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Perception switch : pharmacological approval of DPP4 inhibitors in patients with renal impairments

일시 : 2015년 4월 23일 (목) 18:30 주최 : 후생신보

후생신보 | 기사입력 2015/04/23 [22:35]

Perception switch : pharmacological approval of DPP4 inhibitors in patients with renal impairments

일시 : 2015년 4월 23일 (목) 18:30 주최 : 후생신보

후생신보 | 입력 : 2015/04/23 [22:35]

 

▲ 좌장 박정현 교수(부산백병원)     © 후생신보

1. How to clarify the usage of DPP4i on RI (renal impairment)?

What is the best parameter? Excretion (%) or Others

강양호 교수(양산부산대병원)

 

2. Why do we need new “DPP4 inhibitor”?

Importance of glycemic control & controlling glycemic fluctuation

김미경 교수(해운대백병원)

 

3. Panel Discussion

 

Panel

권 삼 교수(삼성창원병원), 김인주 교수(부산대병원), 이순희 교수(부산백병원),

최영식 교수(고신대병원) <가나다순>

 

 

How to clarify the usage of DPP4i on RI (renal impairment)?

- What is the best parameter? Excretion(%) or Others

 

▲ 강양호 교수     © 후생신보

만성신질환 단계에 따른 약물 사용여부

 

당뇨병의 만성합병증은 대혈관합병증과 미세혈관합병증으로 나눌 수 있는데, 미세혈관합병증 중에서 만성 신질환은 유병률이 높은 것으로 보고되어 있다.

 

혈당강하제의 경우, 만성 신질환의 단계에 따라 사용여부가 달라지는데, stage 4-5에서 사용할 수 있는 약제로는 pioglitazone, 일부의 DPP-4 억제제, repaglinide, insulin 등이 있다<그림 1>.

 

하지만 pioglitazone은 체중증가, 부종의 위험성이 있어서 진행된 심부전 환자에서는 주의해서 사용해야 하며, repaglinide는 저혈당 발생위험이 있는 것으로 알려져 있다.


 ■ DPP-4 억제제의 배설경로 및 신기능에 미치는 영향

 

현재 나와 있는 DPP-4 억제제를 신기능에 미치는 영향이나 배설경로에 따라 비교해 보면, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin은 주로 신장을 통해 배설되며 linagliptin은 5% 미만만 신장을 통해 배설되므로 신기능에 별로 영향을 미치지 않고 gemigliptin은 신배설이 63.4%로어느 정도 있지만 약동학적으로 문제가 없어 신기능이 떨어진 환자에서도 용량을 조절할 필요가 없는 것으로 알려져 있다.

최근 새로 나온 teneligliptin의 경우도 신배설이 34% 정도 되지만 약동학적으로 문제가 없어 신장애 환자에게도 안전하게 사용할 수 있는 것으로 보고되고 있다.

 

신배설 비율이 높다고 해서 신기능에 악영향을 미친다고 할 수 있는가?

 

그렇다면 신기능이 떨어진 환자에서 약제 사용시 ‘신배설’ 비율이 높다고 해서 신기능에 나쁜 영향에 미친다고 볼 수 있는가? 보통 신기능이 떨어지게 되면 환자의 약제에 대한 감수성, 약력학(Pharmacodynamic)이 문제가 될수 있지만, 그것보다는 약제의 농도가 얼마나 높게 유지되는가인 약동학(Pharmacokinetic)적인 부분이 더 중요하게 작용할 수 있다. 미국, 유럽, 한국 가이드라인에서는 현재 이런 부분을 고려하여 신장애 환자에서의 임상시험 평가지침을 제시하고 있다.

 

미국 FDA 가이드라인을 보면, 신장애 환자에서 용량조절이 필요한지를 평가하기 위해 약동학적인 파라미터를 측정해야 하는데, 특히 AUC, Cmax, CLR 등이 약동학적인 지표로 제시되고 있다. 신기능이 저하된 환자에서 정상인에 비해 증가된 농도를 살펴봤을 때, Cmax는 70-143%, AUC는 80-125%에 포함되면 크게 영향이 없는 것(no-effect)으로 보고 있다. 신장애 환자에 대한 임상연구 디자인에 대해서도 제시하고 있는데, 건강한 사람을 대조군으로 설정하고 단일용량과 최대용량을 사용하여 약동학적인 데이터를 확인하며, CrCl이나 eGFR을 계산하여 신기능 저하 정도를 정상, 경증, 중등증, 중증, 말기 신질환으로 나누어 비교하도록 하고 있다.

