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2015 대한내분비학회 학연산 및 추계 심포지엄

후생신보 | 기사입력 2015/10/30 [21:53]

2015 대한내분비학회 학연산 및 추계 심포지엄

후생신보 | 입력 : 2015/10/30 [21:53]

 

 

SGLT-2 억제제를 활용한 제2형 당뇨병의 치료

▲ 연자 Kashiwagi A. (MD, PhD, Former Director, Shiga University Hospital, Administrative Director, Kusatsu General Hospital)     © 후생신보

 

개요

 

일본인 당뇨병 환자들의 특성과 최근 새로 개발, 출시된 SGLT-2 억제제인 ipragliflozin의 임상적 효능과 안전성에 대해 말씀 드리겠다.

 

일본인 당뇨병 환자의 특징

 

일본 당뇨병데이터 매니지먼트 연구회(JDDM)의 2013년 보고서는 일본인 제2형 당뇨병 환자 중 비만형 당뇨병 환자의 비율이 증가하고 있다는 점을 밝혔다. 체질량 지수(BMI)가 25 이상인 제2형 당뇨병 환자는 전체 당뇨병 인구의 42.5%로 약 4백만 명이었다. 또한 남성과 여성 모두 제2형 당뇨병 환자의 평균 연령은 60세 가량이었다. 비만형 제2형 당뇨병 환자의 관상동맥 위험인자(coronary risk factor)에 대한 체계적인 관리가 현재 미흡한 점도 함께 보고되었다.

 

2013년 5월~7월간 다양한 당뇨병 치료법에 대한 혈당 조절 조사 결과, 당화혈색소 6% 이상, 7% 미만으로 혈당 조절이 적절한(good) 수준인 환자의 평균 비율은 57%였다. 그러나 이 중에서 GLP(glucagon like peptide)-1 효능제를 투여 받은 환자들의 적절한 혈당 조절 비율은 36%, 경구용 혈당강하제(oral hypoglycemic agent, OHA)와 인슐린 제제를 병용하는 환자들의 적절한 혈당 조절 비율은 30%로 대다수의 환자들의 혈당 조절이 충분하지 못한 수준이었다.

 

Shiga Prefecture Diabetes Registry 연구 결과, 비만인 제2형 당뇨병 환자는 비만이 아닌 제2형 당뇨병 환자에 비해 대사 조절(metabolic control)이 잘 이뤄지지 않았다. 연구에 참여한 환자의 40.9%에 해당하는 비만인 제2형 당뇨병 환자들은 BMI 25 이상, 이들은 더 많은 고혈압 약제를 복용하고 있었음에도 불구하고 당화혈색소, 총 콜레스테롤, triglyceride, HDL-C, LDL-C, 수축기 혈압, 이완기 혈압 등의 수치가 BMI가 정상인 제2형 당뇨병 환자에 비해 더 악화된 상태였다.
 

최근 일본인 당뇨병 환자의 경향을 살펴보면, 비만이면서 고령인 제2형 당뇨병의 비율이 점진적으로 증가하는 추세이다. 또한 새로운 혈당 강하제의 개발로 인해 혈당 조절 수준은 과거보다 개선되었으나, 현실은 여전히 혈당 조절이 완벽하지는 않은 수준으로 아직 새로운 혈당강하제를 통한 개선의 여지가 남아있다. 특히 비만인 당뇨병 환자는 그렇지 않은 당뇨병 환자에 비해 당화혈색소의 조절과 관상동맥 위험인자도 함께 고려해야 하므로 치료 시 세심한 접근이 요구된다.

