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당뇨병 치료에서 혈당 변동과 CGM 분석의 의의

일시 2015년 12월7일 19:00 주최 후생신보

후생신보 | 기사입력 2015/12/07 [22:02]

당뇨병 치료에서 혈당 변동과 CGM 분석의 의의

일시 2015년 12월7일 19:00 주최 후생신보

후생신보 | 입력 : 2015/12/07 [22:02]

 

▲ 좌장 최동섭 교수(고려의대)     © 후생신보


1.
임상 근거에 기반한 제2형 당뇨병 관리에 있어서의 CGM 적용

    Robert A. Vigersky, M.D.(Medical Director, Medtronic Diabetes)

 

2. 연속 혈당 측정 시스템(Continuous Glucose Monitoring, CGMS)의 임상적 활용

   진상만 교수(성균관의대)

 

Panel

김두만 교수(한림의대), 이관우 교수(아주의대), 전성완 교수(순천향의대), 조영민 교수(서울의대), 홍은경 교수(한림의대)

 

 

 

 

임상 근거에 기반한 제2형 당뇨병 관리에 있어서의 CGM 적용

 

▲ 연자 Robert A. Vigersky, M.D.(Medical Director, Medtronic Diabetes)     © 후생신보


역학-부족한 혈당 조절


세계 가이드라인에 의하면 당뇨병 조절의 1차 목표는 당화혈색소를 조절하는 것이다. 효과적인 당뇨병 치료는 단기적/장기적 혈당 조절에 의존한다.
미국 당뇨병 환자의 60% 이상이 당화혈색소 7% 이상으로 혈당이 잘 조절되지 않고 있으며, 이 중 당화혈색소가 8% 이상인 당뇨병 환자의 비율은 34~53%에 이른다.

 

또한 미국 제1형 당뇨병 환자의 70~80%가 적절한 혈당 조절을 하지 못하고 있다. 영국의 제2형 당뇨병 환자 5,674명 중 48%가 당화혈색소 8% 이상이며 이들의 평균 당화혈색소는 8.5%이다.

 

자가 혈당 측정기의 한계

 

표준 혈중 포도당 모니터링 기계인 혈당 측정기(blood glucose meter; BG meter)는 모든 혈당 변동을 다 모니터링 할 수는 없다. 자가 혈당 측정기(self monitoring of blood glucose, SMBG)는 환자가 병원을 방문하지 않아도 손쉽게 자신의 혈당을 확인할 수 있는 기계이지만 다음과 같은 제한점이 존재한다.
첫째, SMBG는 간헐적으로 혈당을 측정하므로 24시간 동안 환자의 혈당 변동에 대한 전체적인 데이터를 제공하지 못한다.  둘째, SMBG를 이용한 혈당 측정의 정확한 시간이 현재까지 밝혀진 바 없으며, 따라서 SMBG로 혈당을 측정한 시간이 아닌 때에 저혈당 혹은 고혈당이 발생한 경우 이를 확인할 수 있는 방법이 없다. 셋째, SMBG는 환자가 잠을 잘 때에는 사용할 수 없으므로 야간에 발생할 수 있는 저혈당에 대한 측정이 불가능하다. 넷째, 환자가 SMBG 사용 기술이 미숙하면 부적절한 혈당을 측정할 수 있다.

 

연속 혈당 측정기


환자 개인이 스스로 사용할 수 있는 연속 혈당 측정기(continuous glucose monitoring, CGM)에는 MiniMed? 530G system과 Guardian? CGM system 등이 있다. 이 기계는 환자가 지속적으로 혈당을 확인할 수 있도록 실시간의 혈당 측정치를 화면에 표시하며, 고혈당 혹은 저혈당이 발생한 경우 알람으로 알려준다. 다만 이 기계를 사용하기에 앞서 환자들이 기계에 대한 전반적인 교육을 받아야 한다.
반면 의료진이 측정하는 CGM에는 iPro?2와 같은 기계가 있다. 의료진이 이 기계를 환자에게 일정 시간 동안 사용하게 한 뒤 기존에는 측정할 수 없었던 혈당 수치 데이터를 수집하게 된다. 환자들은 추후 내원 시 의료진으로부터 그 동안 수집된 혈당 정보에 대한 후향적(retrospective) 분석을 받는다. iPro?2는 세포 간(interstitial) 혈당 수치에 대해 지속적으로 분석하며 이상적인 범위를 벗어난 혈당 수치의 변동을 측정해 당뇨병 치료에 이용할 수 있도록 한다. 이를 통해 혈당 수치의 변동을 최소한으로 감소시킨다.

 

iPro?2의 특징

 

iPro?2의 mean absolute relative difference(MARD)는 성인에서 9.9%, 어린이에서 10.1%으로 높은 수준이다. iPro?2는 과거에 측정한 값과 미래의 값을 내삽(interpolate)하는 보정을 통해 센서의 기능을 최적화 한다. 현재로서 이 기술은 실시간 측정 기계에 응용하기 어려우며 실시간 측정 기계는 오직 과거에 측정한 값만을 분석할 수 있다.
기존의 자가 혈당 측정기(BG meter)와 연속 혈당 측정기(CGM)를 비교해 보자. 24시간 동안의 혈당 변동에 대한 그래프를 살펴보면, 평균 당화혈색소는 7.5%이지만 CGM으로 분석한 변동은 각각 아침 6시~9시 사이, 정오 직전, 오후 3시 직전, 오후 9시경에 각각 저혈당이 발생한 것을 알 수 있다. 또한 포도당 200~300mg/dL의 고혈당 발생 사건은 오전 3시 이전, 아침 9시 이후, 오후 3시~6시, 오후 6시~9시경에 나타난 것을 알 수 있다. 그러나 BG meter로 측정한 경우의 혈당은 24시간동안 4회의 측정값으로만 분석할 수 있으며 각각의 수치는 저혈당이나 고혈당에 대한 어떤 정보도 제공하지 못한다.