 

유럽의 가이드라인의 경우도 살펴보면, 미국의 가이드라인과 마찬가지로 신배설비율이 얼마인가 보다는 약동학적인 파라미터(AUC, Cmax and Cmin)를 중요하게 여기고 있다. 마찬가지로 한국의 신장애 환자를 대상으로 하는 임상시험 평가지침을 보면, 미국의 지침과 크게 차이는 없으며 약동학적 파라미터로 AUC, Cmax, CL/F, CLR, T1/2, Vz/F (or Vss/F)를 평가하도록 제시하고 있다. 또한, 용량설정에 있어서 신장애 환자에게 적당한지를 평가할 때 Cmax는 70~143%, AUC는 80~125%에 해당하면 크게 영향이 없는 것(no-effect)으로 생각해서 안전한 것으로 평가하고 있다.

 

DPP-4 억제제의 약동학적 데이터

 

DPP-4 억제제 중 먼저 linagliptin에 대해 살펴보면, linagliptin은 신배설이 5% 미만이라고 알려져 있어서 신장에 별 영향이 없을 것이라 생각되는데, 신장애 정도에 따라 각각의 그룹으로 나누어 약동학적인 파라미터를 비교한 연구에서 신장애 환자에서도 별로 문제가 되지 않는 것이 입증되었다.

Cmax의 경우 경증 환자에서는 1.26배, 중등증 환자에서는 1.57배, 중증 환자에서는 1.47배, 말기 신질환 환자에서는 1.50배 증가되어 있는 것으로 나왔는데, 이러한 수치가 90% 신뢰구간 내에 포함되고 적어도 2배 이상 증가되지 않았으므로 신장애 환자에서 별 문제가 없다고 평가하고 있다. 이 연구에서는 신장애가 있는 제2형 당뇨병 환자에서 linagliptin은 용량조절이 필요 없는 것으로 나타났다.

 

Gemigliptin은 신배설비율이 약 60% 정도 되는 것으로 알려져 있지만, 신장애 환자에서 별 문제 없이 사용할 수 있다고 알려져 있다. 신기능 저하가 gemigliptin의 약동학적 측면에 어떠한 영향을 미치는지를 본 연구에 의하면, 신장애 정도에 따라 나눈 환자그룹에서 Cmax 수치가 모두 허용수치 이내에 들어가고 2배 이상 높아지지 않기 때문에 안전하게 사용할 수 있다고 평가되었다. 그리고 AUC 값도 크게 문제가 되지 않아실제 용량을 그대로 사용해도 되는 것으로 평가되었다. 결론적으로 신장애 환자에서 gemigliptin은 용량조절 없이 사용할 수 있으며, 혈액투석 시에도 용량을 추가로 늘릴 필요가 없다.

 

Teneligliptin도 신기능 정도에 따라 환자를 8개 그룹으로 나누어 약동학을 비교하는 연구가 실시되었다. 정상인에서부터 중증 신장애 환자에 이르기 까지 AUC, Cmax 등을 측정했을 때, 이러한 수치가 대조군 대비 크게 증가하지 않는 것으로 나타났다<그림 2>.


 말기 신질환 환자의 경우 투석 전과 투석 후로 나누어 약동학 파라미터를 비교하였는데, 투석 전과 투석 후에 크게 차이가 나지 않았고 수치들도 정상인에 비해 많이 차이가 나지 않았다<그림 3>.


