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ENDOCRINOLOGY EXPERT MEETING

Treatments for type 2 diabetes with SGLT2 inhibitors, Ipragliflozin

후생신보 | 기사입력 2015/09/03 [22:39]

ENDOCRINOLOGY EXPERT MEETING

Treatments for type 2 diabetes with SGLT2 inhibitors, Ipragliflozin

후생신보 | 입력 : 2015/09/03 [22:39]

 

▲ 좌장 차봉연 교수(가톨릭의대)     © 후생신보

1. SGLT2 억제제: A New Treatment Option for Type 2 Diabetes

Masato Odawara (Tokyo Medical University)

 

2. Ipragliflozin의 국내 임상 연구 결과: FIREFLY study

이정민 교수(가톨릭의대)

 

3. Discussion

김헌성 교수(가톨릭의대), 박정환 교수(한양의대), 안유배 교수(가톨릭의대), 유재명 교수(한림의대)<가나다순>

 

SGLT2 억제제: A New Treatment Option for Type 2 Diabetes 

 

▲ Masato Odawara (Tokyo Medical University) 

전 세계 당뇨병 유병률이 증가하고 있는 추세이다. 특히, 한국과 일본 동아시아의 당뇨병 유병률이 급격히 증가하고 있다. 이에 당뇨병과 심혈관 질환의 관계 및 새로운 치료제인 SGLT2 억제제, 특히 ipragliflozin에 대해 알아보자.

 

당뇨병과 심혈관 질환

 

UKPDS 연구에서 적용한 개념인 “Legacy effect”는10년간 HbA1c 0.9% 감소 효과가 모든 당뇨병과 관련된 증상을 개선시키고 미세혈관 합병증을 감소시킨다는 의미로, 이 같은 심혈관 질환 예방 효과는 HbA1c 차이가 소실될 지라도 10년간 지속된다. 즉, UKPDS 연구 종료 후 10년간 추적 관찰 시 모든 원인에 의한 사망률과 심근 경색 발생률이 감소했다. 일본에서 시행한 전향적 코호트 연구인 Hisayama 연구를 보면, 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 발생률은 정상인 보다 3배나 높았으며, 내당증장애(IGT) 환자는 정상인보다 2배 높았다.

 

비만과 심혈관 질환

 

당뇨병뿐만 아니라 비만도 심혈관 질환 위험을 증가시키는 중요한 요인 중 하나이다. JDDM의 연구를 보면, 현재 일본의 목표 HbA1c 수치인 7% 이하에 도달한 환자는 58%에 이르지만 BMI는 계속 증가하여 당뇨병 환자의 평균 BMI가 비만의 경계선인 25kg/m2에 이르렀다. 즉, 혈당 조절은 향상되었으나 체중은 증가하고 있는 실정이다. 높은 BMI는 그 자체가 심혈관 질환 위험요인이므로 BMI가 증가할수록 장기 혈당 조절 및 심혈관 질환 감소는 점점 어려워진다. 일본인은 BMI가 23kg/m2이상이면 심혈관 질환 위험이 증가한다. 그러므로 비만은 전 세계뿐만 아니라 일본에서도 큰 문제이다. 일본 남, 여를 대상으로 한 BMI와 심혈관 질환 위험에 대한 역학 조사를 보면, 비만이 증가함에 따라 고 중성 지방혈증(hypertriglyceridemia), 고혈당증(hyperglycemia), 저 HDL 혈증(hypo-HDL-cholesterolemia), 고혈압이 증가하였다. 따라서 혈당 조절 및 심혈관 질환 감소를 위해서는 체중 조절 또한 필요하다.