 

관련 임상 연구


2001년, 연속 혈당 측정기가 소아 제1형 당뇨병 환자의 혈당 조절과 전반적인 치료에 필요한 임상적 결정을 내리는 데 미치는 영향에 대한 연구 논문이 발표되었다. 총 47명의 평균 당화혈색소가 8.6%이면서 집중 인슐린 치료를 받고 있는 소아 환자들을 대상으로 심각한 야간 저혈당이나 당화혈색소 8.0% 미만으로 인지할 수 없는 저혈당에 대한 발생 빈도를 조사하였다. 환자 중 24명은 인슐린을 1일 3~4회 투여 받았으며 나머지 23명은 인슐린 펌프를 통해 치료를 받고 있었다. 환자들은 의료진에 의한 CGM 측정 기계를 3일간 소지하거나 BG meter로 혈당을 측정하였으며 CGM과 BG meter의 혈당 변동 측정값이 비교되었다.

 

연구 결과, 의료진에 의한 CGM을 통해 혈당을 분석한 환자들은 BG meter로 혈당을 측정한 환자에 비해 야간에 범위를 넘어서는 혈당 변동을 7배 가량 더 효과적으로 측정하였다. <그림 1>

 

이러한 의료진에 의한 CGM으로 측정한 혈당 변동 패턴은 치료의 종류와 상관 없이 확인 가능했으며 특히 야간에  환자가 인지할 수 없는 저혈당을 발견할 수 있는 장점이 있었다. 따라서 의료진은 후향적으로 수집된 혈당 데이터를 토대로 기저 인슐린, 지속성 인슐린, 속효성 인슐린, Basal-bolus 투여, 새벽 현상(새벽에 혈당이 급격히 변동하는 현상), 고지방 식이, 고당 식이(high glycemic food) 등을 포함한 치료법을 변경할 수 있었다(Kaufman F, et. al. Diabetes Care. 2001;24(12):2030-4).

 

연속 피하 혈당 측정이 인지되지 못한 야간 저혈당을 발견할 수 있는지, 그리고 당화혈색소를 감소시킬 수 있는지에 대한 연구 결과가 2001년 발표되었다.
이 연구는 제1형 당뇨병 소아 환자 11명을 대상으로 하였으며 환자들은 당화혈색소 8.0% 이상이었고 무작위 배정을 통해 CGMS로 혈당을 측정하거나 손가락 끝에서 혈당을 채취하는 fingerstick 방법을 사용하였다. 최소 1일 4회 가량 혈당을 측정하였으며 연구 시작 시점, 1개월, 3개월 시점에 각각 당화혈색소를 측정하였다.

 

연구 결과, CGMS으로 혈당을 측정한 환자군은 30일 동안 혈당이 60 mg/dL 미만으로 감소하는 무증상 저혈당을 17건 경험했으며 이는 환자군의 85%에 해당했다.
이들은 야간의 증상이 있는 저혈당은 3건 경험하였고 환자군의 15%에 해당했다. 반면 fingerstick 방법으로 혈당을 측정한 환자군은 30일 동안 야간 저혈당을 4건 경험하였다.
연구 종료 이후 CGMS군은 연구 시작 시점과 비교하여 평균 당화혈색소 수치가 유의하게 감소하였으며 3개월 이후 5명의 환자 중 4명에서 이 감소 경향이 지속적으로 유지되었다. 반면 fingerstick군은 연구 종료 3개월 이후 6명 중 3명이 연구 시작 시점과 비교해 더 낮은 당화혈색소 수치를 나타내었다. 이 때 CGMS군과 fingerstick군 모두에서 중증의 저혈당 사건은 발생하지 않았다. 결론적으로 야간의 증상이 없는 저혈당을 측정하고 당화혈색소를 장기간 유의하게 낮추는 데 CGMS를 통한 혈당 모니터링이 도움이 된다는 것을 확인할 수 있었다(Chase HP, et al. Pediatrics. 2001;107(2):222-6).

 

기존의 자가 혈당 측정기(SMBG)와 의료진에 의해 분석되는 CGM 기기의 효능 및 특징을 비교 분석하는 연구가 진행됐다. 제1형 당뇨병 어린이 환자 56명을 대상으로 CGMS를 3일간 사용하면서 음식 섭취, 운동, 저혈당 사건에 대한 기록을 하도록 지시했다. 이들은 또한 자가 혈당 측정기로 식전과 취침 전 혈당을 측정하였다.

