로 전체 사망률을 개선시킬 수 있다는 것을 알게 되었다.

 

▲ panel 안소연(홍익병원)     © 후생신보


홍은경(좌장) : 임상에서 혈압 조절 목표 수치를 어떻게 정하는가? 위험 인자에 따른 목표 수치에 대해 의견을 공유하고 싶다.

 

▲ panel 안지현(고려의대)     © 후생신보


안지현 : 제 경우 젊은 환자이고, 비교적 다른 질환이 없는 경우 오히려 목표 수치를 좀 더 엄격하게 정하는 경향이 있다. 고령이면 수축기 혈압을 140mmHg에 맞추는 편이다. 혈당의 경우 조기 조절이 임상 예후에 중요한 영향을 미치듯, 혈압도 이와 같은 개념이 존재한다고 본다. 혈압 및 혈당 조기 조절에 의한 후생유전학적인 변화가 분명히 존재할 것 같다. 따라서 젊은 환자의 경우 좀 더 엄격하게 관리 하려고 한다.

 

▲ panel 구윤희(원자력병원)     © 후생신보


구윤희 : ACE 억제제가 기침 등의 문제로 사용을 피하게 되는 경향이 있음에도 불구하고, 다른 ACE 억제제가 갖지 못한 perindopril의 장점 때문에 약물의 특수성이 빛나게 되는 것 같다. 그 이유가 무엇일까?


정수진 : 지용성이 강해서 조직 침투성이 좋기 때문으로 추측된다.

 

▲ panel 이명원(광명성애병원)     © 후생신보


홍은경(좌장) : 오늘은 최근 ARB에 가려져 조금 잊고 있었던 ACE 억제제인 perindopril과 설폰요소제 부류에 속해있지만 다른 약제들에 비해 저혈당 위험도가 적고, 혈당 조절 지속성(durability)에서 차별화되는 gliclazide의 임상연구 결과를 공유하고, 당뇨병 및 심혈관 질환 관리 전략에 대해 알아 보았다. 오늘 논의 된 내용들이 실제 임상에서 당뇨병 및 심혈관 질환 관리에 도움이 되길 바라면서 마치도록 하겠다. ▣

▲ panel 이해리(양지병원)     © 후생신보
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