 

SGLT-2 억제제

 

일본에서는 1년 6개월 전부터 SGLT-2가 시판되었으며, 현재는 ipragliflozin와 dapagliflozin를 포함한 6개 제제가 투여 가능하다. 한국에서는 현재 2가지 제제가 투여 가능 한 것으로 알고 있다. SGLT-2 억제제는 제2형 당뇨병 환자에게 중요한 요소인 체중 감소 효과까지 지닌 유용한 제제이다. 세계적으로 큰 비만 시장 때문에 현재까지 많은 비만 치료제가 개발되었으나 대부분 부작용 발생에 의해 시판되지 못하거나 퇴출당하였다. 현재 안전하게 투여할 수 있는 비만 치료제는 오직 2가지 제제로, GLP1 수용체 작용제와 SGLT-2 억제제이다. SGLT-2 억제제는 혈당 조절을 향상시키고 당독성(glucose toxicity)을 감소시키며, 당독성 감소는 제2형 당뇨병 의 주 원인인 인슐린 분비 및 인슐린 저항성을 개선시킨다. 

 

Ipragliflozin의 HbA1c 강하 효과

 

일본의 임상 2상 용량 설정 연구에서 ipragliflozin는 HbA1c를 1.3% 감소시켰다. 이는 일본에서 시행한 SGLT2 억제제 연구 중 가장 우수한 HbA1c 감소 효과 중 하나이다. 과거 대표적인 혈당 제제인 DPP-4억제제는 주로 식후 혈당(postprandial hyperglycemia)을 감소시키는 반면에, ipragliflozin는 식후 혈당뿐만 아니라 공복 혈당(fasting plasma glucose)을 모두 감소시킨다. Ipragliflozin 50mg 및 10mg의 일일 혈당 프로파일 연구에서 ipragliflozin는 공복 혈당 및 식후 혈당을 모두 개선하였다. 또한, ipragliflozin에 의한 HbA1c 감소효과는 장기간 지속된다.

 

일본 연구에서 ipragliflozin의 HbA1c 감소 효과는 1년간 지속되었으며, 전 세계연구에서는 SGLT-2 억제제의 HbA1c 감소 효과는 4년간 지속되었다. 따라서 SGLT-2 억제제는 DPP-4 억제제보다 더 우수한 HbA1c 감소효과를 더 오래 유지한다. 또한 SGLT-2 억제제는 아시아인에게 더 효과적이다. 특히, ipragliflozin는 HbA1c가 높은 환자에게서 더 우수한 HbA1c 강하효과가 나타났다. 일본의 임상 2상, 용량 설정, 하위 그룹 연구에서 ipragliflozin 투여 시 HbA1c < 8.4% 환자군에서는 0.84% 감소하였으나, HbA1c≥8.4% 인 환자군에서 1.98% 감소하여 높은 HbA1c 환자에게서 더 우수한 강하 효과를 나타냈다<그림 1>.

 

Ipragliflozin의 체중 감소효과


Ipragliflozin의 체중 감소 효과는 꾸준히 지속된다. 일본 연장 연구에서 ipragliflozin 투여 시 체중 감소효과는 1년동안 지속되었다. 체중이 증가한 환자도 있었지만, 대부분의 환자는 체중이 감소하였고 그 효과는 1년간 지속되었다. 또한, ipragliflozin는 지방세포에서 분비되는 adiponectin을 증가시켜 혈당 조절을 용이하게 하고 심혈관 질환 위험을 감소 시켰다. Ipragliflozin는 다른 기전 제제인 metformin, pioglitazone, SU, α-GI, DPP-4 inhibitor, glinides 등과 병용 투여 시 추가적인 HbA1c 강하효과가 나타났으며, 심지어 sulfonylurea 및 TZD와 병용 투여 시에도 추가적인 체중 감소 효과가 나타났다.

 

Ipragliflozin의 지질 개선 효과

 

SGLT-2 억제제는 TG를 감소시키고, HDL-C는 증가시킨다. 이 중 ipragliflozin는 추가적인 체중 및 혈압 감소 효과가 있으며, 지질을 개선 시키며, 대사 증후군(metabolic syndrome) 중 하나인 고뇨산혈증(hyperuricemia)을 개선시킨다. SGLT-2 억제제의 TG 감소 및 HDL-C 증가 효과는 결국 심혈관 질환 위험을 감소시킨다. 다만, dapagliflozin 투여 시 LDL-C가 증가하였다는 연구 결과가 있지만 이에 대한 작용 기전은 아직 밝혀지지 않았으며, ipragliflozin는 LDL-C를 증가시키지 않는다.