 

연구 결과, SMBG의 평균 혈당 값은 155+/-38mg/dL였으며 CGMS 센서의 평균 혈당 값은 150+/-43mg/dL로 두 측정 방법이 서로 0.78의 비율로 상관 관계(correlation)를 보였다. 환자들의 평균 당화혈색소는 7.7%였고 식사 전에 측정한 혈당 수치는 목표 범위 안에 해당하거나 목표와 근접하였다. 그러나 식사 이후에 고혈당이 지속적으로 높은 비율로 발생하였다. 식후 혈당 수치 최고 값의 90%가 목표 수치를 상회하는 180mg/dL 이상이었고 50%는 300mg/dL 이상이었다.
CGMS 분석 결과 70%의 환자가 60mg/dL 미만의 무증상 저혈당을 자주 그리고 지속적으로 경험한 것으로 나타났다. 따라서 당뇨병을 조절하기 위해서 단순히 당화혈색소 수치를 낮추고 식사 전 혈당을 조절하는 것만으로는 불충분하다.

 

기존의 자가 혈당 측정기로는 목표 범위를 초과하는 혈당의 변동을 제대로 모니터링 할 수 없기 때문에 CGM을 통해 좀 더 광범위한 혈당 변동에 대한 데이터를 통해 무증상 야간 저혈당을 발견하고 식후 고혈당에 대한 치료 전략을 수립하는 것이 매우 중요할 것으로 여겨진다(Boland E, et al. Diabetes Care. 2001;24:1858-62). <그림 2>

 

인슐린 치료를 받은 당뇨병 환자들을 대상으로 연속 혈당 측정기 혹은 자가 혈당 측정기를 통한 혈당 조절의 효과를 비교하기 위한 연구가 2004년 발표되었다. 이 연구는 다기관에서 시행되었으며 환자들의 연령은 19세~76세였다. 환자들은 CGMS군 51명 혹은 SMBG군 58명으로 무작위 배정되었다. 이들의 당화혈색소는 모두 7.9% 이상으로 혈당이 잘 조절되지 않고 있었다.

 

CGMS군은 12주 동안 1일 4회 혈당을 측정했으며 연구 시작 1주와 3주째에 3일간 CGMS를 착용하여 이 데이터를 통해 내원 3번째와 5번째에 치료를 조정하였다. 반면 SMBG 군은 1일 4회 자가혈당측정기를 통해 혈당을 측정했으며 내원 3번째와 5번째에 SMBG 데이터를 바탕으로 치료를 조정하였다. 혈당 60mg/dL 혹은 그 미만일 때 저혈당으로 정의하였다.

 

연구 결과, 두 군 모두 연구 12주째에 통계적으로 유의한 개선 효과를 보였으며 두 군간 저혈당 발생 빈도에 유의한 차이는 없었다. 또한 평균 저혈당의 지속 기간은 CGMS군에서 49.4 +/- 40.8 분, SMBG군에서 81.0 +/- 61.1분으로 CGMS군이 SMBG군에 비해 더 짧은 저혈당 지속 기간을 나타내었다.
결론적으로 CGM을 통한 혈당 측정과 조절은 저혈당 발생 위험을 증가시키지 않으면서 유의하게 혈당을 효과적으로 조절하였다.
빈번한 SMBG 측정 역시 혈당을 개선시켰으나 저혈당의 발생 위험을 유의하게 감소시키지는 않는 것으로 확인되었다(Tanenberg  R, et al. Mayo Clinic Proceedings. 2004;79(12):1521-6). 이러한 CGMS의 유의한 혈당 조절과 저혈당 감소 효과는 당뇨병을 앓고 있는 임산부들을 대상으로 한 연구에서도 입증되었다.

 

임신 중 교육 목적으로 사용된 CGM을 통해 산모는 혈당을 더 잘 조절하고, 태아의 출생 체중을 감소시켰으며, 거구증(macrosomia)의 발생 빈도도 낮췄다(Murphy HR, et al. BMJ. 2008;337:a1680).

 

한편 2015년 발표된 논문에서는 제2형 당뇨병 환자들의 무증상 저혈당에 대해 연구하였다. 총 108명의 환자들을 대상으로 저혈당의 빈도와 패턴에 대해 분석한 결과, 50%의 환자가 저혈당을 겪고 있었으나 증상이 없어서 이를 발견하지 못하고 있었고, CGM 분석 데이터로 이러한 저혈당을 확인한 뒤 64%의 환자가 적절히 치료법을 조정할 수 있었다(Gehlaut R, et al.. J Diabetes Sci Technol. 2015; 9(5):999-1005).  또한 제2형 당뇨병 환자 중 인슐린을 투여 받지 않는 환자들을 대상으로 의료진에 의한 CGM 측정의 효과를 연구하였다. CGM을 사용한 군과 그렇지 않은 대조군 모두 당뇨병에 대한 교육을 90분간 받았으며 4주 이후에 추적 확인하는 전화를 통해 환자들의 상태에 대한 설문 조사를 실시하였다.

 

그 결과, 혈당 조절의 중요성을 교육하기 위한 방법으로써 CGM을 사용한 결과, 혈당 조절, 체중 감량, 일상 생활 활동도 개선 등의 유익한 효과가 관찰되었다(Allen N, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008; 80:371-9).

 

따라서 의료진에 의한 CGM 측정은 의료진(health care professionals)들로 하여금 당뇨병 환자의 치료를 계획하고 수정할 때 유익한 도움을 주었으며 당화혈색소를 감소시키고 식생활습관과 운동습관 등의 제안에도 CGM의 혈당 변동 패턴이 이용되었다. CGM을 통한 혈당 조절을 3개월 동안 시행한 결과 당화혈색소는 8.6%에서 8%로 통계적으로 유의하게 감소하였다(Mohan V, et al. JAPI, in press, 2015).
American diabetes association (ADA)에서는 특정 환자에게 연속 혈당 측정이 SMBG에 추가해 유익할 수 있으며 CGM으로 치료의 효과를 평가하고 저혈당의 발생을 효과적으로 발견할 수 있다고 언급하였다.

