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1. Progesterone in recurrent miscarriage and threatened abortion
/ 박주현 교수(강남세브란스병원)
2. Discussion
3. Efficacy, safety and compliance of Progesterone in luteal phase support
/ Dr. Paul Piette(Besins Medical Doctor)
4. Discussion
PANEL
김석현 교수(서울대병원), 김지현 원장(서울라헬여성의원), 원형재 원장(사랑아이여성의원), 정연수 교수(국민건강보험 일산병원), 최영민 교수(서울대병원) <가나다순>
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Progesterone in recurrent miscarriage and threatened abortion
습관성 유산(recurrent miscarriage)과 절박 유산(threatened abortion)에 progesterone이 어떤 효과가 있는지 알아보자.
유산은 임신을 방해하는 중요한 합병증이다. 전체 유산 중 50%는 그 원인을 규명하기 어렵다. 임신 초기에 유산이 발생하는 경우는 전체 임신의 약 15%정도이며, 습관성 유산은 임신을 하고자 노력하는 남녀 1%에서 3번 이상, 5%에서 2번 이상 발생한다. Progesterone은 임신 초기부터 후반까지 어떤 역할을 하는가? 이에 대한 실험실 연구와 소규모 임상 연구가 있다.
성공적인 임신 유지를 위해서 정상적인 자궁 기능이 필요하다는 것은 잘 알려져 있으나 이 때, 외인성 progesterone의 상호작용에 대해서는 아직 알려진 바가 없다. 이 중 의외로 중요한 역할을 하는 것이 모체의 면역 작용이다. 태아가 모체에 자리를 잘 잡기 위해서는 모체에서 특유한 면역 반응이 일어나게 된다.
임신 유지를 위해서는 NK cell 작용 및 T 세포에서 유선을 유도하는 염증 반응이 감소하고, 자궁 수축과 자궁 태반 순환을 억제하여 결국 치명적인 염증 작용을 감소시켜야 한다. 모식도로 살펴보면, progesterone이 유입되면 progesterone induced blocking factor(PIBF)라고 불리는 정상인과는 다른 면역억제 반응이 일어나게 되어 arachidonic acid와 prostaglandins을 감소시킨다.
또한, IL-2, IL-12, IFN γ, IFN α가 억제되어 NK cell 활성을 억제하고 유산을 유도하는 T helper-1 cell을 억제한다. 이처럼 T세포 작용 억제, NK 세포 억제, progesterone과 에스트로젠의 상승 효과 등 면역 매개체(immune mediators), 호르몬, 신경전달물질(neurotransmitters) 작용을 통해 progesterone은 초기 임신 유지에 중요한 역할을 한다.
자발적 유산(spontaneous miscarriage)의 위험요인은 산모의 나이, gestational age, BMI가 연관이 있다고 알려져 있으며, progesterone은 논란의 여지가 있지만 progesterone plasma 농도가 낮을 때 위험요인이 높았다.
Progesterone대사 산물인 5α- pregnanolone과 progesterone은 GABAA수용체에 직접 결합하는 빠른 작용으로 유산을 예방하는 효과가 있고, 스트레스는 T helper-1 cytokines 분비를 유도하여 유산을 유도하게 되고 스트레스 자체가 progesterone농도와 PIBF를 감소시킨다.
황체기 결손(Luteal phase defect)은 주로 progesterone혈중 농도가 21nmol/L(6.6ng/mL) 이하 일 때로 간주하고, 이는 습관성 유산 환자 40%에서 발생하며 이 환자들에게 progesterone요법을 시행하면 성공적인 임신이 될 확률이 81%로 증가하였다.
■ 절박 유산(threatened abortion)에 대한 연구
절박 유산에 대한 과거 임상 연구 결과와 메타분석을 살펴보자. 초기 병인을 모르는 자발적 유산은 모체 면역 체계 문제점 때문에 발생할 가능성이 있으며, 이 때 progesterone은 유산을 예방하는 핵심적인 역할을 한다.
또한, 질 progesterone은 경구용이나 근육 내 주사보다는 비교적 안정적으로 표적 기관에 효과를 나타내어 임신 초기 착상 및 유지에 도움을 준다. 3~4개의 대규모 연구로 습관성 유산 과거력이 있는 환자에게 progesterone이 효과가 있다는 것을 입증하였다. 그러나 현재는 여러 제형의 progesterone에 대한 산발적인 연구 결과만 있으므로 앞으로 보다 효과적으로 디자인된, 양질의 정보를 제공할 수 있는 무작위 연구가 나오길 기대한다.
■ 임신시 필수요건인 progesterone에 대한 임상 연구
난소에 황체가 결핍되면 유산이 증가하고, 황체기 부전(Luteal phase insufficiency) 시에는 착상 및 임신 유지가 원활하지 않다는 연구 결과가 많다.
Assisted reproductive technologies를 통해 경구용 및 근육 내 주사, 질 progesterone을 투여 한 연구에서도 progesterone의 중요성이 나타났다. 실제로 임신 중절을 위해 사용하는 RU 486은 강력한 항progesterone으로 유산을 유도 하는데, 이 자체가 progesterone이 임신에 얼마나 중요한 역할을 하는 지를 역으로 보여주고 있다. 무작위 대조군 임상연구(RCT)가 절실히 필요하다는 요구에 의해 최근에 PROMISE 연구가 진행되고 있다.