 

DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제

 

DPP-4 억제제는 전세계적으로 많이 사용하고 있는 당뇨병 제제로, 특히 일본 및 한국에서 많이 사용되고 있다. 일본의 경구용 당뇨병 제제를 투여하는 환자 중 약 60%가 DPP-4 억제제를 투여한다. DPP-4 억제제는 아시아인인 한국인 및 일본인에게 보다 효과적이라고 알려져 있다. DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제 중 어떤 제제가 더 효과적일까? 아시아인을 30% 포함하고 있는 canagliflozin에 대한 세계적인 연구에서 canagliflozin 300mg은sitagliptin 100mg보다 HbA1c 강하효과가 우수하였다. 아직 발표되지 않은 일본의 하위 그룹 연구에서도 sitagliptin은 저용량 SGLT-2 억제제와 비등한 HbA1c 강하효과가 나타났으며, HbA1c가 높은 환자군에서는 SGLT-2 억제제의 강하효과가 sitagliptin 100mg보다 더 우수하였다.

 

■ Ipragliflozin의 인슐린 민감성(Insulin sensitivity) 향상 효과

 

일본 연구에서 ipragliflozin는 인슐린 민감성 지표를 증가시키며, 휴약 후에도 증가된 인슐린 민감성 지표는 유지되었다. Ipragliflozin는 당독성을 감소시킴으로써 인슐린 분비 및 민감성을 증가시킨다. 게다가 휴약 후에도 인슐린 분비 효과가 유지되어 결국 β 세포 기능을 향상시킨다. DPP-4 억제제와 GLP1 수용체 작용제도 β 세포를 보호한다고 알려져 있지만, 이는 동물 실험에서만 입증되었고 임상연구에서는 아직 입증 된 바가 없다. 또한, 최근 발표된 연구에서 GLP1 수용체 작용제의 β 세포 보호 효과는 휴약 시 사라졌다. 그러나 일본인을 대상으로 한 연구에서 ipragliflozin투여 시 β 세포 기능이 우수하게 향상되었으며 이 효과는 휴약 시에도 지속되었다.

 

Ipragliflozin의 당 프로파일

 

21명의 일본인 당뇨병 환자를 대상으로 한 혈당 모니터링 연구를 보면, 공복 혈당이 150mg/dL 이였는데, ipragliflozin 투여 후 100mg/dL로 감소하였으며 24시간동안 당 수치는 140~180mg/dL로 감소하였다. Ipragliflozin 투여 후 평균 당 수치는 감소하였고, MAGE(mean amplitude of glycemic excursion), MPPGE(mean of postprandial glucose excursion), AUC(area under the curve), AOC(area over the curve)가 감소하였으며, 체중 및 식전, 식후 plasma FFA도 감소하였다. 이 같은 개선된 당 프로파일은 심혈관 질환 발생을 감소시킬 수 있다.

 

SGLT-2 억제제의 혈압 조절 효과

 

SGLT-2 억제제는 혈압의 프로파일을 개선시킨다. Dipper-type 고혈압 환자에게 empagliflozin 투여 후 혈압 프로파일을 측정한 연구를 살펴보면, 보통 dipper-type 고혈압 환자들의 밤시간 혈압이 낮은데 반해 empagliflozin를 투여하면 밤시간에 혈압이 낮아지지 않았으며, 낮 시간에는 혈압이 높아지지 않았다. 따라서 SGLT-2 억제제 투여 시 일일 혈압 프로파일은 개선되었으며, 이는 non-dipper type 환자에게도 유용하였다.

 

SGLT-2 억제제의 심혈관 질환 감소 효과

 

SGLT-2 억제제와 위약을 비교한 메타 연구에서 HbA1c 0.66%, 체중 2.37kg, 수축기 혈압 3.77mmHg, 이완기 혈압1.75mmHg 감소하였다. 또한, 심혈관 사고를 11%, 중증 부작용을 10%, MACE 10%, 심근 경색은 14% 감소시켰다. 이처럼 SGLT-2 억제제는 심혈관 질환 위험을 감소시키는 우수한 제제이다. DPP-4 억제제도 우수한 제제지만, 현재 미국에서는 canagliflozin을 sitagliptin보다 두 배 이상 더 많이 투여하며, 미국 및 유럽의 당뇨병 전문가들은 SGLT-2 효과를 높이 평가하고 있다.