Teneligliptin은 신배설 비율이 34% 정도 되지만, 약동학적 수치들이 허용수치 내에 포함되었고 또한 2배 이상 증가되지 않기 때문에 신장애 환자에서도 용량조절 없이 안전하게 사용할 수 있을 것으로 생각된다. Linagliptin, gemigliptin, teneligliptin을 head to head로 비교한 것은 아니지만 신장애 정도에 따라 이들 약제의 약동학적 파라미터를 비교한 <그림 4>을 보면, 세 가지 약제 모두 AUC, Cmax 수치가 정상인에 비해 2배 이상 높지 않고 90% 신뢰구간 내에 포함되므로 신장애 환자에서도 용량조절 없이 안전하게 사용할 수 있을 것으로 생각된다.

 

요약

신배설의 비율이 높다고 해서 무조건 신장에 악영향을 미친다고 생각하기 보다는 약동학적 데이터를 바탕으로 약제 사용 및 용량조절 여부를 판단해야 할 것이다. ▣

 

 

 

Why do we need new “DPP4 inhibitor”?

Importance of glycemic control & controlling glycemic fluctuation

 

▲ 김미경 교수     © 후생신보

혈당조절의 중요성

 

전세계적으로 당뇨병 환자는 지속적으로 빠르게 증가하고 있는 추세이며, 2030년에는 당뇨병이 전세계 사망원인의 7번째 원인이 될 것으로 예측되고 있다. 또한 당뇨병은 시력상실, 신체 절단(amputation), 신부전의 주요원인이 되고 있다. 대혈관합병증 및 미세혈관합병증 등의 당뇨합병증을 감소시키기 위해서는 철저한 혈당조절이 매우 중요한데, 이러한 사실은 이미 많은 연구를 통해 입증되어 왔다. 하지만 우리나라의 경우 HbA1c가 6.5% 미만에 도달하는 비율이 27.9%, HbA1c가 7% 미만에 도달하는 비율이 43.4%로 아직도 많은 환자들이 혈당조절에 어려움을 겪고 있다. 그러므로 임상에서는 여전히 새로운 약제를 필요로 하고 있으며, 지금도 많은 약물들이 개발되고 있다.

 

새로운 DPP-4 억제제인 Teneligliptin(Tenelia)

 

Teneligliptin은 새로운 DPP-4 억제제로 peptide mimetic 타입의 화합물이다. ‘J-shaped’구조라고 해서 5개의 ring을 가지고 있는데 그 중 5개의 ring이 모두 DPP-4와 직접적으로 결합하며, sitagliptin보다 binding activity가 5배 더 높은 것으로 보고되어 있다. 반감기가 24.2시간으로 다른 DPP-4 억제제 대비 긴 편이며, IC50은 1.75nmol/L2로 다른 DPP-4 억제제에 비해 매우 낮은 편이어서 효능이 강력한(potent) 편이다.

 

Teneligliptin 단독요법에 관한 임상연구

 

국내에서 teneligliptin 단독요법에 대한 임상연구가 실시되었는데, HbA1c가 7-10%인 18세 이상의 제2형 당뇨병 환자를 teneligliptin 20mg 1일 1회 투여군과 위약군으로 무작위 배정한 후 24주간 진행하였다. 일차평가지표는 24주째 HbA1c의 변화로 정하였고, 이차평가지표는 24주째 FPG의 변화, 24주째 체중과 BMI, 지질 profile의 변화, 24주째 HOMA-IR, HOMA-b, insulin, C-peptide의 변화, HbA1c 7%, 6.5%에 도달한 환자비율로 정하였다. 기저시점에서 인구통계학적인 특성은 teneligliptin 투여군과 위약군 간에 차이가 없었다. 평균 연령은 57세였고 성별 비는 크게 차이가 없었다.평균 BMI는 25kg/m2이었고, 평균 HbA1c는 7.74%였다.

 

효능 결과를 보면, teneligliptin 투여군에서 위약군 대비 HbA1c가 유의하게 감소하였는데, 24주째 HbA1c 변화량이 -0.94%로 다른 DPP-4 억제제에 비해 HbA1c 감소효과가 더 큰 것으로 나타났다<그림 1>. 그리고 이러한 HbA1c 감소효과는 8주째부터 유의한 차이를 보였고 24주까지 유지되었다.


