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ADVANCE-ON 연구의 임상적 의의

후생신보 | 기사입력 2015/07/22 [22:45]

ADVANCE-ON 연구의 임상적 의의

후생신보 | 입력 : 2015/07/22 [22:45]

 

▲ 좌장: 홍은경 (한림의대)    


1.
2형 당뇨병 환자에서 perindopril의 심혈관 질환 예방 효과

-안소연 (홍익병원)

2. Discussion

 

3. 2형 당뇨병 환자에서 gliclazide의 신장 보호 효과

-서지아 (고려의대)

4. Discussion

 

 

패널:

김민주(원자력병원), 노정현(인제의대), 오지영(이화의대), 양세정(대림성모), 정수진(세종병원)

 

 

제2형 당뇨병 환자에서 perindopril의 심혈관 질환 예방 효과

 

▲ 안소연 (홍익병원)     © 후생신보

ACE 억제제와 ARB 비교

 

2013 ESH/ESC 가이드라인은 기관 손상 및 위험인자를 보유한 당뇨병 환자의 경우 목표혈압을 140/90mmHg 미만으로 정하고 당뇨병, 미세알부민뇨, 신부전, 말기신부전 및 단백뇨가 있는 경우 1차 치료제로 ACE 억제제 또는 ARB를 우선적으로 권고한 바 있다(J Hypertension. 2013;31:1281-357). ACE 억제제와 ARB는 RAS(renin-angiotensin system)를 차단하여 혈압을 조절한다. ACE 억제제는 angiotensin I이 II로 전환되는 것을 억제하고, ARB는 angiotensin II가 angiotensin I 수용체에 결합하는 것을 억제한다. 

 

2014년도에 발표된 메타분석 연구에서는 ACE 억제제 또는 ARB가 당뇨병 환자의 예후에 미치는 영향을 분석하였다. 12개월 이상 진행된 RCTs(randomized clinical trials)를 대상으로 하였고, 1차 유효성 평가 변수는 전체 사망률 및 심혈관 사고로 인한 사망, 2차 유효성 평가 변수는 주요 심혈관 사고로 설정하였다. 총 436개의 논문 중에 35개의 article을 추려내었는데, 그 중 22개는 ACE 억제제 관련 논문(11개: 활성약물과 비교, 11개: 위약과 비교)이었고 13개는 ARB 관련 논문(3개: 활성약물과 비교, 10개: 위약과 비교)이었다. ACE 억제제는 위약 대비 전체 사망 위험도를 11% 감소시키는 것으로 분석되었지만(HR=0.89, 95% CI: 0.79-0.99), ARB는 활성약물 또는 위약 대비 전체 사망 위험을 감소시키지 못하는 것으로 나타났다. 이를 근거로 논문은 당뇨병 환자의 1차 치료제로 ARB보다는 ACE 억제제가 더 적합하다는 결론을 내렸다(JAMA Intern Med. 2014;174(5):773-85).

 

Perindopril의 임상적 유효성

 

호주의 교외에 거주하는 267명의 환자를 대상으로 perindopril 4~8mg을 투여하고 약 4년간 추적 관찰하였다. 고혈압과 당뇨병 유병중이면서 미세알부민뇨 또는 현성 알부민뇨가 있는 환자, 고혈압 및 당뇨병 유무와 관계 없이 현성 알부민뇨가 있는 환자를 피험자로 하였다. 연구 종료 시점에서 전체 사망률은 50% 감소하였고(95% CI: 0.36-0.86, p=0.012), 신질환으로 인한 사망률은 57% 감소하였다(95% CI: 0.19-0.96, p=0.038)(Kidney International. 2003;63(Supplement 83):S66-S7).