 

목표 HbA1c

 

일본 당뇨병 학회에서는 현재 목표 HbA1c를 7% 이하로 설정하고 있으며 이는 일반적인 목표이고, 정상 혈당에 도달하기 위한 목표는 6% 이하이다. 그러나 저혈당이나 다른 부작용 발생에 의해 적극적인 치료가 어려운 환자의 목표 HbA1c는 8.0% 이하이다. 즉, 정상 혈당을 위한 목표는 HbA1c < 6.0, 합병증 예방을 위한 목표는 HbA1c < 7.0, 적극적인 치료가 어려운 환자의 목표는 HbA1c < 8.0이다.

 

안전성

 

SGLT-2억제제는 인슐린과 SU 병용 투여 시 저혈당이 발생할 수 있다. 현재 일본에서 ipragliflozin는 당뇨병 제제 중 가장 많이 투여하는 제제 중 하나이다. Ipragliflozin 투여 시 발생하는 심각한 저혈당증은 인슐린과 병용 시에 발생한다. SGLT-2 억제제는 매우 우수한 HbA1c 강하 효과가 있으므로 저혈당증 위험이 28% 증가한다. 또한, 요로 감염은 34% 증가하고 생식기 감염도 증가할 수 있다. 그러나 이 같은 부작용의 대부분은 중증이 아니고 약 중단 시 대부분 증상이 중단되며 중증인 경우는 극히 적으므로 심각한 문제는 되지 않는다. 주된 부작용은 탈수이다.

 

SGLT2 억제제는 당뇨(glycosuria)를 일으키고 이는 저혈량증(hypovolemia)을 일으키며, 발병률이 매우 낮지만 더운 여름에는 탈수가 뇌 경색(brain infarction)을 일으킬 수도 있다. 그러나 일본의 Pooled 위약 통제 연구에서 ipragliflozin 투여 시 체액 감소와 관련된 부작용은 발생률이 낮았으며, 대부분 체액량 관련 부작용은 투여 후 2주~1개월이내에 발생하였다. 따라서 투여 첫 2~4주에 체액량을 관리하는 것은 매우 중요하다. 작년과 올해 SGLT-2 억제제에 대한 많은 보고가 발표되었다.

 

그 중 대부분은 중증 부작용 발생이 고령 환자에게 조차도 적다는 것이다. 그러므로 부작용에 대해 신중히 대처한다면 고령 환자에게도 안전하게 투여할 수 있을 것이다. 그러나 일본 당뇨병 학회는 아직 고령 환자에게 투여 시 신중 하라고 경고하고 있으므로 75세 이상 환자이거나 65세 이상 환자로 탈수 위험이 있는 환자에게 투여 시에는 매우 신중해야 한다. 그러므로 이 제제는 젊은 환자에게 먼저 투여하는 것이 유용할 것 같다.

 

2015년 sitagliptin에 대한 TECOS 연구에서 위약과 비교 시 HbA1c가 0.29%로 감소하여 감소효과가 크진 않았지만, 이 연구를 통해 안전성의 비열등성을 입증하여 심혈관계 고위험군 환자에게 투여 가능하게 되었다. 이처럼 안전성 연구에서는 큰 HbA1c 강하효과를 기대하기 어렵다. 비슷한 연구가 SGLT-2 억제제를 대상으로 현재 진행 중이며 자세한 연구 결과는 2015년 9월에 발표될 예정이다. 이 연구는 empagliflozin 10mg군, empagliflozin 25mg군, 위약군을 비교하여 비열등성을 입증하도록 디자인된 연구였으나, 연구 결과, 심혈관 질환 감소의 우월성을 입증하는 매우 우수한 결과가 나타났다. 따라서 앞으로 이 연구 결과를 바탕으로 EASD 및 ADA 가이드라인이 변경될 것이다.