 

SGLT-2 억제제

 

나트륨-포도당 공수송체(sodium-glucose co-transporter, SGLT)-2 억제제의 개발 배경은 다음과 같다. 약제에 의해 유도된 포도당뇨(glycosuria)가 고혈당증(hyperglycemia)을 개선시켜 포도당 독성과 인슐린 분비를 향상한 연구가 1987년에 발표되었다(J Clin Invest 79(5), 1510, 1987; J Clin Invest 80(4), 1037,1987). 이후 2003년에 SGLT-2의 기능 이상으로 발생한 신장성 포도당뇨(renal glycosuria)가 환자의 생존 기한, 신장과 심혈관 사건, 요로와 생식계 감염의 발생 빈도에 영향을 미치지 못했다는 점이 확인되었다(J Am Soc Nephrol 14:2873, 2003). 또한 사구체 근위 세뇨관에서 SGLT-2의 발현이 다른 기관에 비해 뚜렷하게 증가되어 있으며(Diabetes 54: 3427-3434, 2005), SGLT-2를 억제하는 물질의 특이적 분자 구조가 O-glucoside로부터 C-glucoside를 변형한 구조임이 밝혀졌다(Bioorg Med Chem. 20:3263,2012).

 

사과나무 껍질에서 추출한 자연 성분인 phlorizin은 O-glucoside 구조이다. 이 구조를 기반으로 SGLT-2에 선택적인 sergliflozin이 개발되고, 이후 경구 흡수율과 SGLT-2에 대한 선택성이 향상된 C-glucoside 형태인 ipragliflozin과 dapagliflozin이 개발되었다. 사구체 근위 세뇨관은 가장 바깥쪽에 위치한 renal tubular lumen과 renal tubular epithelium, 그리고 가장 안쪽에 위치한 vascular lumen으로 구분된다. 위장관을 통해 흡수된 포도당은 SGLT-2를 통해 나트륨과 1:1의 비율로 공수송되어 renal tubular epithelium의 S1 부위로 운반된다. 이후 포도당은 GLUT-2에 의해 vascular lumen으로 수송되어 혈액으로 흡수된다. 포도당이 SGLT-1에 의해 공수송될 경우 나트륨과 포도당의 2:1 비율로 수송되어 S3 부위로 운반된다. 이후 GLUT-1에 의해 혈액으로 흡수된다(J Biol Chem 270: 29365, 1995;J Clin Invest 93: 397, 1994;Kidney Int 75:1272, 2009.).

 

건강한 성인의 SGLT-2는 사구체에서 흡수된 180g의 포도당 중 50%의 포화도(saturation)를 통해 160g의 포도당을 재흡수하고, SGLT-1은 남은 20g의 포도당을 15%의 포화도를 통해 재 흡수한다. 따라서 소변으로 배출되는 포도당은 존재하지 않는다. 반면 SGLT-2가 억제된 환자의 경우, 사구체에서 흡수된 180g의 포도당이 억제된 SGLT-2에 의해 재 흡수되지 못하고 그대로 S3 부위의 SGLT-1에 의해 100%의 포화도로 120g이 재 흡수되고 남은 60g의 포도당이 소변으로 배출된다(Diabetes 2013; 62(10): 3324-8).

 

현재까지 다양한 SGLT-2 억제제가 일본 시장에 출시되었다. Ipragliflozin은 2014년 4월에 출시되었다. 투여 용량은 50mg 1일 1회 복용하며 환자의 상태에 따라 100mg까지 증량 가능하다. 반감기는 11시간, 단백결합률은 94~96%, UGT2B7에 의해 대사된다. 그 밖에 dapagliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin, canagliflozin, empagliflozin 등이 일본 시장에서 사용되고 있다.

 

관련 임상 연구

 

Ipragliflozin의 단독투여에 대한 임상 연구를 살펴보자. 일본인 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 ipragliflozin의 혈당 조절 효과를 관찰한 연구가 진행되었다. 이 약제를 복용한 환자들의 요중 포도당 배설은 1일 60~100g으로 증가, 당화혈색소는 0.9~1.3% 감소하였다. 공복 혈당은 35~59mg/dL 감소하였고 식후 혈당은 공복 혈당과 비슷한 수준이거나 더 높은 수준으로 감소하였다. 추가적인 체중 감소 효과도 2~3kg 정도 관찰되었다(J. Diabetes Invest 5:382-391, 2014; Diabetology Int. (On line) March 18, 2014).