 

Endocrine society는 성인 당뇨병 환자의 야간 저혈당, 새벽 현상, 식후 고혈당을 발견하기 위해 간헐적으로 단기간 CGM을 사용하는 것을 제안하였다. 그리고 CGM이 무증상 저혈당을 인지할 수 있게 하여 당뇨병 환자의 식이 습관을 적절히 변화시킬 수 있게 해 준다고 덧붙였다.
American association of clinical endocrinology(AACE)는 1~2주간 CGM을 간헐적으로 사용하는 것은 매일 혈당을 측정하는 것보다 더 효과적이며 당뇨병 치료 목표를 보다 정확하게 수정하는 데 도움을 준다고 권장하였다. 마지막으로 SFD, SFE, EVADIAC은 후향적(retro) CGM이 당뇨병 환자가 겪는 다양한 임상적 상황을 발견하게 해 주는 강력한 도구이며 다양한 임상 전문의와 환자들이 이 retro CGM의 효과에 동의했다고 언급했다.

 

중증 비만 환자 중 정상혈당범위인 환자들을 대상으로 CGM 분석을 시행한 결과, 그들의 혈당 변동(glycemic variability, GV)은 CV=22%, SD=24.2mg/Dl, MAGE=48.6mg/dL의 수준으로 매우 높았다. 이는 정상 체중인 사람들의 혈당 변동(CV=12~18%, SD=11.5-15.0mg/Dl, MAGE= 26.3~28.3mg/dL)보다 더 높았다.

 

중증 비만 환자 중 당뇨병 전단계(prediabetic)인 환자 15명은 중증 비만 환자 중 정상 혈당을 나타내는 환자와 혈당 변동에 유의한 차이가 없었다. 따라서 중증 비만 환자들은 정상 체중인 사람들보다 혈당 변동이 더 높으므로 이러한 특성을 고려하여 식생활과 운동 습관을 개선하는 데 도움이 될 것으로 여겨진다(Salkind SJ, et al. J Diabetes Sci Technol. 2014;8:1042-7).

 

당뇨병 환자의 혈당 변동에 대한 표준편차는 37, 당뇨병 전단계에 있는 환자의 혈당 변동에 대한 표준편차는 24, 정상 혈당인 환자의 혈당 변동에 대한 표준 편차는 18로 나타났다. 따라서 당뇨병 전단계와 당뇨병 환자의 혈당 변동을 감소시킬 수 있는 적절한 의료적 접근이 필요하다(Vigersky, RA, et al. Poster presented at 74th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 2014 June 13-17, San Francisco, CA).

 

결론


요약하면 의료진에 의해 모니터링 되는 CGM과 환자가 스스로 사용하는 CGM 모두 센서의 정확성이 높아 24시간 동안 혈당의 변화를 면밀하게 분석할 수 있다. 또한 사용법이 편리하여 환자가 스스로 혈당을 확인할 수 있다.
의료진에 의한 CGM은 자가혈당측정기(SMBG)로는 발견되지 못하는 야간 저혈당, 새벽 현상, 식후 고혈당, 혈당의 급격한 변화 등에 대한 데이터를 정확하게 제공하며 이러한 데이터를 이용해 향후 당뇨병 치료를 결정할 수 있을 것이다. ▣

 

 

연속 혈당 측정 시스템(Continuous Glucose Monitoring, CGMS)의 임상적 활용

 

▲ 연자 진상만 교수(성균관의대)     © 후생신보


CGMS와 혈당의 변동


CGMS에 대해 기존에 널리 알려진 환자들의 인식은 항상 침(바늘)을 사용해야 한다는 것이다. 침은 삽입 이후 바로 제거되며 침 삽입 시 통증은 느낄 수 없다. 또한 CGM이 SMBG를 대체할 수 있다고 생각하는 인식이 있다. 그러나 대부분의 CGM은 1일 2회 보정(calibration)을 필요로 하며 인슐린 투여를 결정할 때와 저혈당을 측정할 때 CGM 대신 SMBG를 기반으로 한다. 그리고 CGM과 혈당 수치가 동일하다는 인식이 있다. 사실 CGM은 혈당 수치와의 10~20분의 시간적 차이가 있으며 SMBG의 20% 범위 내에 CGM이 존재한다. CGM의 정확도 측정을 위해 계측된 그래프 선이 중단된 경우 이 데이터는 신뢰할 수 없다고 여긴다. Mean absolute relative difference가 15~18% 이상일 때 측정된 데이터에 대한 신뢰도가 낮아진다.

 

CGM 보고를 위한 ambulatory glucose profile을 살펴보면 평균 혈당, 추정 당화혈색소, 혈당 변동을 나타내는 표준편차와 사분위범위(interquartile range), 목표 혈당과 현재 혈당 범위, 24시간동안 측정한 혈당의 변화 추이, 위험한 수준의 저혈당 또는 고혈당의 발생 여부와 그 시간 등에 대한 데이터를 수집하여 이를 통계화할 수 있다. 이를 통해 ambulatory glucose profile을 작성하여 현재 환자의 혈당 변동을 그래프로 알기 쉽게 도식화한다(JDST 2013;7(2):562-78).