 

결론
새로운 당뇨병 치료제인 SGLT-2 억제제는 강력한 HbA1c 강하 효과 이외에 체중 감소, 인슐린 민감성 향상, 당 및 지질 프로파일 개선, 혈압 조절, 심혈관 질환 위험 감소 효과를 지닌 우수한 제제이다. 특히, ipragliflozin는 LDL-C 증가 효과가 없으며, 고령의 환자에게서도 중증 부작용 발생이 적은 안전한 제제이다. 이 제제가 당뇨병 환자에게 도움이 되길 기대한다. ▣

 

 

Ipragliflozin의 국내 임상 연구 결과: FIREFLY study

 

▲ 이정민 교수(가톨릭의대)    

국내 및 대만의 SGLT2 억제제 중 ipragliflozin 투여 경험에 대해 이야기 하겠다. 2011년 우리나라 당뇨병 유병률은 약 11%이다. 그러나 향후 40년간 당뇨병 환자는 약 2배 정도 급격하게 증가할 것으로 예상한다. 당뇨병의 문제점은 혈당 조절에 실패 시 합병증이 증가되는 것이다. 당뇨병 군은 비 당뇨병 군 대비 합병증의 상대적인 발생 빈도가 2배에서 10배까지 달하며, 말기 신부전(End-stage renal disease, ESRD) 환자의 56.7%는 당뇨병을 동반하고 있다.

 

이 같은 합병증을 예방하기 위해서는 혈당 조절에 유의해야 한다. 대한 당뇨병 학회에서는 당화혈 색소 치료 목표를 6.5% 이하로 설정하고 있고, 현재 당뇨병 환자 중 27.9%만이 목표 혈당 수치에 도달하고 있다. 전세계 ADA/IDF 목표혈당은 7.0% 이하이며, 이 혈당으로 목표를 상향하더라도 국내 환자의 43.4%만이 혈당 조절이 되고 있는 실정이다.

 

기존의 약제 metformin, glibenclamide, insulin 등을 이용한 단독요법 및 병용 요법을 시행하더라도 시간이 지남에 따라 HbA1c가 증가하여 혈당 조절에 어려움을 겪고 있다. 또한, 현재 경구 혈당제 치료법으로는 저혈당, 체중 증가 등의 한계점이 있다. 아시아 당뇨병 환자를 대상으로 한 설문 조사에서 환자의 54%가 저혈당을 우려하고 있었다. 또한, UKPDS 연구를 보면, 12년간 metformin, glibenclamide, insulin 및 병용 요법 시 체중이 꾸준히 증가하였다. 고혈당증은 인슐린 분비 장애, 글루카곤 분비 증가, incretin 효과 감소, 혈당 재흡수 증가 등 다양한 기전에 의해 발생하는 대사 장애 질환으로, 현재 각각의 작용 기전에 대한 제제가 개발되어 있다. 이 중 최근 개발된 SGLT2 억제제에 대해 알아보자.

 

SGLT2 억제제

 

SGLT2 억제제는 신장에서 혈당 배출을 돕는 제제로SGLT1~6까지 6계열로 분류된다. SGLT1은 intestine에 주로 분포하고 당 흡수에 관여하며, SGLT2는 주로 신장에 분포하며 혈당 재흡수에 관여한다. 처음으로 사과나무 뿌리에서 phlorizin 성분으로 발견되었으며, 1998년 1세대 제제인 T-1095가 일본에서 발매되었고, 2002년 높은 생체이용률과 적은 부작용을 가진 2세대 제제인 ipragliflozin과 dapagliflozin가 계발되었다. SGLT2 억제제 작용기전은 신장 근위 세뇨관(proximal renal tubules)에서 SGLT2의 혈당 재흡수를 억제하고 혈당 배출을 증가시켜 결국 체내 혈당을 낮추는 것으로, 이는 인슐린에 의존하지 않는 독자적인 기전이다.