 

한편 ipragliflozin을 52주간 단독 투여한 뒤 당화혈색소의 변화를 살펴보는 연구가 진행되었다. 연구 시작 20주째 환자 상태를 고려해 약제 용량을 100mg까지 증량할 수 있었으며 처음 182명의 혈당 조절이 불충분한 환자들이 참여하여 연구 종료 시점에서는 144명의 환자가 참여하였다. 연구 종료 시점에서 측정한 평균 당화혈색소의 감소율은 0.61%였으며, 연구 시작 20주째 측정한 당화혈색소는 7.5% 미만으로 연구 시작 시점의 7.93%에 비해 0.4% 가량 감소하였다. 또한 연구 기간 52주 동안 ipragliflozin의 당화혈색소 감소 효과가 지속적으로 유지되어 장기간의 효능을 입증하였다.

 

일반적으로 당뇨병 환자는 치료에 앞서 식이습관과 생활습관을 개선하여 기존 체중의 5% 가량을 감량할 것을 권고하는 편이다. Ipragliflozin을 투여 받은 환자의 당화혈색소 변화에 대한 산포도(scatter diagram)를 위약군 환자와 비교하면, 약제 투여 시 당화혈색소가 높은 환자일수록 ipragliflozin 투여에 의한 당화혈색소 감소 효과가 더 크게 나타났다. 그리고 ipragliflozin을 투여 받은 환자의 15.6%에서 체중이 감소했는데, 평균 체중 감소량은 4kg 이상이었고 이는 위약을 투여 받은 환자의 2.5%에서 체중이 감소한 것과 비교해 통계적으로 유의한 차이였다.

 

Ipragliflozin과 다른 혈당강하제와의 병용투여에 대한 임상 연구가 일본과 해외에서 다양하게 실시되었다. 3개의 임상 3상 추가 연구는 ipragliflozin에 각각 metformin, sulfonylurea, pioglitazone을 병용 투여한 효과를 관찰하였다.
3개의 연구 모두 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조로 진행되었다. 환자들은 ipragliflozin+추가 혈당강하제(metformin, sulfonylurea, pioglitazone 중 1개 약제)를 투여 받거나, 위약+추가 혈당강하제(위 3개 약제 중 1개 약제)를 아침 식전에 1일 1회 복용하였다. 이후 24주동안 추적 관찰을 실시했다. 연구 1차 종료점은 당화혈색소, 공복 혈당, 체중의 변화였으며 3개 연구에서 완료된 임상 케이스는 총 559건에 달하였다. 연구 결과. ipragliflozin은 위약과 비교해 당화혈색소를 통계적으로 유의하게 감소시켰으며 이러한 감소 효과는 24주 동안 꾸준히 유지되었다<그림 1>. 

 

또한 위약과 비교한 ipragliflozin+metformin 병용 요법의 당화혈색소의 감소율은 1.3%, ipragliflozin+pioglitazone의 감소율은 0.88%, ipragliflozin+sulfonylurea의 감소율은 1.14%로 모두 유의한 차이를 나타냈다. 그리고 ipragliflozin과 각 3개 약제의 병용 투여시 위약과 비교해 1.32~2.79kg 범위의 의미 있는 체중 감소 효과도 확인되었다(Diabetes Obes Metab 2015, Diabetol Int July 4, 2014, Diabetol Int, July 18, 2014).

 

Ipragliflozin에 의한 혈압 강하 효과는 어떠한가? 기저(baseline) 수축기 혈압 140mmHg을 기준으로 구분하여 ipragliflozin 50mg을 투여 받은 환자군과 위약을 투여 받은 환자군의 수축기 혈압과 이완기 혈압의 변화율을 관찰하였다. Ipragliflozin 투여군은 위약 투여군과 비교해 수축기 혈압과 이완기 혈압 모두 통계적으로 유의하게 더 큰 감소폭을 나타내었으며, 수축기 혈압이 140mmHg 미만인 환자군의 평균 수축기 혈압 감소율은 2.1mmHg, 수축기 혈압이 140mmHg 이상인 환자군의 평균 수축기 혈압 감소율은 5.5mmHg로, 기저 수축기 혈압이 높을수록 ipragliflozin에 의한 혈압은 더 큰 폭으로 감소하였다.