현재 피험자 등록이 종료된 상태로, 피험자는 2~3회 재발성 유산 과거력이 있는 총 790명의 여성 환자이며, 이들을 무작위로 두 군으로 나누어 한 군은 위약을, 한 군은 1일 2회 400mg의 질 progesterone을 임신 6주 이전부터 12주까지 투여하였다.
Primary outcome은 24주 이후 정상 출산이다. 현재 연구 중으로 이 연구 결과가 나오면 progesterone의 유산 예방 효과에 대해 알 수 있을 것 같다. Progesterone제제의 유산 예방 효과에 대한 임상연구 및 메타 분석은 있지만 이에 대한 RCT 연구는 현재 매우 부족한 실정이다. Cochrane의 review를 보면, 현재 progesterone에 대한 연구들이 대조군 보다는 연구군에 효과적인 방향으로 분석되고 있으며, 연구도 산발적으로 이루어지고 있다.
Cochrane’s의 3가지 임상연구와 El Zibdeh’s의 progesterone에 대한 연구에서 progesterone요법 시 유산을 예방하고, 5명 여성에게 progesterone투여 시 대조군보다 1명 더 많이 성공적인 임신을 했다.
Progesterone효과에 대해 하위그룹 분석을 시행한 2010년 IFFS congress에서 발표한 연구에서도 progesterone투여 시 유산이 감소하였다(OR 0.38; 95% CI 0.20~0.70).
이 연구를 자세히 살펴보면, 유산 횟수가 2번 이상인 환자와 이하인 환자를 하위 그룹으로 나누어 각 군마다Autoimmunity Negative이면 위약이나 아스피린을 투여하고, Autoimmunity Positive이면 아스피린과 progesterone을 병용 투여하였다.
연구 결과 위약이나 아스피린 단독투여 시보다 progesterone병용 투여 시 유산 예방 효과가 있었다. 피험자 수가 적어 대표성을 띄진 못하지만 2번 이상 유산 과거력이 있는 환자에게 아스피린/progesterone병용투여 시 의미 있는 유산 예방 효과가 나타났다.
2004년 무작위 대조군 연구에서 임신 초기 절박 유산 시 5일간 산모가 느끼는 주관적인 통증을 수치화하였을 때, 대조군 보다 질 progesterone90mg/day 투여 시 통증 및 자궁 수축이 개선 되었다.
■ 제형 종류에 따른 progesterone 효과
경구용 progesterone은 환자에 따라 다르지만 질 progesterone보다 복용이 용이하다는 측면 때문에 선호도가 높다.
두 제형은 체내 투여 시 약동학적 특징이 매우 다르다. 경구용 progesterone은 보통 위장관으로 흡수되는데 이 때, 박테리아나 장벽에 있는 분해 효소에 따라 progesterone이 다양한 산물로 변화된다. 또한, 이 산물이 GABA 수용체에 결합하거나 항 유사분열(anti-mitotic), 자궁 수축 완화(tocolytic) 효과가 나타나는 등 다양한 효과를 부가적으로 얻을 수 있으며, 이 부가적인 효과는 스트레스나 불안에 의해 재발성 유산이 발생하는 것을 예방할 수 있다.
제형에 따른 약동학적 특징을 살펴보면, progesterone혈장 농도는 근육 내 주사(intramuscular, IM)가 가장 높고, 질 progesterone, 경구용 progesterone순이었으며, 혈장 내에서 농도가 증가했다가 급격하게 감소하였으며, 혈중 농도 도달시간 및 농도는 각 제형마다 달랐다.
특히, 근육 내 주사는 필요 농도보다 더 높았으며, 이는 자궁에는 효과적이지 않고 혈장 농도만 높아 현재 유럽에서는 거의 투여하지 않고, 우리나라도 근육 내 주사는 선호하지 않는다.
경구용 progesterone투여 시 표적 조직에 어떻게 분포되는 지 알아보는 연구를 보면, 400mg progesterone을 경구용으로 투여하고 elective cesarean section를 시행하여 plasma, placenta and myometrium 에 progesterone이 어떻게 분포하는지 수술 시 검체를 채취하여 알아보았다. 이 때 혈장 농도는 급격히 증가했으며 태반이나 자궁에는 적게 분포하였다.
질 progesterone은 투여 시에는 first uterine pass effect에 의해 혈장 농도가 안정적이고 표적 기관에 높은 농도로 작용하는 가장 선호하는 제형이다<그림 1>.
요약하면, 근육 내 주사는 표적 기관보다 혈장 농도를 증가시켜 선호하지 않으며, 경구용 제형은 질정제 보다는 혈장농도가 급격히 증가했다가 빠르게 감소하는 등 농도가 불안정하여 표적 기관에는 덜 효과적이지만, 불안감 감소, 자궁 수축 완화 등 부가적인 효과가 있으므로 고려 가능한 제형이다.