 

국내 ipragliflozin 연구: FIREFLY 연구

 

FIREFLY 연구는 아시안 제 2형 당뇨병 환자 171명을 대상으로 한 3상 임상, 다기관, 위약 대조, 이중 맹검 연구로 50mg ipragliflozin과 위약을 무작위 이중 맹검으로 24주 투여 후 유효성 및 안전성을 비교하였다. 연구 기간 중 metformin 용량과 식이요법 및 운동 요법은 변화가 없었다.


Primary endpoint는 HbA1c 감소이고, secondary endpoint는 공복 혈당 수치(Fasting plasma glucose level), Fasting serum insulin level, 체중, 허리 둘레이며, 안전성을 알아보기 위해 부작용, vital signs, 실험실 결과 등을 측정하였다. 피험자는 20세 이상의 제2형 당뇨병 환자로 HbA1c은 7.0~10.0%였다. 연구 초기 238명이 연구에 등록하였으나 이 중 67명은 제외하고, 171명만이 연구에 참여하였다. 피험자의 특성을 보면, 한국인이 39명, 대만인이 44명이었으며, ipragliflozin군과 위약군 간에 나이, 성별, BMI등 특성 차이는 거의 없었다.

 

FIREFLY 연구 결과: 유효성

 

연구 결과, primary endpoint인 HbA1c는 ipragliflozin군이 7.74%에서 6.82%로 0.92% 감소하였으며, 이는 목표 혈당 7%에 도달한 수치이다. 이에 반해 위약군은 7.75%에서 7.25%로 0.5% 만 감소하였다(p<0.001). 한국인만을 대상으로 한다면, ipragliflozin군이 7.67%에서 6.73%로 0.94% 감소하였으며, 위약군은 7.62%에서 7.31%로 0,31% 감소하여 우리나라에서는 ipragliflozin이 더 우수한 효과를 보였다<그림 2>.

 

다른SGLT2 억제제와 비교해보면, ipragliflozin은 0.97% 감소 효과로 dapagliflozin 0.56%, canagliflozin 0.81%, empagliflozin 0.65%, luseogliflozin 0.56% 감소 효과보다 우수한 효과를 나타냈다. 따라서 ipragliflozin는 다른SGLT2 억제제보다 우수한 혈당 강하 효과가 있다. SGLT2 억제제는 SGLT1 억제제의 부작용 감소를 위해 개발되었으며, SGLT2는 신장에서 90% 이상 혈당을 흡수하고, 나머지 10%는 SGLT1을 통해 흡수된다.

 

Ipragliflozin의 SGLT2 선택성은 254배로 다른 SGLT2 억제제보다 떨어지지만 위장관계 부작용 없이 신장에서SGLT2와 1을 모두 저해하여 흡수 억제효과를 높인 제제이다. Secondary endpoint인 공복 혈당 수치(Fasting plasma glucose level)는 ipragliflozin군이 24.1mg/dL, 위약군이 5.7mg/dL 감소하여, ipragliflozin은 위약군 대비 14.1mg/dL 감소하였다. 한국인만을 대상으로 한 연구 결과를 보면, 공복 혈당 수치(Fasting plasma glucose level)가 ipragliflozin군은 24.9mg/dL, 위약군은 2.9mg/dL 감소하였고, ipragliflozin는 위약 대비 21.4mg/dL 감소하여 한국인에게서 감소 효과가 더 우수했다.

 

체중을 보면, ipragliflozin군은 2.93kg, 위약군 1.7kg 감소하여, 위약 대비 1.24kg 감소하였다. SGLT2 억제제 연구를 보면, 보통 70g~100g까지 혈당이 배출되는데, 이 외에 지방도 함께 배출된다고 한다. 또한, 허리 둘레도 ipragliflozin군은 1.72cm 감소하여 위약군보다 0.91cm 더 감소하였다. 지방도 ipragliflozin군은 위약군보다 중성지방이 더 많이 감소하였다.