 

환자 특성에 따른 하위군 분석에서는 ipragliflozin과 위약을 투여 받은 환자의 수축기 혈압 변화를 관찰하였다. 두 군간 수축기 혈압 변화의 평균 차이는 65세 이상인 환자군, 당뇨병 유병 기간이 60개월 미만인 환자군, eGFR이 90mL/min/1.73m2 이상인 환자군을 제외한 모든 환자에서 ipragliflozin이 위약보다 더 큰 수축기 혈압 감소를 나타냈다. 연구 시작 시점에서 측정한 기저 수축기 혈압은 환자들의 다른 특성(당뇨병 유병 기간, 당화혈색소, 공복혈당, FSI, eGFR, haematocrit)보다 ipragliflozin 투여와 더 높은 상관 관계를 보였다. 요약하면 ipragliflozin을 투여하여 당화혈색소 0.8~1.3%의 유의한 혈당 강하를 나타냈으며, ipragliflozin 단독 투여 시 저혈당증의 발생 빈도는 매우 낮았다(very rare). 또한 ipragliflozin에 의한 저혈당 발생은 혈당 조절이 잘 안되는 환자에서 보다 더 크게 나타났으며 당화혈색소 감소와 ipragliflozin에 의한 체중 감소와의 상관관계는 낮았다. 마지막으로 수축기 혈압이 높은 환자일수록 ipragliflozin에 의한 혈압 감소가 더 두드러졌다.

 

일본에서 실시된 ipragliflozin을 24주간 단독 투여한 임상 연구에서는 혈중 총 케톤체(ketone body)의 변화를 측정하였다. 연구에 참여한 모든 173명의 제2형 당뇨병 환자들은 ipragliflozin 50mg을 투여 받았으며, 기저 총 케톤체 수치는 98.7μmol/L였다. 약제 투여 24주째 측정한 총 케톤체 수치는 159.5μmol/L로 ipragliflozin 투여 후 평균 60.9μmol/L의 총 케톤체가 증가하였다. 특히 약제 투여 4주째까지 케톤체가 증가하다가 치료 종료 이후에는 다시 기저 수치 수준으로 감소하였다.

 

제2형 당뇨병 환자 30명을 대상으로 ipragliflozin 단독 투여 시 하루 동안의(diurnal) 혈당 변화와 총 케톤체 수치를 측정하였다. 환자들은 위약, ipragliflozin 50mg, 혹은 ipragliflozin 100mg를 아침 식전에 1일 1회 14일간 투여 받았다. Ipragliflozin 투여 이후 혈중 총 케톤체는 증가하였으며, 특히 식후 혈당 AUC가 감소할수록 총 케톤체의 양은 더 증가하였다. 또한 위약 투여군과 비교해 ipragliflozin 투여군에서 총 케톤체 수치가 더 높게 나타났으며 ipragliflozin 100mg 투여군의 총 케톤체 수치가 ipragliflozin 50mg 투여군의 총 케톤체 수치보다 더 높았다. 

 

요약하면 ipragliflozin 투여 시 혈중 TG, ALT, AST, gamma-GTP, 요산, 인슐린 민감성을 개선시켰으며 이러한 개선 효과는 기저 수치가 더 높았던 환자에게서 더욱 크게 나타났다. 그러나 SGLT-2 억제제는 사구체 근위 세뇨관에서 나트륨의 재흡수를 감소시키고 포도당뇨(glycosuria)를 증가시켜 혈중 케톤체가 증가할 수 있다(Taylor S I. et al. J Clin Endocrinol Metab doi:10.1210/jc.2015-1884, 2015). 