 공복혈당(FPG) 수치도 teneligliptin 투여군에서 위약군 대비 21.79mg/dL 감소하여 유의한 차이를 보였다. 그리고 HbA1c가 6.5% 미만에 도달한 환자비율, HbA1c가 7% 미만에 도달한 환자비율은 teneligliptin 투여군에서 각각 34.69%, 69.39%로 매우 높게 나타났다. 안전성 측면에서 봤을 때는 두 군간 유의한 차이가 없었다.

 

요약하면 teneligliptin 단독요법 시 HbA1c는 위약대비 0.94% 감소하며, 공복혈당 수치는 위약대비 21.79mg/dL 감소하는 것으로 나타났다. 비슷한 디자인으로 일본에서도 연구가 진행되었는데, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 teneligliptin의 효능, 안전성, 용량-반응 관계를 보는 연구가 실시되었다. 20-75세의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 하였고 위약군, teneligliptin 10mg 투여군, teneligliptin 20mg 투여군, teneligliptin 40mg 투여군으로 나누어 12주간 진행하였고 이후 2주간 관찰하였다. 기저시점에서 인구통계학적 특성을 살펴보면, 평균 연령은 57세 정도였고, HbA1c는 7.7-7.9%였고, 공복혈당 수치는 150mg/dL 정도였다.

 

효능결과를 보면, teneligliptin 20mg 투여군에서 위약군 대비 HbA1c가 0.9% 감소하였다<그림 2>. 공복혈당 수치도 유의한 차이를 보였는데, teneligliptin 20mg 투여군에서 위약군 대비 16.9mg/dL만큼 감소하였다. 공복혈당 수치는 2주째부터 확연한 차이를 보였다. 식후혈당 수치도 teneligliptin 20mg 투여군에서 위약군 대비 56.8mg/dL만큼 감소하였다.

 

Teneligliptin은 식후 인슐린(postprandial insulin) 수치를 유의하게 증가시키는 것으로 나타났는데, standard meal 이후 시간에 따라 혈장 인슐린 수치를 측정했을 때 1시간째 수치가 제일 많이 올라가고 그 이후 떨어졌다. 또한 standard meal 이후 시간에 따른 글루카곤 수치도 측정했는데, teneligliptin이 식후 글루카곤 수치를 잘 떨어뜨리는 것으로 나타났다. 안전성 측면에서는 모든 군에서 유의한 차이는 없었다. 요약하면 일본인을 대상으로 한 teneligliptin 단독요법 연구에서 HbA1c는 위약대비 0.9% 감소하였고 공복혈당 및 식후혈당 수치는 위약대비 각각 16.9mg/dL, 56.8mg/dL 감소하는 것으로 나타났다.

 

Teneligliptin 병용요법에 관한 임상연구

 

Teneligliptin 병용요법에 관한 3상연구로는 metformin에 add-on하는 연구, glimepiride에 add-on하는 연구, pioglitazone에 add-on 하는 연구가 있다. 우선 metformin과 teneligliptin 병용요법에 관한 연구를 살펴보면, 적어도 8주간 metformin을 단독투여 했음에도 혈당조절이 되지 않는 환자를 대상으로 하였고 teneligliptin 20mg을 1일 1회 추가로 투여하는 군(n=136)과 대조군(n=68)으로 나누어 16주간 진행하였다. 기저시점에서 인구통계학적 특성을 보면, 평균 연령은 약 55세, 평균 당뇨유병기간은 약 7년, 평균 HbA1c는 7.8%, metformin 용량은 약 1500mg 정도였다. 연구 16주째, teneligliptin 20mg 추가투여군에서 대조군 대비 HbA1c가 0.78% 유의하게 감소하였고<그림 3>, 공복혈당 수치도 22.42mg/dL만큼 유의하게 감소하였다. 이상반응 발생률은 두 군간 유의한 차이가 없었다. 결과적으로 metformin에 teneligliptin을 추가로 투여하는 경우 효과가 좋음을 알 수 있다.


 설포닐우레아인 glimepiride와 teneligliptin의 병용요법에 관한 연구를 보면, 적어도 8주간 glimepiride를 사용했음에도 혈당조절이 되지 않는 환자를 대상으로 하였고 12주 동안은 teneligliptin 20mg을 1일 1회 추가로 투여하는 군과 대조군으로 나누어 무작위, 이중맹검으로 진행하다가 이후부터 52주까지는 open label로 진행하였다.