 

FIREFLY 연구 결과: 안전성

 

치료와 관련된 부작용에 대한 연구 결과를 보면, ipragliflozin군과 위약군 간에 저혈당, 요로 감염, 생식기 감염, 다뇨, 빈뇨 발생률 등에 차이가 없었다. 다른 제제와 요로 감염 발생률을 비교하면, dapagliflozin이 가장 많았고 canagliflozin, ipragliflozin이 다른 제제보다 적었다. 생식기 및 요로 감염과 관련된 제제 별 설명을 비교해보면, ipragliflozin은 성별에 대한 언급 없이 신우신염 발생률이 0.1%지만, dapagliflozin나 empagliflozin는 여성에게 더 자주 발생하며 신우신염 발생은 위약보다 높지 않았다. 이 외 다른 부작용을 살펴보면, 위장관 계 부작용, 감염, 피로, 간 기능 등에서도 양 군간에 큰 차이는 없었다. 

 

결론

 

Ipragliflozin은 HbA1c 및 공복 혈당 감소 효과가 우수한 제제로 이 외에 체중 감소 및 허리 둘레 감소, 혈압 감소 및 지질 조절 등 부가적인 효과가 있는 혈당 조절 제제이다. 또한, 위약과 비교 시에도 별다른 부작용 발생은 없어 효과적이고 안전한 당뇨병 제제이다. ▣

 

 

Panel Discussion

▲ 김헌성 교수(가톨릭의대), 박정환 교수(한양의대), 안유배 교수(가톨릭의대), 유재명 교수(한림의대)<가나다순>    


Q : Ipragliflozin의 식후 혈당 연구 결과는 어떤가?

 

이정민 교수 : Ipragliflozin 투여 시 식후 혈당도 우수하게 감소한다.

 

Q : Ipragliflozin 투여 시 지질 profile을 보면 LDL-C및 TG를 감소시키는데, 작용기전은 어떻게 되는가?

 

DR. Masato Odawara : 아직 이에 대한 연구 결과는 없다. 그러나 체중 감소 효과가 지질에 작용할 것으로 생각한다. LDL-C에 대해 ipragliflozin은 변화가 없으며, dapagliflozin은 LDL-C를 증가시킨다. 작용기전은 아직 알려져 있지 않다. 미국에서 이에 대한 논의가 있었는데 저명한 과학자들도 아직 이에 대해 알지 못한다. 그러나 이 같은 지질 변화에 따라 심혈관 질환 감소효과가 나타나는 것은 분명하다.

 

좌장 차봉연 교수 : 아시아인에게 ipragliflozin 병용 요법 시 어떤 제제가 가장 적합한가?

 

DR. Masato Odawara : 모든 제제가 SGLT2 억제제와 병용 가능하다. 각기 작용 기전이 다르기 때문이다. 그러나 일본 연구에서 보면, 고용량의 metformin과 병용 시 가장 우수한 체중 감소 효과를 얻을 수 있었다. 비만 환자에게는 metformin과 SGLT2 억제제 병용 요법이 매우 효과적인 치료 전략이 될 것이다. 한국인에게 DPP-4 억제제와 SGLT2 억제제가 비용이 부담되겠지만, 효과는 우수하다. SGLT2 억제제는 주로 공복 혈당을 감소시키고, DPP-4 억제제는 식후 혈당을 감소시켜 우수한 효과를 기대 할 수 있다. 또한, SGLT2 억제제 중 dapagliflozin과 empagliflozin은 글루카곤을 증가시키지만, DPP-4 억제제는 글루카곤을 감소시킨다. 그러므로 이 두 제제의 병용 요법도 적합 할 것 같다. SU와 병용 시에는 저혈당 위험을 고려해야 한다.

 

좌장 : 한국에서는 DPP-4 억제제와 SGLT2 억제제 병용요법에 대해 보험이 인정되지 않는다. 일본은 어떤가?

 

DR. Masato Odawara : 일본에서는 투여 가능하다. DPP-4 억제제와 SGLT2 억제제인 ipragliflozin와 saxagliptin 고정용량 복합제가 곧 시판될 것이다.

 

좌장 : 일본 연구에서는 ipragliflozin 투여 시 저혈당이 발생했는데, 한국 연구에서는 저혈당이 발생하지 않았다. 어떻게 생각하는가?

 

DR. Masato Odawara : SGLT2 억제제 단독 투여 시에는 저혈당이 발생하지 않았다. 그러나 증상에 따라 SU를 병용 시 저혈당이 발생하였다. 일본 연구에서도 단독 투여 시에는 발생하지 않았다.