 

SGLT-2 억제제의 신장 보호 효과

 

Ipragliflozin 50mg 또는 ipragliflozin 100mg을 투여 받은 환자들의 eGFR 변화를 관찰한 결과, 약제 투여 2주 이내에 eGFR이 기저 수치 미만으로 감소하였으며 시간이 흐를수록 점점 eGFR은 증가하여 연구 종료 시점인 24주째에는 기저 수치 수준으로 회복되었다(Kashiwagi A. et al. Diabetes Obes. Metab. 2015, Feb 17: 152). 
한편 52주간 진행된 임상 연구에서는 정상 신장 기능인 환자(eGFR ≧90ml/min/1.73m2), 신장 기능이 경한 수준으로 감소한 환자(mild decrease in renal function; eGFR 60 to 90ml/min/1.73m2), 신장 기능이 중등 수준으로 감소한 환자(moderate decrease in renal function; eGFR 60ml/min/1.73m2) 등의 3군으로 분류하여 ipragliflozin 투여에 따른 eGFR의 변화를 관찰하였다.

 

각 3개 환자군 모두에서 ipragliflozin 투여 2주째까지 eGFR이 감소하였으나 이후 연구 종료 시점인 52주째까지 다시 점진적으로 증가하였다. eGFR의 감소 추세는 환자들의 신장 기능에 상관성이 없었다(Kashiwagi A. et al. Diabetes Obes. Metab. 2015, Feb 17: 152). 
Ipragliflozin 50mg 투여에 따른 당화혈색소의 감소량을 환자들의 신장 기능에 따라 분류한 뒤 위약과 비교한 임상 연구를 대상으로 메타 분석이 진행됐다. eGFR ≥60 to <90mL/min/1.73m2인 신장 기능이 경한 수준으로 감소한 환자군(mildly impaired renal function)은 기저 수치로부터 당화혈색소가 0.99% 감소하였으며, 신장 기능이 중등 수준으로 감소한 환자군(moderately impaired renal function; ≥30 to <60mL/min/1.73m2)은 ipragliflozin 투여 이후 기저수치와 비교해 당화혈색소가 0.37% 감소하였다(Kashiwagi A. et al. Diabetes Obes. Metab. 2015, Feb 17: 152). 

 

KK-AyT2DM 마우스 모델에 ipragliflozin을 30일간 경구 투여한 이후 요중 알부민 배설량을 측정하였다. 비교군, kg 당 ipragliflozin 0.3mg 투여 받은 군, kg 당 ipragliflozin 1mg 투여 받은 군으로 구분하여 요중 알부민 배설량을 조사한 결과, 비교군에서 가장 높은 알부민이 배출되었으며 ipragliflozin 1mg/kg 투여군이 가장 낮은 알부민 배출량을 나타냈다. Ipragliflozin의 투여량이 증가할수록 비교군에 비해 알부민의 배설량은 감소하여 유의한 신장 보호 효과를 나타내었다(Tahara A et al. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 2012; 385(4): 423-36). 당뇨병의 초기 발병에 요세관 사구체 피드백(tubuloglomerular feedback)은 중요한 역할을 한다.

 

TGF 기능이 정상인 경우 신장의 수입세동맥(구심성 세동맥; afferent arteriole)이 적절하게 기능하여 나트륨과 포도당을 재흡수하며 정상 GFR 수치를 나타낸다. 그러나 고혈당증 또는 당뇨병 초기 상황에서는 TGF의 기능이 저해되어 수입세동맥이 확장된다. 이 경우 치밀반(macular densa)으로의 나트륨 수송이 감소하여 치밀반에 의한 피드백이 저해된다.