 

연구 12주째, teneligliptin 20mg 추가투여군에서 대조군 대비 HbA1c가 1.0% 유의하게 감소하였고, 공복혈당 및 식후혈당 수치도 각각 27.1mg/dL, 49.1mg/dL만큼 유의하게 감소하였다<그림 4>.


 12주부터 52주까지의 HbA1c를 보면, 대조군에서는 12주째부터 teneligliptin 20mg을 투여하였기 때문에 HbA1c가 통계적으로 유의하게 감소하였고,, teneligliptin 20mg 투여군에서는 HbA1c 수치가 그대로 유지되는 것으로 나타났다. 안전성 측면에서는 두 군간 유의한 차이가 없었다. 이 연구에서도 glimepiride에 teneligliptin을 추가로 투여했을 때 대조군 대비 HbA1c가 1.0% 유의하게 감소되는 것으로 나타났다.

 

Pioglitazone과 teneligliptin의 병용요법에 관한 연구도 보면, 적어도 12주간 pioglitazone을 사용했음에도 혈당조절이 되지 않는 환자를 대상으로 12주 동안은 teneligliptin 20mg을 1일 1회 추가로 투여하는 군과 대조군으로 나누어 무작위, 이중맹검으로 진행하다가 이후부터 52주까지는 open label로 진행하였다. 연구 12주째, teneligliptin 20mg 추가투여군에서 대조군 대비 HbA1c가 0.7% 유의하게 감소하였고, 공복혈당 및 식후혈당 수치도 각각 16.4mg/dL, 51.3mg/dL만큼 유의하게 감소하였다<그림 5>.

안전성은 두 군간 유의한 차이가 없었다. 결과적으로 pioglitazone에 teneligliptin을 추가로 투여했을 때도 효과가 좀 더 좋은 것을 알 수 있다.


 ■ Glycemic fluctuation 조절의 중요성

 

이전에는 혈당관리에 있어서 HbA1c, FPG, PPG의 세 가지 요소만을 중요하게 생각했으나 요즘은 이 세가지 요소에 MAGE (mean amplitude of glycaemic excursions) index까지 고려해야 하는 것으로 패러다임이 변화하였다. 혈당변동성(glycemic fluctuation)에 산화스트레스가 관여하며, glycemic fluctuation을 줄이면 당뇨합병증이 감소할 것으로 생각되고 있는데, glycemic fluctuation에 관여하는 인자들이 신병증이나 신경병증 등 당뇨합병증의 발생에도 관련되어 있다는 여러 가지 논문들이 보고되고 있다.

 

이와 관련하여 teneligliptin이 24시간 동안 얼마나 혈당조절을 잘 하는지를 보는 연구가 실시되었다. 일본에서 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 teneligliptin 10mg, 20mg을 투여한 후 4주간 진행되었다.

기저시점에서 인구통계학적인 특성을 보면, 평균 연령은 58세, 평균 BMI는 25kg/m2, 평균 HbA1c는 8.2%, 공복혈당 수치는 150mg/dL 정도였다. FS-MMTT (frequently sampled mixed-meal tolerance test)를 통해 24시간 혈당 profile을 봤을 때 모든 시간대에 있어서 teneligliptin 투여군에서 위약군에 비해 혈당수치가 잘 떨어져 있음을 알 수 있다<그림 6>.


 Teneligliptin 20mg은 식후 2시간 혈당치도 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 그리고 DPP-4 활성을 억제하는 teneligliptin의 효과는 24시간까지 잘 유지되었고, 혈장 GLP-1 농도도 24시간 내내 teneligliptin 투여군에서 위약군에 비해 더 높게 잘 유지되었다.

Teneligliptin과 sitagliptin, vildagliptin을 비교한 동물 실험 결과를 보면, teneligliptin은 sitagliptin, vildagliptin에 비해 DPP-4 억제효과가 24간까지 지속적으로 잘 유지되고 효과도 더욱 강력한 것을 알 수 있다<그림 7>.