질 progesterone은 비교적 전신 부작용이 적으면서 first uterine pass effect에 의해 표적 기관에 안정적으로 작용하는 가장 효과적인 제형이다. 이 외에 환자의 특성과 선호도를 고려하여 제형을 선택해야 한다.
젤 타입인 질 progesterone은 젤의 끈적임 때문에 선호도가 낮고 통증 유발, 수분 공급에 의한 가려움증이나 yeast 감염 등이 나타날 수 있다.
■ 결론
임신 초기 착상과 임신 유지를 위해 progesterone의 역할은 매우 중요하다. 그러나 현재 이에 대한 무작위 대조군 임상결과가 부족하여 안심하고 투여하긴 어려운 점이 있다.
습관성 유산 병인이 모두 밝혀지진 않았지만 현재 모체 의 면역반응 때문에 발생하는 것으로 이해하고 있으며, progesterone은 이 면역 반응을 도와 유산을 예방 할 수 있다. ▣
Panel Discussion
■ 좌장 한혁동 교수 : 질 progesterone과 경구용 progesterone의 병용 투여는 어떻게 생각하는가?
■ 박주현 교수 : 과거에는 투여했던 근육 내 주사는 높은 혈장 농도에 비해 표적 기관에는 효과가 없으며, 장기 투여가 어려워 가장 선호하지 않는 제형이다. 실제로 두 제형을 병용 투여하는 사례가 있는지 모르겠지만, 두 제제 병용 시 복잡한 약물동력학 때문에 두 제제는 각각 단독제로 투여하는 것을 권한다.
■ 김석현 교수 : 근거는 없지만 실제로 근육 내 주사와 질 progesterone을 병용 투여하는 경우가 가끔 있다. 대체적으로 질정을 선호한다.
■ 원형재 원장 : 보통은 질정을 선호하지만, 특별한 이유 없이 질 출혈이 발생하는 경우 근육 내 주사제로 교체하면 출혈이 중단되는 경우가 있으므로, 이 때는 일시적으로 근육 내 주사제로 교체한다. 또한, 경구용 제제와 질정을 모든 환자에게 병용 투여하진 않지만, 특별한 이유 없이 계속 유산 되거나 착상이 잘 안될 때는 경구용제와 질정을 병용 투여한다.
■ 김지현 원장 : 피하 주사(subcutaneous injection) progesterone이 출시되어 이를 주로 투여하고 있다. 초기에는 주로 경구용이나 질정을 투여하는데, 여름에는 질정을 투여하기 힘들어한다. 요즘 질정 투여에서 피하 주사로 교체하는 환자가 꽤 많다.
■ 좌장 : 질정을 제대로 흡수되는 지에 대한 우려가 있다. Progesterone 질정과 근육 내 주사 저용량 30mg 병용 투여는 어떤가?
■ Dr. Piette : 좋은 질문이다. 우리 정부에서는 근육 내 주사제 투여 시 17-hydroxy progesterone caproate를 투여하지 못하게 하고 있다. 17-hydroxy progesterone는 유산이 잘 일어나는 임신 초기에 자궁 수축을 억제하는 부가적인 효과가 없기 때문이다. 체외 수정이나 착상 후에도 유산이 많이 발생한다.
따라서 근육 내 주사 처방 시 제제를 혼동하지 말아야 한다. 또한, 저용량 30mg으로는 유산을 완벽하게 예방하기 어렵다. 보통, 유산을 예방하기 위해서는 800mg progesterone을 투여하고, 체외 수정 시 착상을 돕기 위해서는 동시에 600mg를 더 투여한다. 유산을 예방하고 성공적인 착상을 위해서는 용량을 조절해야 한다. ▣
Efficacy, safety and compliance of Progesterone in luteal phase support
황체기의 progesterone 투여에 대한 경험에 대해 이야기 하고자 한다. 습관성 유산과 절박 유산에 대해서는 임상 연구가 많지 않다. 절박 유산에 대한 연구를 디자인 하기 위해서는 유산을 일으키는 병인을 알아야 하는데, 현재 progesterone을 제외한 다른 병인에 대해서는 아직 모른다. 따라서 임상 연구를 디자인하는데 많은 제약이 있다. 그러나 여러 연구를 진행하면서 더 좋은 연구 결과를 얻고, 대표성을 가질 수 있는 무작위 대조군 연구를 진행하도록 노력하고 있다.
오늘 강의 중 유산에 대한 임상 결과는 피험자들이 유산이 발생한 줄 모르는 상태에서 진행된 연구들이 많다. 왜냐하면 임신임을 알기 전에 유산이 발생하며, 이 같이 임신을 알지 못한 여성을 대상으로 한 연구 결과가 실제 임상과 가장 근접한 결과를 가져올 수 있기 때문이다. Progesterone은 임신과 밀접한 관계가 있다. Progesterone은 여성의 일부분이며 이는 임신과 관련된 호르몬으로 성공적인 출산을 가능하게 한다. 내가 참여한 황체기에 progesterone을 투여하는 연구는 임신에 관한 연구의 초기 단계이다.