 

- ADVANCE 연구
ADVANCE(The aim of the glucose arm of the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation)연구에서는 제2형 당뇨병 환자에게 perindopril/indapamide 고정용량을 투여하여 예후를 관찰하였다. 수축기 혈압은 5.6mmHg(95% CI: 5.2-6.0, p<0.0001), 이완기 혈압은 2.2mmHg(95% CI: 2.0-2.4, p<0.0001) 감소하였고, 연구 종료 시점까지 이와 같은 상태가 잘 유지되었다.  1차 유효성 평가 변수는 주요 대혈관 및 소혈관 사고의 발생이었는데, perindopril/indapamide 투여군은 위약군보다 상대적 위험도가 9% 더 낮은 것으로 분석되었다(p=0.041). 연구 종료 시점에서 perindopril/indapamide 투여군은 위약군보다 전체 사망률 14%(p=0.025), 심혈관 사고로 인한 사망률은 18%(p=0.027) 더 낮게 나타났다. 또한 perindopril/ indapamide 투여 시 전체 신장 사고 발생을 최대 21%까지 낮출 수 있는 것으로 확인되었다(95% CI: 15-27, p<0.0001) <그림 1>. 결론적으로 제2형 당뇨병 환자에게 perindopril/i ndapamide 고정용량을 투여함으로써 전체 사망률 및 심혈관 사망률, 심혈관 및 신장 사고 위험을 감소시킬 수 있었다(Lancet. 2007;370:829-40).


 - UKPDS 연구
Legacy 효과는 치료를 늦게 시작할 때보다 조기치료가 가져오는 여러 가지 이점들을 일컫는데, UKPDS(The UK Prospective Diabetes Study) 연구는 이를 잘 보여준다. 이 중 UKPDS 38 연구는 고혈압이 있는 1,148명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 하였고 8.9년간 추적 관찰하였다. 혈압을 엄격하게 조절한 군의 목표혈압은 150/85mmHg 미만이었으며, 상대적으로 덜 엄격하게 조절한 군의 목표혈압은 180/105mmHg 미만이었다. 연구 기간 동안 양 군은 일정 수준으로 혈압 차이를 나타냈으며, 이 간격이 계속 유지되었다. 연구 결과, 혈압을 엄격하게 조절하였을 때 당뇨병 관련된 사망(p=0.019), 뇌졸중(p=0.013), 대혈관 질환(p=0.0092)의 위험도를 낮출 수 있는 것으로 분석되었다(BMJ. 1998;317:703-13). UKPDS 연구의 후속연구로 연구에 참여하였던 884명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 추적 관찰하였다. UKPDS 연구에서는 혈압을 엄격하게 조절한 군과 상대적으로 덜 엄격하게 조절한 군 간의 혈압이 일정 수준으로 차이를 보인 반면, 연구 후 진행한 관찰 연구에서는 이 차이가 사라진 것을 알 수 있었다. 또한 혈압 차이가 사라지면서 UKPDS 연구에서 나타났던 임상적 이점들도 함께 소실되는 것으로 분석되었다(N Engl J Med. 2008;359:1565-76). 

 

- ADVANCE-ON 연구
ADVANCE 연구의 연장선으로 ADVANCE-ON 연구가 진행되었다. 1차 유효성 평가변수는 전체 사망률 및 대혈관 사고의 발생이었다. 2차 유효성 평가변수로는 전체 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중, 주요 저혈당, 임상적으로 의미가 있는 주요 소혈관 사고를 보았다. 전체 11,140명의 환자 중에 ADVANCE-ON 연구로 마지막까지 추적 관찰이 가능했던 환자의 수는 활성약물군이 2,638명, 위약군이 2,493명이었다. 환자의 수는 절반으로 감소했지만 환자의 기저치 특성은 ADVANCE 연구와 유사하였다.

 

ADVANCE 연구에서는 양 군간에 혈압 차이가 잘 유지되었지만, 이 혈압 차이는 ADVANCE-ON 연구 기간 동안에 다시 좁혀지는 양상을 보였다. 평균 9.9년의 추적 관찰 결과 ADVANCE 연구에서 나타난 perindopril/indapamide 고정용량 투여에 따른 사망률 감소 효과는 ADVANCE-ON 연구 기간 동안 다소 감소되었다. 전체 사망률은 14%에서 9%(p=0.03), 심혈관 사망은 18%에서 12%(p=0.04)로 감소되었다. 한편 대혈관 사고, 심근경색이나 뇌졸중 등에는 유의한 차이를 나타내지 않았다.