 

따라서 나트륨과 포도당 재흡수가 증가하고 GFR 수치가 증가한다. 반면 SGLT-2 억제제는 근위 세뇨관에서 SGLT-2를 억제하여 치밀반으로의 나트륨 수송을 증가시킨다. 이로 인해 고혈당증에서 저하됐던 TGF의 기능이 다시 복원되어 수입세동맥을 수축시키고 이에 따라 GFR을 정상 수준으로 개선시킬 수 있다. SGLT-2 억제제를 복용한 당뇨병 환자에서 사구체 여과가 정상 수준으로 증가하는 현상은 SGLT-2 억제제에 의한 TGF 조절이 개선되어 요세관사구체 피드백이 향상되었기 때문이다(Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300: R1009, 2011; Cherney D.Z.I et al. Circulation 129:587-597, 2014).
 

SGLT-2 억제제가 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환과 사망을 감소시킬 수 있는가? 2015년 발표된 EMPA-REG 연구에서는 empagliflozin 10mg 혹은 25mg를 1일 1회 투여 받은 환자군과 위약을 투여 받은 환자군과 비교하였다. 총 7,020명의 환자가 이 연구에 참여했으며 평균 관찰 기간은 3.1년, 연구 1차 종료점은 관상동맥 혈관질환으로 인한 사망(coronary vascular death), 뇌졸중, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등이었다. 2차 종료점은 1차 종료점과 불안정 협심증을 발생이었다.

 

연구 결과, empagliflozin 투여군은 위약 투여군과 비교해 1차 종료점의 누적 발생 빈도가 유의하게 낮았으며, 심혈관 원인으로 인한 사망의 누적 발생 빈도 역시 empagliflozin 투여군에서 위약 투여군과 비교해 유의하게 감소하였다. 따라서 empagliflozin은 제2형 당뇨병 환자의 심부전으로 인한 입원을 사전에 예방하며 일과성 허혈성 발작(transient ischemic attack, TIA)도 hazard ratio 0.85의 수준으로 감소시켰다(New Engl J Med. Sep 17, 2015).

 

이상 반응
 

Ipragliflozin을 대상으로 한 5개의 임상 연구에서 약제 투여와 관련한 이상 반응의 발생 양상을 살펴보았다. 생식기 감염이 여성 환자에서 5.3%로 나타나 위약투여군의 생식기 감염 발생률인 1.9와 차이를 보였다. 이외에도 소변량 증가, 구갈(목마름), 빈뇨 등이 발생하였다. 

 

STELLA-ELDER 연구는 ipragliflozin을 투여 받은 고령의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 약제 안전성을 평가하기 위해 진행되었다. 약제 투여 이후 체액 부족(volume depletion), 요로계와 생식기 감염, 피부 이상 반응, 저혈당증 등의 이상 반응 발생 여부를 평가하였으며, 2014년 4월부터 2015년 7월까지 일본의 65세 이상 7170명의 환자를 대상으로 실시되었다. 연구 결과, 피부 이상(2.27%), 체액 부족(1.9%), 생식기 감염(1.45%), 다뇨와 빈뇨(1.32%) 등의 이상 반응이 나타났다.

 

Ipragliflozin과 함께 sulfonylurea 혹은 인슐린을 병용하는 환자의 경우 저혈당이 발생할 가능성에 대해 주의해야 한다. 한편 고령이거나 이뇨제를 복용하는 경우 탈수에 대해 유의해야 하며 생식기 감염 혹은 요로 감염이 발병한 적이 있는 환자 역시 주의를 기울여야 한다. 

 

결론

 

2세대 SGLT-2 억제제인 ipragliflozin은 prodrug 형태를 거치지 않아 체내 흡수 시 바로 이용되어 생체 이용률이 높으며 기존의 1세대 SGLT-2 억제제에 비해 SGLT-2에 대한 선택성과 지속성이 향상되었다. Ipragliflozin은 52주 동안 그 효과를 관찰한 임상 연구를 비롯한 여러 연구에서 지속적인 혈당 강하 능력과 장기간 투여 시의 안전성을 입증하였으며 추가적 체중 감소와 혈압 감소, 지질 수치 개선 효과도 입증하였다. 일본인 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 유의한 혈당 강하 효과를 보인 ipragliflozin이 국내 임상 현장에서도 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 위해 유용할 것으로 생각된다. ▣

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