Progesterone의 효과를 입증하기 위해서는 실험실 연구로 왜 progesterone이 황체기에 필요한가를 증명하고, 무작위 대조군 연구로 이를 입증해야 한다. 우리는 35년간 축적된 수많은 체외수정 경험을 바탕으로 4,800명 이상의 환자를 대상으로 한 무작위 대조군 연구를 진행하였다. 여러 progesterone 제제 제형에 따라 다른 효과를 갖는다. 35년간progesterone에 대해 연구 했음에도 불구하고, 황체기에 progesterone이 필요 한 이유, 적합한 progesterone 종류, 제형, 농도, 투여 기간, 투여 시작 시간 등에 대해 확실한 정답을 내리지 못하고 있다. 따라서 여러 사례를 통해 이에 대해 함께 논의 하고자 한다.
■ 자연 임신과 체외 수정
나를 가르친 스승은 “30년동안 내 연구의 가장 큰 실수는 체외 수정 cycle과 자연 임신 cycle를 비교한 것”이라고 조언했다. 자연 임신 cycle 시 자궁내막(endometrium)을 살펴보면 체외 수정 시 자궁 내막과 매우 다르다. 자연 임신 시 자궁 내막 생검(biopsy)을 보면, 다열 상피(pseudostratified epithelium)에 공포(vacuoles)가 보이지 않았으며 분비 기관의 특성(secretory features)이 보이지 않았다.
적합한 착상을 위해서는 자궁 내막에서 분비 기관의 특성이 보여야 하는데, 7일 후 중기 황체기 시 산재한 소립자 공포(scattered subnuclear vacuoles)를 지닌 tortuous glands가 증가하여 실제 분비 기관의 특성을 띤 자궁 내막의 모습이 이루어 졌으며, 이제야 착상에 적합한 모습을 띠게 되었다. 그러나 체외 수정 시에는 매우 다른 모습을 보인다. 배란기 유도제인 GnRH agonist와gonadotrophin 투여 2주 후 자극된 난모세포 수확 시 샘세포(glandular cells)에는 소립자 공포(subnuclear vacuolization)와 매우 적은 유사분열이 보이는 등 분명한 분비 기관의 특성을 보이고 있다. 이는 정상의 cycle보다 더 일찍 일어나는 황체기이다. 7일 후에는 샘세포와 기질세포(stromal)사이에 분명한 dyssinchrony가 나타난다. 이 같은 현상이 나타나게 되면 착상은 이뤄지지 않는다. 따라서 적합한 착상과 성공적인 임신을 위해서는 체외 수정 시 난모세포 수확 이후 progesterone을 투여해야 한다.
■ 황체기 결손 시 progesterone의 역할
황체기 결손은 무엇인가? 이에 대한 정의가 몇 가지 있다. 우선 월경 주기로 황체기 결손을 정의한다. 월경 주기가 짧다면 이는 progesterone 양이 적은 것이며, 이 것을 황체기 결손으로 정의하고 이 때 착상은 이뤄지지 않는다. 또한, 중기 황체기에 혈중 progesterone양이 10ng/mL2 이하이면 황체기 결손으로 정의한다. 이 황체기 결손을 예방하기 위해 progesterone을 투여하는데, 특히, 질 젤 형 progesterone 투여 시 혈중 progesterone 농도가 10ng/mL2 이상 되기 어렵다. 따라서 모든 progesterone 제제에 이 같은 정의를 적용하긴 어렵다.
또한, 약 2,000명의 여성을 대상으로 연구 하였는데 여성 개인간에 progesterone의 혈장 수치와 조직 수치에 대한 일관성을 찾기 어려웠다. 그러므로 체외 수정 시 중요한 것은 혈중 progesterone 농도가 아니다. 왜냐하면, 혈중 progesterone 수치가 자궁 내막 조직 progesterone 수치가 아니기 때문이다.
그러나 임신 가능성이 있는 여성에게 조직 progesterone 수치를 알고자 조직을 채취해서 생검을 진행하긴 어렵다. 20년전에 연구 된 결과에 따르면, 황체기 결손 시 자궁 내막의 조직학적 발달은 예상되는 일정보다 2일이상 지연되었다. 개인적으로 이 것이 황체기 결손을 정의하는데 가장 이상적인 정의라고 생각한다.
체외 수정 시에는 어떤가? 황체기 결손은 앞에서도 언급했듯이 기간이 매우 짧은데 gonadotrophin이 progesterone을 자극하며 progesterone 혈중 농도가 매우 빨리 높아졌다 다시 감소한다. 그러나 착상을 위해서는 progesterone이 필요하므로 난모 수확 시 progesterone을 투여해야 성공적인 착상과 임신이 가능하다. 또한, progesterone은 제제마다 매우 다른데, 이 제제의 차이를 비교한 임상 연구는 거의 없고, 현재 발표된 연구들은 단지 위약군과 비교한 연구들이다.