 

임상 증례

 

CGM을 활용한 임상 증례를 살펴보자. 첫 번째 증례는 아침 공복일 때 혈당이 상승하여 조절이 어려웠다. 이 환자에게 추가적인 인슐린 투여가 필요한가? CGM 분석 결과, 이 환자의 혈당은 새벽 2시~6시 사이에 감소하였으며 이와 관련한 병력 청취 결과 환자가 저녁에 규칙적으로 음주를 하는 것을 알 수 있었다. 따라서 금주를 권고하여 새벽과 아침 공복에 혈당이 급격히 변화하는 것을 예방할 수 있게 되었다.
 

두 번째 증례는 인슐린 펌프를 삽입한 환자로 식사와 동시에 인슐린을 bolus로 투여하고 있었다. 그러나 이 환자는 식후 혈당이 급격히 상승하는 것에 대해 어떻게 해야 할 지 알 수 없었다. CGM 분석 결과, 환자의 혈당이 식사 1~2시간 이후 큰 폭으로 상승하였으며 그 이후에는 목표 혈당 범위 내로 적절히 감소하였다. 따라서 식사 15~20분 전에 인슐린을 투여할 것을 권고함과 동시에 glycemic index가 낮은 음식을 섭취할 것을 권장하였다.
 

그 밖에 혈당 강하제에 대한 복약 순응도가 낮은 환자, 혹은 혈당 강하제 투여에 대한 필요성을 인식하지 못하는 환자들의 후향적 CGM 분석을 통해 혈당 변동을 시각화하여 인식시킨 뒤 약제 복약 순응도가 높아지고, 혈당 조절도 더 성공적으로 이루어진 사례가 존재한다.  <그림 1>


또 다른 예로 췌도 이식 환자의 밀접한 혈당 조절을 위해 CGM 분석을 시행하였으며 이 결과 기저 인슐린의 용량을 증량하였다. 이식 2개월 후 환자는 점심 식사 이후 인슐린을 투여 받았으나 CGM 분석 결과 식후 혈당이 잘 조절되지 않는 것을 관찰하였다. 따라서 점심 식사 이전에 투여하는 인슐린의 용량을 증가하고 식후 인슐린의 용량도 0.5U 증가하여 혈당을 목표 범위 내로 조절할 수 있었다.
한편 임신성 당뇨와 같이 혈당 폭을 보다 엄격하게 조절해야 하는 경우 CGM을 효과적으로 이용할 수 있다. 해당 환자는 매 식사 때에 insulin detemir 6U과 insulin aspart 4U을 투여 받았으며 CGM 분석을 통해 혈당 조절이 잘 되지 않고 있는 것을 파악한 뒤 insulin determir는 12U에서 30U으로, insulin aspart는 6U에서 16U로 각각 증량시켜 혈당을 근접하게 조절하였다.

 

혈당 변동


절대적 혈당 변동(glycemic variability, GV)과 상대적 GV를 비교 대조하기 위해 81명의 제1형 당뇨병 환자를 포함한 480명의 당뇨병 환자들을 대상으로 이들의 혈당 변동에 대한 표준편차(standard deviation, SD)와 GV를 측정하였다. 기존의 SD 혹은 혈당변동(mean amplitude of glycemic excursion, MAGE)만으로는 저혈당을 예측하기 어려우며, SD 수치를 평균값으로 나눈 coefficient of variance (CV)가 상대적 GV의 개념으로 저혈당을 예측하는 지표가 될 수 있다는 점이 밝혀졌다. 또한 GV를 비롯하여 체질량지수, 당뇨병의 유병 기간, 고밀도지단백(HDL), 인슐린 치료의 종류, C-peptide, sulfonylurea계 약제 등이 저혈당 발생에 영향을 미치는 인자로 확인되었다(Jin SM et al., DRCP 2014).


요중 알부민/크레아티닌의 비율을 측정한 결과 SD와 알부민뇨의 범위가 서로 독립적인 관계임이 밝혀졌으며 이러한 관계는 혈당 측정치가 평균 혈당 수치로 정규화(normalize)되면 사라졌다(Jin SM et al., Diabetic Medicine 2015). 반면 CGM 분석을 통해 측정한 CV는 당화혈색소의 변동을 잘 나타내 주는 요소로서 cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) 유무와 상관 없이 독립적인 관계가 있었다(Jun JE and Jin SM et al., Cardiovascular Diabetology 2015).

 

Flash 혈당 모니터링(FGM) & 실시간 CGMS

 

Flash 혈당 모니터링은 14일동안 별도의 보정 작업 없이 센서를 통해 바로 혈당 측정이 가능한 장치이다. 14일 동안 측정 가능하며 추가적인 SMBG 측정 없이 flash 혈당 모니터링의 혈당 변동 추이를 인슐린과 혈당 강하제 용량 변경에 바로 이용할 수 있다. CGMS와 동일하게 혈당 변동의 화살표(trend arrow)가 화면 상에 나타나 용이한 혈당 모니터링을 가능케 한다.
이러한 디스플레이 장치는 제1형 당뇨병뿐만 아니라 제2형 당뇨병에도 적용 가능할 것으로 여겨진다. 반면 외부 장치와의 영구적 연결을 통한 저혈당 알람이 불가능한 점, 인슐린 펌프와 연결이 되지 않고 인공 췌장과 함께 사용하는 점이 불가능한 점 등의 제한점이 있다(Heinemann et al., JDST 2015).