 

연구 기간 별로 전체 사망률 감소 정도를 비교해보면, ADVANCE 연구 기간 동안 14%(p=0.03), ADVANCE-ON 연구 기간 동안 6%(p=0.28), 전체 9.9년 동안 9%(p=0.03) 감소되어, 혈압이 잘 관리된 ADVANCE 연구 기간 동안에 사망률 감소 효과가 가장 큰 것을 알 수 있다. 비록 ADVANCE-ON 연구의 전체 사망률 및 심혈관 사망률 감소 효과는 ADVANCE 연구 기간보다는 떨어졌지만, ADVANCE 연구에서 혈압 관리를 통해 축적된 임상적 이점이 ADVANCE-ON 연구 기간에도 반영되어 이러한 사망률 감소 효과를 보여줄 수 있었던 것으로 생각된다(N Engl J Med.  2014;371:1392-406).

 

Perindopril의 특장점

 

Perindopril은 최저/최고 혈중 농도 비율(trough to peak ratio, TPR)이 75~100%로 다른 ACE 억제제나 ARB보다 높아서 약효 지속 시간이 길다(Vasc Heal Risk Management. 2011;7:777-87, J Clin Hypertens. (Greenwich). 2002;4(5) :325-31). 또한 상대적으로 지용성이기 때문에 조직 친화적이다(Am J Hypertens. 2005;18:142S-154S). 관상동맥질환자의 경우 정상인보다 bradykinin의 농도가 저하되어 있는데, 관상동맥질환 환자에게 perindopril 또는 위약을 투여하였을 때, perindopril 투여군의 bradykinin의 농도가 거의 정상으로 회복되는 것이 관찰되었다(Cardiovascular Research 2007;73:237-46). 체질량지수가 27 이상인 60명의 고혈압 환자를 대상으로 6개월 동안 ACE 억제제 또는 ARB를 투여하여 혈압 감소 효과를 비교한 결과, perindopril 투여군은 enalapril, losartan, telmisartan 투여군보다 우수한 혈압강하 효과를 나타냈다(Clin Drug Investig. 2013;33(8):553-61).

 

고혈압 환자는 정상인보다 상완동맥의 혈관 확장반응(flow mediated dilation, FMD)이 떨어지지만 perindopril을 6개월 간 투여하였을 때 FMD가 거의 정상으로 회복되는 것이 관찰되었다. 이를 통해 perindopril의 내피세포 기능 개선 효과를 확인할 수 있다(Hypertension. 2003;41).
Echocardiography를 통해 혈관 확장도 및 경직도를 측정할 결과, perindopril 투여 시 혈관 확장도가 증가하고 경직도는 감소하였다(Med Sci Monit. 2009;15(7):PI41-45).
관상동맥질환 환자를 대상으로 한 연구에서 aspirin/statin만 투여할 때보다 aspirin/statin/perindopril 투여 시 플라크 감소 효과가 더 크게 나타났다(Coronary Artery Dis. 2009;20:409-14).

 

결론

 

ACE 억제제와 ARB는 서로 다른 기전으로 혈압을 조절한다. 2014년 메타분석 결과에 의하면 ARB보다 ACE 억제제가 제2형 당뇨병 환자의 사망률을 감소시키는 데 더 효과적인 것으로 분석되었으므로, 당뇨병 환자의 고혈압 치료 시 1차 약제로 ACE 억제제를 적용할 수 있다. Perindopril은 혈압 강하 및 전체 사망률 감소 효과 외에도 내피세포 기능 개선 및 플라크 감소 효과 등 여러 가지 이점이 있는 ACE 억제제이다. 당뇨병, 미세알부민뇨, 신질환, 말기 신부전이 있는 환자에게 우선적으로 고려해 볼 수 있다. ▣

 

Panel Discussion

▲ 좌로부터 김민주(원자력병원), 노정현(인제의대), 오지영(이화의대), 양세정(대림성모), 정수진(세종병원)  

 

좌장 홍은경 : ADVANCE 연구는 아주 잘 설계된 임상 연구이며, 추적 관찰 또한 오래 진행되었습니다. 최근 연구 결과들을 고려해보면 고혈압 치료제가 심혈관 위험성을 낮추는 것은 당연해 보이지만, 당뇨병 등의 동반질환이 있는 환자들을 대상으로 오랜 기간 동안 관찰했다는 것은 매우 의미 있는 일입니다. 동양인에서는 ACE 억제제 투여 시 기침 발생이 두드러지므로 ARB 복용률이 더 높은 편인데, 오늘 강연을 통해 ACE 억제제의 장점을 다시 한번 살펴보게 되었습니다.