 

결과적으로 teneligliptin은 glycemic fluctuation 측면에서 이점이 있다고 할 수 있으며, 이로 인해 당뇨합병증도 줄일 수 있지 않을까 생각된다.

 

결론

Teneligliptin은 10명 중 7명의 환자에서 HbA1c가 7% 미만에 도달하게 하고, 24시간 동안 효과가 잘 유지되며 신장애 환자에서도 용량조절 없이 안전하게 사용할 수 있다. ▣

 

 

Panel Discussion

▲ 권 삼 교수(삼성창원병원), 김인주 교수(부산대병원), 이순희 교수(부산백병원), 최영식 교수(고신대병원) <가나다순>     © 후생신보


 ■ 좌장 박정현 교수 : 두 분 강연에 대해 질문이나 코멘트 있으시면 해주시기 바랍니다.

 

권 삼 교수 : 약동학에 대해 계속 말씀하셨는데 요점은 신장애 환자에서 용량감소가 필요 없다는 것이었는데 그것은 용량을 줄이지 않아도 과용량(overdose)의 효과가 나타나지 않는다고 해석해야 하는 것이겠지요? 아까 약력학(pharmacodynamics)에 대해서는 말씀을 안하셨는데 신장애 환자도 정상 신기능을 가진 환자에서와 같은 혈당조절 효과를 나타내는 것인지요? 그것은 약력학에 의해 좌우될 것 같습니다.

 

강양호 교수 : 안전성에 대한 내용이 약동학에 대한 대부분의 내용이고, 신장애 환자에서 혈당조절 정도가 똑같을 것인가가 약력학에 대한 부분인데, 이에 대해서는 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각됩니다. Sitagliptin, vildagliptin는 실제 신배설 비율이 많이 높으면서 신기능이 떨어져 있을 때 남아 있는 농도가 많이 높아져 있는데 특히 sitagliptin은 크게 4배 정도 농도가 증가되기 때문에 독성측면에서 영향을 미칠 가능성은 있을 것으로 생각됩니다.

 

좌장 : 김미경 교수님이 발표에서 제외하신 내용 중 이에 대한 데이터가 있었는지요?

 

김미경 교수 : HbA1c 감소 효과 등 데이터에서 큰 차이는 없었던 것 같습니다.

 

김인주 교수 : 신장애 환자에서 Cmax나 AUC가 다른 약제보다 증가폭이 낮아 보인다는 것, sitagliptin에서는 이러한 수치가 2-4배까지도 올라간다는 것을 같이 보여주면서 이야기하는 것이 더 도움이 되지 않을까 생각합니다.

 

강양호 교수 : 아까 약력학에 대한 이야기를 하셨는데, 찾아보니 혈액투석 환자에서 효능 및 안전성을 본 데이터가 있는데, ESRD 환자에서도 효과적 측면에서 떨어지지 않고 잘 조절된다는 내용이 있습니다. HbA1c는 통계적인 차이가 없는 것인지요?

 

최영식 교수 : 차이가 약간은 있는 것 같습니다. 뒤늦게 DPP-4 억제제가 하나 더 나오게 되었는데, 강점을 얘기하자면 HbA1c 7% 미만에 도달하는 환자가 약 70% 정도된다는 것 같습니다.

 

김인주 교수 : 그 내용에서 조금 걱정스러운 점은 HbA1c가 7% 대인 사람을 대상으로 단독요법을 했을 때 70%였다는 점입니다.

 

이순희 교수 : 보통 기저시점에서 HbA1c가 높을수록 HbA1c가 많이 떨어진다고 하는데, Teneligliptin의 경우 기저 시점에서 HbA1c가 7.63% 였는데 그 정도에서 HbA1c가 0.9% 감소한 것은 굉장히 많이 떨어진 것입니다.