 

Trend arrow는 혈당의 상승과 감소 경향과 그 속도까지 측정하여 환자에게 알려준다. 예를 들어 혈당이 빠른 속도로 감소하는 경우 인슐린 펌프로부터 주입된 6.4U 중 25mg/dL/unit 만큼의 보정을 거쳐 2U이 감소한 4.4U으로 화면에 표시하는 것이다.
이와 함께 혈당 강하 속도에 맞춰 적절한 탄수화물 섭취량을 권고한다. 이러한 trend arrow는 일상생활에서 환자가 마주치는 운전, 산업기계 사용, 수면, 시험, 신체적 운동, 의료적 처치, 중요한 회의 등과 같은 다양한 활동에서 환자가 위험한 혈당 변동 없이 안전하게 혈당을 유지할 수 있도록 지속적으로 알려준다.

 

Sensor-augmented insulin pump와 closed loop insulin delivery

 

제1형 당뇨병에서 발생하는 위험한 상황 중 하나가 중증 저혈당(severe hypoglycemia, SH)이다. SH는 제1형 당뇨병 환자 사망률 원인의 4~10%를 차지한다. 지난 12개월 동안 2회 이상의 SH 삽화가 발생한 경우 혹은 의식이 없는 저혈당을 1회 경험한 경우 조절하기 어려운 SH로 정의한다. 이러한 SH에 대한 인식률은 제1형 당뇨병 환자의 20~40%의 수준으로 낮으며 SH를 경험한 환자의 66%에서 SH가 재발하였다(Choudhary et al., Diabetes care 2015 Jun;38(6):1016-29).

 

ADA의 2015년 관련 권고안에 따르면 제1형 당뇨병과 문제성 저혈당(problematic hypoglycemia)의 치료를 위하여 다음과 같은 알고리즘을 제안한다.
첫 번째 치료로 multiple-dose insulin(MDI)와 Self-monitoring of blood glucose(SMBG)에 대한 체계적인 교육 혹은 저혈당에 특이적인 교육을 시행할 것, 두 번째 치료로 continuous subcutaneous insulin infusion(CSII)와 SMBG를 함께 실행하거나 실시간 CGM과 MDI를 병용할 것을 권고한다. 세 번째 치료로는 sensor-augmented pump(SAP) 단독 혹은 LGS와 SAP의 병용을, 네 번째 치료로는 췌장 이식을 권고한다. <그림 2>


현재 미 식품 의약국에 의해 사용이 허가된 CGM은 인슐린 펌프와 연결되어 임계치 미만의 저혈당이 측정될 경우 인슐린 투여를 연기할 수 있는 기능이 있다.
Closed loop insulin delivery은 휴대장치에 내장된 알고리즘을 통해 혈당 변동을 예측하고, 저혈당 혹은 고혈당으로 변화하기 전에 정상 상태의 혈당 수준에서 인슐린의 투여를 조절할 수 있는 시스템이다. 구성은 insulin pumps, 실시간 CGMS, 클라우드를 이용한 외부조절장치 등이며 일반적으로 스마트폰에 탑재된 adaptive algorithm으로 구성되어 있다.

 

그 밖에 평소에는 closed loop insulin delivery 기능을 하면서 식사에 따른 혈당 상승을 환자가 직접 조절하여 인슐린 투여를 변경할 수 있는 hybrid closed loop insulin delivery 등이 활발히 연구 중이다. 또한 최근 발표된 논문에 따르면 hybrid 인공 췌장에 대한 무작위 배정 임상 연구가 12주간 가정에서 자유로운 상태로 진행됐다. 제1형 당뇨병 환자 58명을 대상으로 hybrid closed loop insulin delivery이 혈당 조절에 미치는 영향을 조사한 결과 가정에서 일상생활을 하는 동안 당화혈색소와 저혈당 발생 모두 낮은 수준으로 유지되었으며 혈당 변동도 좁은 범위 내에서 효과적으로 유지되었다. (N Engl J Med, 2015 Nov 26;373(22):2129-40)

 

결론


후향적 CGMS 분석은 당뇨병 환자의 혈당 변동을 예측 가능하게 해주며 이를 통해 인슐린 투여와 같은 임상적 결정을 내릴 때 ambulatory glucose profile을 기반으로 할 수 있다. 또한 절대적 혈당 변동과 상대적 혈당 변동을 통해 혈당 변동에 대한 범위를 측정하고 저혈당의 가능성도 예측할 수 있게 한다.
Flash 혈당 모니터링과 실시간 CGMS는 화면에 표시되는 treand arrow를 보면서 혈당 변동에 따른 즉각적인 인슐린 용량 조절이 가능한 장점이 있다. 이와 함께 SAP 인슐린 펌프와 closed loop insulin delivery으로 심각한 저혈당을 예방하고 일상생활에서 더 편리하게 혈당을 모니터링 할 수 있을 것으로 기대한다.  ▣

 

 

 


Panel Discussion

 

좌장 최동섭 교수 : 당뇨병 치료에 쓰이는 최신 기술의 개발 동향을 살펴 볼 수 있었다. 마지막에 말씀하신 closed loop insulin delivery은 가격이 다소 높아 현재까지는 국내에서 사용되지 않는 것으로 알고 있다. 강연과 관련한 질문과 코멘트 부탁 드린다.