 

오지영 : 고혈압 치료제를 통해 legacy 효과를 확인하였다는 것 자체가 매우 의미 있는 일입니다. 개인적으로 perindopril을 많이 사용하고 있으며, 특히 제1형 당뇨병 환자에서 신장 질환이 있을 때 ACE 억제제만이 사용 근거를 갖고 있습니다. 진료실에서 느끼기에는 ACE 억제제 투여 시 기침 발생이 많지 않고, 기침 때문에 약제 교체를 한 적은 아직 없습니다. 혈압이 높지 않으면서 알부민뇨가 있는 제2형 당뇨병 환자에게 신보호 효과를 고려하여 ACE 억제제를 투여할 때도 기침 문제는 별로 없고 혈압도 잘 조절됩니다. 개인적으로 제1형 당뇨병 환자를 대상으로도 임상연구가 진행되었으면 좋겠다는 생각입니다.

 

정수진 : 내분비내과 의사로서 환자에게 고혈압 치료제를 적용할 때 전체 사망률 및 심혈관 사망률보다는 환자가 가진 동반질환을 먼저 고려하게 되는데, 특히 신장 보호 효과에 대한 고려를 많이 하게 됩니다. 신장 보호 효과를 생각해서 perindopril을 사용하는 경우가 많은데, 만성신질환 3~4단계에서 RAS 차단제를 시작한다는 것이 부담되기도 합니다. ADVANCE 연구에서도 3~4단계 환자는 많지 않고 2~3 정도였던것 같고, 보통 RAS 차단제 사용 시 노인 환자에서 creatinine이나 칼륨이 25% 이상 상승하면 조치가 필요한데, ADVANCE 연구에서 사용된 용량이 perindopril 8mg인지 궁금합니다. 보통 40세 미만의 환자들이 많이 내원하는데, 그런 환자들에게 사용이 적합한지, 적합하다면 2~3개월 단기간으로 creatinine 수치가 조금 높더라도 과감하게 사용할 수 있는 근거, 즉 장기 사용에 대한 혜택이 있는지 궁금합니다.

 

안소연 : ADVANCE 연구의 active군에서는 perindopril/indapamide 4/1.25mg이 사용 되었습니다. 연구 시작 시 피험자들이 ACE 억제제를 투여 받고 있는 경우, 그 약제 투여를 중단하고 perindopril 2~4mg을 open-label로 교체하여 투여하여 결과적으로 active군과 위약 군 모두 피험자의 절반 정도가 open-label로 perindopril 2~4mg을 투여 받았습니다. 논문에는 perindopril 이 8mg까지 투여 된 비율에 대해서는 언급 되어 있지 않지만 open label로 2~4mg를 복용 하고 있던 환자 비율을 고려할 때, active군의 50% 환자들이 perindopril 6~8mg까지 투여를 받았다고 추측해볼 수 있습니다.
ADVANCE 연구에 참여한 피험자 대상으로 Baseline 때 만성신질환 단계별로 치료 효과를 분석한 하위연구가 있습니다. 만성신질환 단계별로 봤을 때 심혈관질환과 신질환의 위험을 감소시키는데는 perindopril/ indapamide의 치료 효과가 좋은 경향을 보였으며 만성신질환의 모든 단계에서 보인 perindopril/ indapamide의 치료 효과는 동일 한 것으로 분석되었습니다. 더불어 ESRD 환자에서 perindopril을 장기 투여 시 PWV개선 및 사망률 감소 효과를 가져왔다는 연구 결과가 있습니다.

 

정수진 : 투석을 받지 않는 만성신질환 4~5단계 환자에게 perindopril을 투여한 연구인지요?

 

안소연 : ADVANCE 연구의 post hoc analysis를 살펴보면 CKD 없는 환자는 약 60%, CKD stage 1 or 2는 약 20%, CKD stage 3 이상이 약 20% 가량이었습니다. 참고로 microalbuminuria, macroalbuminuria는 각각 26%, 4%에서 동반되어 있었습니다.