 

좌장 : 직접적인 비교는 아니지만 다른 DPP-4 억제제에서 0.9% 정도 떨어지지는 않습니다. 임상에서 6개의 DPP-4 억제제를 다 처방할 수는 없고 기존에 6개의 DPP-4 억제제가 있는 상태에서 teneligliptin이 나왔는데, teneligliptin에 대해 어떻게 느끼셨는지요, 어떤 측면이 매력적으로 보일 수 있다고 생각하시는지요? 방금 말씀하신 HbA1c 감소효과도 하나가 될 수 있을 것 같습니다. 저는 실제로 사용해 보면 효과가 너무 약한 것이 있는 것 같습니다. 데이터에서는 혈당감소효과가 똑같다, 비슷하다고 하는데 실제로 사용해 보면 효과가 확실히 떨어지는 약제가 있습니다. 그리고 아까 강연내용에서 linagliptin이 신장배설이 5% 미만이라고 해서 Cmax나 AUC가 아예 안올라가는 줄 알았는데 그렇지 않아서 굉장히 놀랐습니다. 사실 약동학 부분은 임상약리학에서 따로 공부를 해야 하는 분야이고 저희가 100% 이해할 수 있는 분야는 아닌 것 같습니다. 신배설이 5% 미만이면 신장으로 거의 배설되지 않는다고 생각되는데, 왜 34% 정도로 신배설 되는 teneligliptin의 약동학 결과가 더 좋은지 모르겠습니다. Linagliptin은 150% 정도되고, teneligliptin은 120% 정도 밖에 안되었습니다. 이런 부분을 어떻게 잘 접근할 수 있을까요?

 

김인주교수 : 그런데 약력학 측면에서 뚜렷한 데이터가 없어 저희가 추정을 할 따름인데, 용량감소를 해야 하는 다른 약제의 약동학 데이터를 같이 보여 주면서 teneligliptin이 좋다는 이야기를 할 수 있을 것 같습니다.

 

좌장 : 그래서 저는 이 데이터가 괜찮아 보였습니다. 신배설 비율만으로는 당연히 이야기할 수 없을 것 같습니다.

 

강양호 교수 : Linagliptin은 신배설 비율이 5% 미만이고, 신장애 환자에서 용량조절이 필요없다는 것을 마케팅에서 굉장히 많이 활용하였는데, gemigliptin은 linagliptin만큼 신장애 환자에서의 사용에 대한 근거를 얻지 못했고, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin은 주로 신배설이 되고 약동학 데이터에서도 농도가 3-4배 이상 높기 때문에 용량을 줄여야 합니다. 그래서 농도가 몇 배 이상 증가되는 약동학 데이터를 부가시키면서 teneligliptin의 신장애 환자에서의 안전성 데이터를 강조하면 좋을 것 같습니다.

 

이순희 교수 : 다른 DPP-4 억제제들은 지질프로파일에 대한 데이터를 보여 주는데, 이것은 보여 주지 않아서 어떤지 궁금합니다. 연구자 임상으로 해서 작년에 ADA에서 발표되었는데, 지질프로파일과 uric acid가 좋아졌다는 데이터가 있습니다.

 

김인주 교수 : MedLine에서 pleiotropic effect로 혈관기능, 내피세포 기능개선 등에 대한 제목은 보이던데 제가 자세히 안봐서 모르겠습니다. 동물실험이지만 dialysis, natriuresis를 조금 증가시킨다는 제목이 보였는데, 그런 것이 심부전 이슈에서는 도움이 될 수도 있습니다.

 

좌장 : 굉장히 중요한 포인트입니다. 환자수가 적고 동물실험 데이터라고 해도 일단 다 보강을 해서 보여드리는 것이 필요하지 않나 합니다. Linagliptin이 아주 빠른 시간 안에 sitagliptin 매출을 따라 잡을 수 있었던 것은 신장애 환자에서 용량조절이 필요없다는 장점이 있었기 때문입니다. 선생님들이 처방하시고 환자에게 사용하실 때 논문에 나와 있는 부분뿐만 아니라 거기에서 파생된 감정적인 부분이 작용합니다. 효과도 중요하지만 더 신경쓰는 것이 부작용이기 때문에 신장애 환자에서 linagliptin보다 Cmax나 AUC 측면에서 더 우월한 데이터가 있다는 것은 굉장히 큰 장점이라고 생각합니다. ▣

 

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