 

▲ panel 조영민 교수(서울의대)     © 후생신보


조영민 교수 : FGM과 CGM을 비교한 연구가 존재하는가?

 

진상만 교수 : 제가 알기로는 아직까지는 없는 것 같다. 기존의 conventional SMBG에 사용되는 혈당 측정 지표(glucose parameter)가 5~10%, CGM은 10~20%의 정확성을 보이는데 FGM은 이보다 약간 더 낮은 정확성을 나타내는 것으로 여겨진다.

 

조영민 교수 : 최근 논문에 의하면 당뇨병 환자 개인별로 식후 혈당 변동이 매우 다양할 수 있다는 내용이 발표되었다. 예를 들어 어떤 환자는 쿠키를 섭취한 뒤 혈당이 상승하지만 다른 환자는 쿠키가 아닌 바나나를 섭취한 뒤 혈당이 상승하는 것이다. 따라서 당뇨병 환자의 혈당 변동 여부와 그 변동은 환자의 유전적인 특징에 영향을 받는다. 혹시 CGM 분석 시 다양한 음식 종류에 따른 혈당 상승폭을 예측할 수 있는 장치가 있는가?

 

Dr. Robert : CGM을 이용한 연구는 아니었지만 음식을 변경한(meal replacement) 환자군을 비교한 결과, 음식에 따라 서로 다른 혈당치를 나타낸 연구 결과가 존재한다. 그러나 방금 선생님께서 질문하신 것처럼 동일한 음식에 대해서도 환자에 따라 서로 다른 혈당치를 나타낸다. 예를 들어 제가 담당하는 한 환자분은 실시간 CGM 분석 결과, 사과를 드실 때마다 혈당이 증가하였다. 이처럼 CGM을 통해 한 환자에게서 어떤 음식이 혈당에 좋은 영향을 미치는지, 나쁜 영향을 미치는지 예측할 수 있다.

 

조영민 교수 : 혹시 CGM이 당뇨병 외의 질병에서도 활용 가능한가? 예를 들어 인슐린종(insulinoma) 환자의 수술 시 저혈당 발생 유무를 확인하기 위해 CGM을 사용할 수 있는가?

 

Dr. Robert : 그렇다. 처음에 CGM을 개발할 때 우리가 생각했던 것 보다 CGM의 임상적 활용 폭이 더 확대되고 있다. 인슐린종 환자의 저혈당 발생에 CGM 사용이 가능한지에 대해서는 추가 연구 결과가 더 필요하다.

 

좌장 : CGM을 이용하면 야간 저혈당 발생도 감소하면서 혈당 조절이 개선되어 당화혈색소가 감소하나 지금까지의 연구에 의하면 시간이 지남에 따라 환자들이 CGM 사용을 하지 않게 되며 특히 25세 이하의 젊은층에서 문제가 되므로 이런 경우에 심리적인 면을 포함한 당뇨 교육을 어떻게 하는가?

 

Dr. Robert : 이미 잘 아시다시피 CGM은 사용하지 않는 것 보다 사용할 때의 유익한 점이 매우 뚜렷하게 드러난다. 제 생각에 CGM을 잘 사용하지 않는 환자들은 CGM 기계 자체의 기술적인 문제로 인한 것 같다. 이러한 기계의 기술적인 면은 시간이 지나면서 점점 개선되고 있다.
센서의 정확도가 더 높아지고 그 데이터가 더 신뢰할 수 있게 되며 궁극적으로 보정(calibration)이 필요 없을 정도로 발전할 수 있을 것으로 기대한다. 이러한 발전을 통해 환자들이 더 적극적으로 CGM을 사용할 것으로 생각한다.
미국에서 발표된 당뇨병 교육 프로그램(diabetes education program, DEP)에 따르면 per protocol 분석에서 38시간 동안 집중적인 당뇨병 교육을 받은 환자들의 결과 개선도는 0.4% 수준으로 다소 미미하였다. 따라서 당화혈색소가 높거나 혈당 문제(glycemic problem)가 있는 환자 중 당뇨병 교육을 시행해도, 혹은 약제 투여 기술이 발전해도 혈당이 개선되지 않는 환자 비율이 존재한다. 아마 이들에게는 단순히 췌장을 비롯한 내분비계에 문제만 있는 것이 아니라 우울증 등의 심리적인 문제도 있을 것으로 생각한다.

 

▲ panel 홍은경 교수(한림의대)     © 후생신보


홍은경 교수 : 먼저 풍부한 정보가 담긴 좋은 강연을 해주신 Robert 박사님께 감사 드린다. 저는 CGMS에 대한 임상적 경험이 많지는 않지만 CGMS를 사용할 때 궁금한 점이 한 가지 있다. 그것은 바로 환자 별로 CGMS를 사용할 때 민감도(sensor)가 달라서 혈당 측정 결과가 잘 측정되지 않는 환자들이 존재한다는 것이다. 기존의 전통적인 CGMS와 iPro?2 간에 서로 다른 점이 존재하는가?

 

Dr. Robert : 두 장치 간에 유의한 차이가 존재한다. 특히 기존의 CGMS와 비교해 iPro?2에서는 센서의 정밀도가 개선되었다. 침습(penetration) 깊이가 더 얕고 2회 측정하므로 결과값에 대한 안정성(stability)이 높아졌다. 만약 센서를 착용한 뒤 그 위를 바로 덮고 잠들 경우 당연히 모든 데이터 값에 오차(interruption)가 발생할 것이다. 하지만 이러한 오차 값이 발생한다고 해도 iPro2는 기존의 CGMS에 비해 더 높은 정밀도와 정확성을 나타낸다.