 

정수진 : 당뇨병 때문에 만성신질환이 발생한 것일 수도 있지만, 고혈압, 죽상동맥경화증 등을 오래 앓으면서 안정적으로 만성신질환을 끌고 가는 경우가 있습니다. 이런 경우에는 다소 안심하고 ACE 억제제를 사용할 수 있지만, 갑자기 단백뇨가 증가하거나 6개월 이내로 증상이 악화되는 당뇨병 환자의 경우에는 ACE 억제제의 사용이 주저되는 부분이 있습니다.

 

좌장 : 사구체여과율이 15mL/min 미만이어서 이미 투석을 하는 환자의 경우에는 어떤 약제를 사용하여도 괜찮겠지만, 사구체여과율이 15~30mL/min 사이인 환자의 경우 ACE 억제제 또는 ARB 투여 시, 특히 이뇨제와 병용치료로 신기능이 갑자기 악화될까 우려되는 부분이 있습니다. 따라서 Stage 3, 4 만성신부전 환자에서 사용할 수 있는 약물 및 용량에 대해 임상적 근거가 필요할 것 같습니다.

 

안소연 : Perindopril-Indapamide군에서 ESRD로 진행하거나 혈중 크레아티닌이 2배 이상 증가하는 경우는 각각 0.4%, 1%로 위약군과 차이는 없었습니다. 또한 신기능 저하시 사용할 수 있는 perindopril 용량은 크레아티닌 청소율이 30~60ml/분인 경우 하루에 2mg 투여, 15~30ml/분 인 경우는 격일로 2mg 투여, 15ml/분 미만이면 투석일에 2mg 투여하도록 되어 있습니다.

 

정수진 : 모든 DPP-4 억제제에서 보고된 자료는 아니고, 특정 DPP-4 억제제 관련 연구에서 보고된 자료가 있었던 것으로 기억됩니다.

 

좌장 : 모든 DPP-4 억제제가 해당되는 것은 아니고, DPP-4 억제제 관련 연구가 한 가지 있었던 것 같습니다.

 

김민주 : ACE 억제제가 ARB보다 사망률을 더 많이 감소시킬 수 있었던 직접적인 원인은 무엇인지요?

 

안소연 : 논문에서 자세한 분석은 없지만, 가설로 제시하고 있는 것은 1) bradykinin 2) angiotensin II 수치 차이가 사망률에 대한 차이를 가져올 수 있다고 설명하고 있으며 더불어 Angiotensin II가 AT2 receptor에 결합했을 때 혈관이완 효과와 같은 긍정적 작용도 있지만 coronary에서 plaque rupture를 증가시킬 수 있다는 가설이 발표 된 바 있습니다.

 

노정현 : Perindopril, ramipril에 대한 임상연구에서 사망률 감소 효과가 좋게 나타났던 것이 메타분석에서도 반영된 것 같습니다.

 

좌장 : 혈압 감소 효과를 지속적으로 유지시키고 아침 고혈압 현상 등을 적게 일으키는 것이 사망률에 작용했을 수 있습니다. 이런 쪽으로 좀 더 연구가 많이 되어야 하겠고, 연구 결과를 보면서 혈당을 조절하는 것뿐만 아니라 효과적인 고혈압 약제를 선택하는 것도 중요하다는 생각을 다시 하게 되는 것 같습니다.  ▣

 

 

제2형 당뇨병 환자에서 gliclazide의 신장 보호 효과

 

▲ 서지아 (고려의대)     © 후생신보

국내 당뇨병성 신증 환자의 27.3%는 알부민뇨가 있고 10%는 만성 신질환이다(2013 KDA). 제2형 당뇨병 환자의 1/2이 당뇨병 합병증세를 보이며, 증세가 나타나기 5~6년 전에 이미 합병증이 시작되었다는 연구 보고가 있다. 그 중에서도 신질환은 제2형 당뇨병 환자의 사망 원인 11%를 차지하는 심각한 합병증이다.