왜냐하면 이 연구를 위해서는 많은 경제적인 요인과 많은 제한이 따르기 때문이다. 안정적인 착상을 위해 적합한 progesterone 농도는 얼마인가? 자궁 내막 생검 조직에 hCG, progesterone을 각각 투여 시 자궁 내막 변화를 살펴보면, hCG 투여 시 자궁 내막 주기가 지연 되었지만, progesterone 600mg 투여 시 정상적인 자궁 내막 주기가 타나났다. 또한, progesterone 의 plasma levels과 자궁 내막의 조직학적인 형태와는 관련이 없었으며, 황체기 결손 치료를 위해서는 progesterone 의 plasma levels 보다는 자궁 내막의 조직학적인 형태가 더 중요했다(Human Reprod 1990). 따라서 progesterone 600mg이 자궁내막과 착상에 가장 적합한 농도이다.
특히, hCG는 난소과자극증후군(OHSS) 발생 위험이 있어 최근에는 사용하고 있지 않은 제제이며, 2년전에 네덜란드 여성 3명이 이 제제 투여 후 OHSS로 사망하였다. 그러므로 hCG를 많이 사용하지 않기를 권한다. Progesterone의 효과를 임상 연구를 통하여 알아보았는데, 여러 임상 연구 중 NICE UK연구는 가장 신뢰도가 높은 연구로 endpoint를 임신 유지나 임신 성공이 아닌 더 중요한 만삭에 출생한 단생아 수(Live full-term singleton birth)로 설정하였다.
연구 결과 위약군보다 progesterone군의 단생아 출생 수가 우수하게 많았다. 또한, 임상적인 임신도 progesterone군에서 위약군이나 어떤 도움도 주지 않은 군보다 더 많았다. 이로써 황체기 결손 시 progesterone이 매우 중요한 역할을 하는 것을 입증하였다. 또한 Cochrane의 review중 메타 분석을 보면, progesterone 투여 시 위약보다 정상 출산이 14.4%로 3.8%보다 높았으며(p=0.046), 임상적 임신이 22.6%로 14.0%보다 높았고, 진행중인 임신도 17.7%로 10.0%보다(p=0.0067) 통계적으로 의미 있게 높았다(p=0.00081). 이 연구에서도 hCG는 높은 OHSS위험 때문에 권하지 않았다.
■ 다양한 제형의 progesterone
Progesterone은 경구용, 근육 내 주사(IM), 질 등 다양한 경로로 투여가 가능하다. 경구용은 1차로 간을 통해 90%가 분해된다. 분해 산물인 5-α 및 5-ß progesterone은 GABA 수용체를 차단하여 불안감 및 우울증을 예방한다. 모체의 스트레스는 유산의 병인 중 하나로, 경구용 progesterone은 이를 예방하는 유용한 역할을 한다. 환자의 스트레스가 심한 상태라면 부가적인 효과 때문에 경구용 progesterone을 권한다. 그러나 체외 수정 시에는 자궁 내막 조직에 직접적으로 농도를 높일 수 있는 질 progesterone을 권한다. 근육 내 주사는 일주일에 2번 주사로 투여하는 것으로 다른 제형보다 순응도가 낮으며 통증이 발생할 수 있다. 또한, 자연 주기 때보다 근육 내 주사 투여 후 progesterone 혈중 농도는 5~7배 증가했지만 이에 비해 자궁 내막 조직의 progesterone 농도는 매우 낮았다.
앞에서도 언급했듯이 임신에 중요한 것은 자궁 내막의 농도이므로 근육 내 주사는 권장되는 방법이 아니다. 또한, 주사부위에 알러지 반응과 감염 등이 발생할 수 있고, 부작용으로 급성 폐렴도 관찰되었다. 이에 비해 질을 통한 progesterone은 매우 안전한 제제이다. 질을 통한 제형은 두 가지로 캡슐형과 젤형이 있다. 두 제형 중 캡슐형이 더 유용한데 투여 시 불편함이 거의 없고 간을 통하지 않으므로 안전하고 자궁 내막에 직접적으로 작용하기 때문이다. 젤형은 투여 시 끈적한 느낌 때문에 통증과 불쾌감, 가려움증이 있을 수 있고 부작용으로 요로감염, 질 진균 감염이 발생할 수 있다. 그러므로 개인적으로 질 캡슐형이 환자에게 가장 적합하고 유용한 제제라고 생각한다. 각 제형에 따른 외인성 progesterone에 대한 혈장 농도 연구를 보면, 근육 내 주사는 55.76ng/mL로 농도가 너무 높았고, 경구용 progesterone은 앞에 언급한 황체기 결핍 정의에 따른 10ng/mL이하 보다 낮은 5.36ng/mL이었다. 오직 질 정 투여 시 11.63ng/mL로 적절한 농도를 보였다.
이 연구에서 질 progesterone 600mg이 황체기 결핍을 보충하면서 임신에 적절한 농도이며 제형임을 알 수 있었다. 질 캡슐형 progesterone이 효과적인 이유는 간 대사가 아닌 질에 직접적으로 작용하는 first uterine pass effect이기 때문이다. 1994년 질과 근육 내 주사를 비교한 연구를 보면, 혈장 내 progesterone 농도는 근육 내 주사가 5~7배 높았으나 자궁 조직의 농도는 질 progesterone 투여 시 더 높았고, 근육 내 주사 시 농도는 100mg/dL를 투여할 지라도 매우 실망스러울 정도로 낮았다. 이 것이 질 progesterone를 선호하는 한 이유이다. 두 제형을 비교한 임상 연구에서도 임상적 임신율은 근육 내 주사(IM) 26.7%, 질 33.6%로 큰 차이는 없었으나, 유산 발생률은 29.4%, 9.8%로 유의하게 낮았으며, 착상률도 11.6%, 16.3%로 더 높았다.