 

홍은경 교수 : CGMS의 사용을 다소 주저하는 두 번째 이유는 경제적인 문제이다. CGMS의 가격이 한국에서 정확히 얼마인지 제가 잘 알 수는 없으나 가격이 저렴하지는 않은 것으로 알고 있다.

 

Dr. Robert : 가격이 CGMS 도입에 있어 주요한 장애물(barrier)이라는 주제에 대해 더 논의할 시간이 있을 것이다. 이것은 한국뿐만이 아니라 다른 나라에서도 비슷하게 적용된다. 비록 CGMS의 가격이 비싸다고 해도 CGMS 분석을 통해 혈당을 조절하고 추가적인 합병증 혹은 질병의 악화 없이 환자가 건강한 상태를 유지한다면 그것은 매우 커다란 경제적 이익이 될 것이다.

 

▲ panel 이관우 교수(아주의대)     © 후생신보


이관우 교수 : 이미 언급된 질문 내용 중 하나인데, CGMS의 혈당 분석 데이터에서 정확도의 저하로 인한 완벽하지 않은 데이터 혹은 데이터와 데이터 사이의 간극(gaps)에 대해 질문 드리겠다. 실 시간적인 측면에서 보면 iPro?2에서 시간적인 지연(time lag)이나 보정 사이의 간극(gap between calibration)은 12시간 이후에 후향적으로 관측한다면 데이터 간극은 나타나지 않을 것이다. 두 번째 논의 드리고 싶은 부분은 센서의 적용(application)에 대한 것이다. 센서의 정밀도는 계속해서 나아지고 있지만 데이터의 간극이 발생하는 이유 중 하나가 바로 센서 자체가 피부에 부착된 상태로 혈당을 측정하기 때문이다. 기술이 발전하고 센서 주위를 둘러싼다면(overlapping) 이러한 데이터 간극은 매우 크게 줄어들 것이다.

 

전성완 교수 : CGMS 센서가 피부 상태에 따라 달라지는가? 예를 들어 스테로이드제 사용으로 인해 얇아지고 땀을 흘리는 피부 위에 CGMS 센서를 적용할 수 있는가?

 

Dr. Robert : CGMS 사용에 대한 비용대비 효율 평가 연구가 많이 존재하지 않는다. CGMS의 적절한 비용에 대한 의견은 국가마다, 개인마다 다양하다. 예를 들어 30달러 미만이 적당하다고 생각할 수도 있고 50달러 혹은 100달러가 적당하다고 생각할 수 있는 것이다. 저혈당은 경제적인 소모가 큰 위험한 상황이지만 그럼에도 불구하고 우리는 응급한 저혈당 상황을 제대로 바로잡지 못하고 있다. 두 번째 질문인 피부에 대해서 답변 드리겠다. 환자들마다 피부가 예민하여 쉽게 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 이러한 피부 알레르기 반응은 모든 센서에 해당할 수 있다. 그러나 스테로이드제 사용으로 인해 피하 조직이 얇아진 경우 별다른 심각한 부작용 없이 센서 적용이 가능하다고 생각한다.

 

좌장 : CGMS의 유용성은 혈당 조절이 잘 안될 때 그 원인을 정확히 파악하는 데 효과적이다. 실제로 젊은 여성 환자에게 CGMS 분석을 통해 혈당이 급격히 변동하는 원인이 추가적인 음식 섭취로 인한 것임을 발견한 경험이 있다.
외래 환자들에게는 고혈당이 더 중요하게 조절되어야 하고 병동 입원 환자 혹은 응급실 내원 환자들에게는 저혈당이 더 심각한 문제인 것 같다. 입원 환자의 50% 이상이 저혈당으로 인한 위험에 노출되어 있다. 실제로 의식이 없는 환자에게서 진단되지 않은 무인식 고혈당(unrecognized hyperglycemia)을 발견하는 데에도 CGMS를 통해 더 정확한 진단을 내릴 수 있다.

 

▲ panel 전성완 교수(순천향의대)     © 후생신보


전성완 교수 : 선생님께 인상 깊었던 점은 환자들의 교육을 훌륭히 하신다는 점이다. CGMS 사용에 앞서 교육은 매우 중요하다. 선생님께서는 CGMS와 교육 중 어느 것이 더 중요하다고 생각하시는가?

 

Dr. Robert : 미국은 당뇨 교육자(diabetes educators)가 일반의원(general practice)에서 활발하게 활동한다. 이 때 당뇨병 환자들은 자신의 식습관에 대해 당뇨 교육자 혹은 영양사와 상담하여 식습관 조절을 통해 혈당을 효과적으로 조절할 수 있다. 당뇨병에 있어서 우리가 오늘 논의한 CGMS의 발전된 기술도 중요하지만 교육도 마찬가지로 똑같이 중요하다고 생각한다.

 

좌장 : 오늘 강연 내용과 토론을 통해 주신 의견들이 향후 대한민국의 미래 모습이 될 수도 있겠다. 당뇨병 환자의 효과적인 혈당 조절을 위해 CGMS의 임상적 사용이 좀 더 확대되기를 기대하면서 오늘 강연을 마치겠다.▣

▲ panel 김두만 교수(한림의대)     © 후생신보

 

 

 

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