 

ADVANCE-ON 연구

 

ADVANCE 연구에서 gliclazide로 엄격하게 혈당을 관리한 군은 미세알부민뇨의 발생 9%, 거대알부민뇨의 발생 30%, 말기 신질환으로의 이행이 65% 감소된 것으로 분석되었다(Kidney Int. 2013;83:517-23). 
11,140명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 5년간 추적 관찰한 ADVANCE 연구에서는 1차 유효성 평가 변수로 주요 미세혈관(신증 또는 당뇨병성 신증이 발생하거나 악화됨) 및 대혈관(뇌졸중, 심근경색 또는 전체 심혈관 사망) 사고를 보았다. 연구 종료 시점에서 표준 치료군의 당화혈색소는 7.3%였다. 혈당을 엄격하게 조절한 군(집중 치료군)의 당화혈색소는 6.5%로 0.67%의 감소를 보였다(p<0.001). ADVANCE 연구의 후속 연구로서 ADVANCE-ON 연구가 추가로 5년간 진행되어 작년에 발표되었다.

 

1차 유효성 평가 변수는 전체 사망률 및 대혈관 사고였고, 2차 유효성 평가 변수로는 신증, 신질환으로 인한 사망, 신장 이식이나 신장 투석 등을 보았다. ADVANCE-ON 연구에서 환자의 기저치 특성은 ADVANCE 연구와 유사하였다. 1차 유효성 평가 변수는 표준 치료군과 집중 치료군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 2차 유효성 평가 변수를 분석하였을 때 gliclazide로 집중 치료한 군은 말기 신질환으로 이행될 위험이 최대 46%까지 감소하였다(95% CI: 15-66, p<0.001) <그림 1>.
시기적으로 분석해보면 말기 신부전으로의 이행 위험은 ADVANCE 연구 기간에 65%, ADVANCE-ON 연구 기간에 35%, 전체 9.9년 기간에 46% 감소하였다(N Engl J Med. 2014;371(15):1392-406).

 

Gliclazide의 특징

 

Gliclazide는 aminoazobicyclo [3.3.0] octane 링 구조를 갖고 있는데, 이것이 항산화 작용에 기여해 베타세포의 염증 반응을 억제하는 것으로 알려져 있다(Diabetologia. 2003;46:875-91, Metabolism. 2000 ;49(2 Supple 1):23-6, Metabolism. 2000;49(2 Supple 1):23-6). 또한 최근 발표된 real-life 연구에서 통계적으로 유의한 정도는 아니지만 gliclazide는 glimepiride보다 말기 신질환으로의 이행을 늦추고 creatinine 수치를 회복시키는데 효과적인 것으로 관찰되었다(Diabetes & Metabolism 2015).

 

- 저혈당
작용시간이 짧은 편인 gliclazide는 다른 sulfonylurea보다 저혈당 발생 위험이 낮은 것으로 알려져 있다(Lancet. 2005;365:1333?46). GUIDE(GlUcose control In type 2 diabetes: Diamicron MR versus glimEpiride) 연구에서 glimepiride와 gliclazide를 비교한 결과, 혈당강하 효과는 서로 유사했으나 저혈당 발생률은 gliclazide이 더 낮았다(p=0.003). 이는 특히 크레아티닌 청소율이 낮은 군에서 더욱 두드러졌다(Eur J Clin Invest. 2004;34:535-42).
2014년 메타분석에서 경증 저혈당 발생을 분석한 결과, gliclazide(1.4%)는 glimepiride(15.5%)보다 저혈당을 적게 발생시키는 것이 확인되었다(p<0.001)(Diabetes Metab Res Rev. 2014;30:11-22).

 

Sulfonylurea 간 저혈당 발생 정도를 비교하고자 라마단 기간에 있는 무슬림 당뇨병 환자를 대상으로 최소 3개월간 SU를 투여한 후 SU를 계속 유지하거나 sitagliptin으로 약제 교체 해 저혈당 위험을 측정하였다. Glibenclamide, glimepiride 투여군은 높은 저혈당 위험을 나타낸 반면 gliclazide 투여군(6.6%)은 sitagliptin(6.7%)과 유사한 저혈당 위험도를 나타내었다. 즉, gliclazide는 DPP-4 억제제와 비슷한 수준의 저혈당 발생률을 보였다(Int J Clin Pract. 2011;65:1132-40).  