또한, 질 캡슐형과 gel형을 비교한 연구에서 캡슐형은 200/400mg TID로, gel형은 90mg 저 용량을 투여하였는데 gel 투여 시 캡슐형보다 유산 발생률 및 출혈 발생률이 더 높았다. Cochrane의 review에서 질 progesterone을 저용량 투여할지라도 착상 성공률이 높았다. 그러므로 저용량의 progesterone도 효과가 있으나 모든 체외 수정 환자에게 유산 발생률을 낮추기 위해서는 600mg까지 증량하여야 한다. 이는 메타 분석에서 질 progesterone 투여 시 유산 발생률을 상당히 낮추었음을 증명하였다. 출혈에 대한 캡슐형과 젤형에 대한 연구를 보면, progesterone 젤형이 캡슐형보다 더 높은 출혈 발생률을 보였다. 출혈이 임신 성공을 나타내는 척도는 아니지만 환자의 불안감 및 조산 위험을 높일 수 있는 요인이다. 1992년부터 현재까지 질 캡슐형에 대한 많은 임상 연구가 있으며, 시간이 흐를수록 기술이 발전하여 연구 결과가 점점 개선되고 있다. 가장 최근에 발표된 2012년 스페인 연구에서는 오직 400mg/day 투여로 우수한 임상적 임신 성공률과 진행중인 임신율을 입증하였다.
■ Progesterone에 대한 세계적인 설문 조사
Progesterone에 대한 82개국 284,600건의 체외 수정에 대한 설문 조사를 보면, 체외 수정 환자의 99%가 progesterone을 투여하였으며, 이 중 72%는 임신 8주 이상 progesterone을 투여하였고 77%는 질형, 17%는 병용 투여, IM이 5%, 경구용은 0.5%만 투여하였다. 또한, 질 progesterone 중 46%가 progesterone질 캡슐형을 투여하고 있었다. 경구용 progesterone이 높은 약물 순응도와 부가적인 효과가 있고 갑작스런 출혈에 쉽게 대응할 수 있지만 개인적으로 질 progesterone을 선호한다.
■ Progesterone 투여 시작 시기와 기간
그렇다면 progesterone 요법을 언제 시작해야 하는가? 2015년 난모세포 수확기 시 hCG 투여 후 어떤 변화가 일어나는 가를 알아본 연구를 보면, hCG 투여 3일간 내인성 progesterone이 증가함을 알 수 있다. 3일은 착상을 위한 충분한 기간이 아니며, 성공적인 착상을 위해서는 적어도 7~12일이 필요하다. 따라서 외부에서 progesterone이 투여되지 않는다면 착상은 이뤄지지 않는다.
그렇다면 progesterone을 언제 투여해야 하는가? Progesterone은 자궁을 착상 가능한 상태로 만들기 위해 필요하므로, 착상 가능기간 이전에 투여되어야 한다. 따라서 progesterone은 난모세포 수확기와 착상 가능 기간 사이에 투여되어야 한다. 전통적인 투여 시기는 난모세포 수확기 다음에 바로 투여하는 것으로 수정란 이식 전에 투여하는 것이다. 개인적으로 가능하면 빨리 투여하는 것을 권하며 적어도 난모세포 수확 후 3일 이내에는 투여해야 한다. 설문 조사를 보면, 80%가 난모세포 수확기 당일 날 투여하고 15.4%는 수정란 이식 날 투여하였다.
개인적으로 수정란 이식 날은 늦으므로 가능한 한 빨리 투여해야 한다. Progesterone투여 기간은 어느 정도 인가? 여러 문헌을 찾아보았지만 아직 이에 대한 정해진 바는 없다. 세계 설문 조사에서는 임신 기간 8~10주까지 투여하는 경우가 44%, 12주 이후까지가 28%, 임신이 확인될 때까지 15% 였다. 일반적으로 8~10주까지 progesterone를 투여하지만, 시험관 아기 시술(IVF/ICSI) 한 경우는 안전하게 5주안에 투여를 중지해야 한다(Fertil Steril 2012). 이에 대한 임상 연구인 NICE UK 연구에서, 체외 수정 환자에게 체외 수정 후 progesterone를 투여하였으며, OHSS때문에 human chorionic gonadotrophin(hCG)을 일상적으로 투여하지 않았고, 임신 8주 이상 progesterone을 투여하지 않았는데, 이 계획이 가장 이상적인 것 같다.