 

Q : 한국인 연구에서 허리둘레 감소효과를 비만도 지수가 감소한 것으로 이해해도 되는가? 이에 대한 기전이 있는가? 당뇨병이 없는 환자에게 SGLT2 억제제 투여 시 비슷한 체중 및 지방 감소효과를 기대할 수 있는가?

 

이정민 교수 : Dapagliflozin은 이에 대한 임상 연구 결과가 있으며, 효과가 있다. 작용 기전은 대사 작용 및 혈당 배출에 의한 효과인 것 같다. 정상인이 투여할 경우 70g의 포도당이 배출되어 체중이 감소 할 것이다. 그러나 꾸준히 복용해야 하는데 보험 적용이 안된다.

 

좌장 : 고령환자에게 안전하게 투여할 수 있는 최대SGLT2 억제제 용량은 얼마인가? 한국 고령 환자들의 식사 방식은 매우 규칙적이지만, 때때로 식사를 거를 때 탈수에 쉽게 빠지게 된다.

 

DR. Masato Odawara : 고령 환자를 몇 세로 기준하는가에 따라 달라질 수 있는데, 65세 이상으로 기준하면, 많은 고령 환자들은 신기능이 저하되어 있다. 또한, 신기능이 저하된 환자는 HbA1c 감소효과가 적지만 체중 감소 효과는 우수하게 나타난다. 또한, 다른 질환을 동반한 고령 환자는 이 제제에 적합하지 않다. 그러나 65세 이상으로 건강하고 비만인 당뇨병 환자에게는 이 제제가 적합한 것 같다. 일본에서는 SGLT2 억제제를 투여한 모든 환자를 등록하여 연구하는데, 이 연구에서 65세 이상 고령자에게 ipragliflozin이 가장 우수한 효과를 보였다. 65세 이상 8,000여명의 환자를 대상으로 한 분석 연구에서 중증의 증상이 매우 자주 나타난다. SGLT2 억제제 투여 시 부작용 발생은 매우 드물지만 고령자에게 투여할 때는 신중해야 한다.

 

좌장 : 요로 감염이 주된 부작용 같은데, SGLT2 억제제 투여 후 언제 소변 검사를 해야 하는가?

 

DR. Masato Odawara : 소변 검사 비용이 높지 않으므로 개인적으로는 내원 시 매번 검사한다. 또한 세균뇨(bacteriuria)가 발생했을 지라도 항세균제가 필요하진 않다. 부작용이 발생하더라도 치료가 쉽다.

 

Q : 그리고 투여를 중지하면 되는가?

 

DR. Masato Odawara : 그렇다.

 

Q : 성비나 과거력에 따라 생식기 감염 발생률이 다른가?

 

이정민 교수 : 감염 발생률이 높지 않다. 위험이 있으면 주의를 기울이면 될 것 같다. Ipragliflozin은 성비에 따른 차이가 없었지만 dapagliflozin는 여성 발생률이 높았다. Ipragliflozin 투여 시 요로 감염이 발생한 환자는 많지 않았다.

 

Q : SGLT2 억제제 간에 in vitro는 차이가 있었는데 실제 임상에서 SGLT2 억제제 간에 차이가 있는가?

 

이정민 교수 : 혈당 조절, 혈압 조절, 지질 효과가 비슷하지만 조금씩 정도 차이가 있다.

 

좌장 : 요로 감염을 예방하기 위한 주의 사항이 있는가?

 

이정민 교수 : 비대 사용을 금하고 청결을 유지하도록 한다.

 

DR. Masato Odawara : 일본 연구에서 생식기 감염 발생률은 서양의 연구결과 보다 매우 낮다. 그러므로 생식기 감염을 줄이기 위해서는 청결을 유지해야 할 것 같다. 요로 감염도 수분을 많이 섭취하고 청결하길 권한다.

 

좌장 : 좋은 강의와 열띤 토론 감사하다. 당뇨병 환자에게 이 논의가 도움이 되길 바라며 마치도록 하겠다. ▣

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