 

Gliclazide는 약물의 혈중 농도가 peak level 없이 비교적 고르게 잘 유지되며, 활성화 대사체가 적은데, 이것이 다른 SU보다 저혈당 발생 위험이 낮은 원인으로 생각된다. Gliclazide는 혈당 수치에 따라 insulin 분비를 적절하게 유도하며, K channel에 대해 가역적인 반응을 나타내는데 반해, glibenclamide나 glimepiride는 상대적으로 비가역적인 반응을 나타낸다는 점도 저혈당에 영향을 미치는 것으로 보인다(Diabetes Res Clin Pract. 1992;18:197-206, Diabetologia. 1999;42:845-8, Diabetes. 1998;47:1412-8, Br J Pharmacol. 2001;133:193-9). 또한 다른 SU 계열의 약물들은 SUR1, Epac2 모두에 작용하는 반면 gliclazide는 SUR1에만 작용하므로 저혈당 발생 위험이 적다고 보고된 바 있다(Diabetes Obes Metab. 2012;14(suppl 1):9-13).

 

- 심혈관 안전성
Sulfonylurea 간 심혈관 안전성을 비교하기 위하여 약 10만 명의 덴마크 당뇨병 환자를 대상으로 심혈관 사망률, 전체 사망률을 분석한 결과, 이전에 심근경색이 있었던 환자군에서 gliclazide 투여군은 metformin을 비롯한 타 약물 투여군에 비해 심혈관 사망률이 유의하게 낮은 것으로 보고되었다(HR 0.68-1.20, p<0.4)(Eur Heart J. 2011;32:1900-8). Metformin의 병용투여 시 심혈관 위험도를 분석한 결과에서, gliclazide는 다른 sulfonylurea보다 위험비가 낮게 측정되었다(J Am Coll Cardiol. 2013;61(10_S): E1397). 구조적으로 gliclazide는 다른 sulfonylurea 보다 구조가 단순하다. 또한 benzamide-like group을 갖고 있지 않아서 SUR1 수용체에만 선택적으로 결합하며, 심장과 연관이 있는 SUR2 수용체에는 반응하지 않는다. 논란의 여지는 있지만 이러한 구조적 특징이 gliclazide의 심혈관계 안전성에 영향을 주었을 가능성이 있다(Diabetologia. 1999;42:903-19, Diabetes  Metab Res  Rev. 2009;25:515-52).
 

한편 죽상동맥경화증 환자를 대상으로 gliclazide, glibenclamide, glibenclamide/metformin을 투여하여 3년간 관찰한 결과, gliclazide 투여군은 glibenclamide 투여군보다 내중막두께 증가가 50% 정도 더 적게 나타났다(p<0.005) (Diabetologia. 2004;47:1906-13).

 

결론

 

Gliclazide는 혈당을 효과적으로 조절하면서 신장 보호 효과가 있고, 심혈관 안전성이 확인된 약물이므로 유용하게 사용될 수 있다. ▣

 

Panel Discussion

 

좌장 : Gliclazide는 sulfonylurea 계열이지만 타 sulfonylurea 약물과 차별화되는 장점을 많이 갖고 있습니다. 특히 DPP-4 억제제와 비견할 정도의 혈당 조절 지속성을 갖고 있고 저혈당 발생률이 낮습니다.

 

서지아 : 고령의 환자들에게 glimepiride 투여 시 저혈당으로 고생하는 경우가 종종 있습니다.
이때 상대적으로 저혈당 위험이 낮으면서도 효과적으로 혈당을 저하시킬 수 있는 약제로 gliclazide가 많이 사용되고, 저혈당에 관하여는 임상 근거 등을 바탕으로 효과가 입증되었습니다.

 

오지영 : 혈당이 낮을 때는 인슐린 분비를 자극하지 않지만 혈당이 높을 때는 신속하게 인슐린 분비를 촉진시킵니다. 이러한 민감한 반응이 저혈당 위험을 낮추는 것으로 생각됩니다. 마치 DPP-4 억제제처럼 glucose dependent한 반응을 잘 보여주고 있습니다.

 

좌장 : 긴 시간 강연과 토론 감사드립니다.  ▣

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