■ Progesterone 제형에 따른 선택
Progesterone의 첫 번째 선택은 세계 95개국에서 보조생식술(ART) 시 투여 가능한 제제로 승인 받은 질 캡슐형 progesterone이다. 이는 근육 내 주사와 비슷한 효과가 있고, 경구용 보다 생체이용률이 더 우수하여 혈장 progesterone 농도가 더 높다. 또한, “first uterine pass-effects”로 자궁 내막에 직접 작용하여 조직 내 농도가 높으며, 질정 및 질 젤 형보다 3배정도 저렴하다. 근육 내 주사 인 Gestone?은 미국에서 더 많이 사용되고 있지만, 주사 시 고통스럽고 환자 혼자 투여하기 어려우며 1 주일에 2번 투여해야 하는 번거로움이 있다. 또한, 혈중 농도가 급격히 높았다가 감소되는 등 생체리듬에 적합하지 않으며, 주사 투여 주위에 알러지 반응, 염증, 홍반, 급성 폐렴 등 부작용 위험은 높지만 질progesterone과 비교하여 비슷한 효과가 있다.
경구용 micronized progesterone은 질 progesterone의 효과를 증진 시킬 수 있으나 낮은 생체 이용률로 효과가 적고 다른 제형에서는 일어나지 않는 부작용인 진정 및 졸음이 발생할 수 있으며, GABAA 차단 작용으로 인해 항불안 작용이 있다. 2011년 약 400명을 대상으로 경구용/질 젤형 병용투여 군과 젤형 단독군을 비교한 연구를 보면, 병용 투여군이 단독군보다 유산율이 낮았고 출혈 발생률도 더 낮았다. 이 연구로 모든 환자에게 질 progesterone 90mg/day가 모든 환자에게 충분한 용량은 아니며 어떤 환자에게는 병용투여가 더 효과적이라는 것을 입증하였다.
Progesterone 질정인 Lutinus는 어떤가? 이 제형은 부작용인 복통과 자궁 경련이 발생할 수 있는데 이 제제가 건조한 제형이기 때문이다. 또한 OHSS 발생이 보고되었으며 각 나라마다 적정 농도가 다르며 몇몇 나라에서만 시판되고 있어 경험과 임상 연구 결과가 매우 적으며, 또한 매우 비싸다. 질 젤형 progesterone인 crinone의 농도에 대한 연구를 보면, crinone의 용량은 90mg/day인데 5일간 투여 시에도 혈중 농도가 10ng/mL에 미치지 못하였다. 그러므로 개인적으로 crinone을 투여하려면 적어도 300mg/day는 투여해야 효과를 볼 수 있다고 판단된다.
Crinone은 끈적한 젤 형으로 투여 후 불편함과 가려움증 통증이 있을 수 있으며 몇몇 연구에서 IM보다 효과가 적었으며 매우 비싸고 요로 감염, 생식기 진균 감염 등 부작용이 나타날 수 있다. 캡슐형(200mg)과 젤 형(90mg)의 혈중 progesterone 수치를 비교한 연구를 보면, 캡슐형의 혈중 progesterone이 더 높았다.
실제 우리가 권하고 있는 캡슐형 농도는 600mg/day로 1일 3회 200mg투여 시, 1일 2회 젤 형 90mg 투여 시 진행중인 임신율이 캡슐형 25.2%, 젤 형 22.2%로 효과가 비슷했다. 그러나 부작용 발생률은 젤형이 캡슐형보다 두 배 더 많이 발생하여 캡슐형이 더 안전함을 알 수 있었다. 2012년 캡슐형과 젤형의 임상 결과를 비교한 연구를 보면, 캡슐형과 젤형의 임상적 임신, 진행중인 임신, 정상 출산율 모두 캡슐형 투여 시 더 우수한 효과를 보였다<그림 1>.
또한 만족도 면에서도 임신 초기 젤형보다 캡슐형의 만족도가 더 높았다. 두 제형의 출혈에 대해 살펴보자. 출혈은 환자에게 불안감을 가져오는 증상으로 매우 중요한 부작용이다. 출혈 발생률은 캡슐형 17.3%, 젤형 44.7%로 젤형에서 많이 발생하였다. 또한 출혈은 조산 위험률을 높이는 중요한 요인이다. 2012년 연구를 보면, 임신 초기 출혈 발생 시 조산 위험이 증가하는 것을 입증하였다. Cyclogest 는 제형이 크고, 질 좌약으로 질염과 과민증을 일으키며, 체외 수정보다는 PMS과 post-natal depression에 적응증을 가지고 있다. Progesterone 젤형과 비교한 연구가 유일한데 이 연구에서 Cyclogest는 젤형 progesterone보다 투여 시 불편하지만 투여 후 회음부의 이물감은 차이가 없었다. 또한. Duphaston에 대한 연구도 많지 않으며 Cyclogest 과 Duphaston 두 제제 모두 보조 생식술 시 황체기 결손을 돕는 제제로는 적응증이 없다.
■ 결론
체외 수정 시 조절된 배란기 자극은 황체기의 감수성을 파괴시키므로 정상적인 cycle과 비교해서는 안되며, 이 때 progesterone이 필요하다.
질 progesterone은 근육 내 주사와 동등한 효과를 가졌을 뿐만 아니라 더 안전하고 순응도가 높다. 또한, GnRH 효능제와 질 progesterone 병용 요법은 임신율을 증가시킬 수 있다. ▣
Panel Discussion
■ 김석현 교수 : 질 progesterone인 crinone이 황체기 결손 시 충분하지 않다고 생각하는가?
■ Dr. Piette : 환자 중 70%에게는 적합하다고 생각한다. 그러나 고 위험군 환자에게는 적합하지 않다. 한국 실정은 어떤지 모르겠는데, 유럽에서는 체외 수정을 시도하는 환자의 나이가 많아지고 있다. 환자가 35세 이상이면 황체기 결핍 시 전략을 조정해야 하고 어떤 경우에 90mg/day는 충분하지 않은 것 같다.
■ 김석현 교수 : Crinone을 1일 2회 투여해도 충분하지 않은가?
■ Dr. Piette : 일부 의료 기관에서는 1일 2회 투여를 제안하고 있다. 그러나 이 제제가 너무 비싸서 받아들여지지 않고 있다. Crinone는 utrogestan 캡슐보다 3배 이상 비싸다. 따라서 이 crinone을 1일 2회 투여하는 것은 utrogestan보다 경제적으로 매우 비싸다. 그러나 임상 결과는 crinone을 1일 2회 투여하는 것인 용량을 증량하는 것이 더 효과적일 것 같다. 앞에서도 언급했듯이 황체기에 progesterone 혈중 농도가 10ng/mL이상 이여야 한다. Crinone 1회 투여로는 10ng/mL 이상이 될 수 없으므로 2회 투여하는 것이 더 효과적일 것이다. 미국에서 승인을 받기 위해서는 혈중 progesterone 농도가 10ng/mL이상이여야 한다. 따라서 utrogestan도 600mg/day로 승인을 받았다. Lutinus가 300mg로 승인을 받은 이유도 이 때문이다. Lutinus는은 매우 건조한 정제로 높은 생체 이용률을 가지고 있지만 자극 때문에 순응도가 낮다.
■ 김석현 교수 : 여러 질 progesterone 제형 간의 용해도는 어떤가?
■ Dr. Piette : Progesterone이 세포에 어떻게 침투하는지, progesterone 제형에 따라 용해도가 어떤지는 잘 모른다. 다만, 중요한 것은 progesterone의 혈중 농도이고 임상 결과에 대해 묻는 다면 여러 질 progesterone의 효과는 거의 비슷하다.
■ 박주현 교수 : 질 progesterone 1정 혹은 1캡슐이 하루에 모두 흡수될 수 있는가?
■ Dr. Piette : 1캡슐이 흡수되는 시간은 단 5분이다.
■ 박주현 교수 : 5분이면 가능한가?
■ Dr. Piette : 완벽히 흡수된다. 캡슐을 손으로 잡아보면 2~3초 후에 끈적끈적해져서 다른 손에 옮기지 못한다. 이 정도로 매우 부드러운 제제이며 체온에 따라 바로 녹는다. 5분이면 충분히 흡수되고 약의 손실도 없다. Crinone은 400mg 투여하는가?
■ 김지현 원장: 주로 200mg 투여 한다.
■ Dr. Piette : 생검을 통해 알아본 바로는 600mg은 투여해야 충분하다. 다른 연구에서도 300mg는 충분하지 않았다. 따라서 300mg에서 600mg으로 증량해서 투여하는 추세이다. 질 캡슐형은 질 젤형보다 더 저렴하다. 고농도의 progesterone을 투여하려면 효과가 비슷하고 더 경제적인 캡슐형을 권한다.
■ 좌장 한혁동 교수 : 질 캡슐형을 투여한 경험이 있는가?
■ 박주현 교수 : 부작용이 적어서 좋았다. 질 캡슐형을 600mg 투여 하길 권하는데, 왜 1일 3회로 나누어서 투여해야 하 는가?
■ Dr. Piette : 1일 1회 투여해도 된다. 반감기는 조직에서 4시간이므로 약물동력학적인 반향은 없다. 그러나 지속적인 효과와 정상적인 cycle과 유사한 환경을 만들기 위해서1일 3회 투여를 권하지만 1일 1회 투여도 가능하다. 투여 횟수에 민감한 것은 gonadotrophin이며, progesterone는 투여 횟수에 크게 방해 받지 않는다.
■ 좌장 : 과배란 유도 시 문제 중 하나가 황체기 결손에 의한 progesterone 감소이다. 그런데 또 중요한 것은 배아에 비해 내막이 advance되는 현상이 문제인 것 같다. 이를 어떻게 예방하는가?
■ Dr. Piette : 중국의 연구 결과를 보면, 초기 gonadotrophin 투여 시에 300mg의 progesterone을 투여한 결과 항체 형성 호르몬의 피크가 일찍 나타났고 황체기가 연기되었다. 이 연구 결과를 우리 센터에서 재연해보았으나 실패하였다. 저명한 연구지에 발표한 연구이므로 믿음이 가지만 이 연구 하나로 결론 짓긴 어렵다. 이에 대한 연구 결과를 기다린다.
■ 좌장 : 좋은 강의와 열띤 토론 감사하다. ▣
