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감염병 치료의 최신지견

후생신보 | 기사입력 2015/01/20 [11:40]

감염병 치료의 최신지견

후생신보 | 입력 : 2015/01/20 [11:40]
 
1. 폐렴구균 치료와 예방접종 최신지견..................이진서 교수(한림의대)
2. 대상포진 치료와 예방접종 최신지견..................서유빈 교수(한림의대)
3. 뇌수막염 치료와 예방접종 최신지견..................이재갑 교수(한림의대)
4. 소아백신 최신지견.....................................김예진 교수(성균관의대)
5. 자궁경부암 백신 최신지견.............................윤영경 교수(고려의대)
 


폐렴구균 치료와 예방접종 최신지견 

▲ 이진서 교수   
폐렴구균(Streptococcus pneumoniae)은 상기도(비인두)에 존재할 수 있는(colonization) 정상 균총들 중의 하나이다. 소아의 20~ 40%, 성인의 5~10%에서 정상적으로 존재한다.

폐렴구균의 세포벽 겉을 둘러싼 두꺼운 층을 피막 다당질이라고 하는데 혈청학적 성질에 따라 약 90여개의 조금씩 다른 피막 다당질이 존재하며 이에 따라 폐렴구균의 혈청형이 결정된다. 바로 이 피막 다당질이 균주의 병독력을 결정하는 중요한 인자가 되며 동시에 백신개발의 주요 목표가 된다. 피막 다당질에 대한 항체가 만들어지면 폐렴구균의 감염을 억제 할 수 있기 때문이다.

폐렴구균은 이 균에 감염된 환자 또는 무증상 보균자가 기침이나 재채기를 할 때에 비말(droplet)의 형태로 나와서 주변의 일부 사람들의 상기도에 집락을 형성하게 된다. 이들 중 일부는 감염이 되기도 하고 무증상 보균자가 되기도 한다.
 
상기도에 집락을 형성한 균주는 일부는 부비동 점막을 침범하여 축농증을 일으키기도 하고 일부는 중이염을 일으키기도 하며 폐렴을 일으키기도 한다. 폐렴구균 질환은 전 세계적으로 소아와 성인(특히 노인)에서 사망의 주요원인으로 지목되고 있으며 WHO에서는 약 1,600만명이 매년 이 질환으로 사망하고 있다고 보고 있다. 2세 이하의 영유아에서 발생빈도가 가장 높고 65세이상 노년층에서 발생빈도가 다시 증가하며 사망률은 65세 이상에서 가장 높다.

혈액과 뇌막을 침범하여 혈류감염과 뇌수막염을 일으키기도 하며 이 경우 침습성 폐렴구균 감염증이라고 한다. 침습성 폐렴구균 감염증의 경우 사망률이 높은 편(20~30%)이어서 심각한 감염으로 볼 수 있지만 발생비율은 폐렴이 압도적으로 많다. 감염부위에 따라 치료방법이 조금씩 달라질수 있는데 기본적으로 감수성 있는 항생제를 투여하는 것은 같다.

뇌수막염의 경우 정주(IV) 항생제를 2주일 정도 사용하게 되며 폐렴의 경우 심한 경우 입원을 하면서 정주 항생제를 사용하다가 발열이 호전되면 경구 항생제로 바꾸어 퇴원하고 총 1~2주 항생제를 사용하는 경우가 많다. 축농증과 중이염의 경우는 외래에서 경구 항생제를 사용하면서 치료하는 경우가 많지만 심각한 경우 역시 입원하여 정주 항생제를 사용하기도 한다.

최근에는 흔하게 사용하는 항생제들에 내성을 가진 균주들의 출현이 증가하고 있어 우려스러운 부분이며 치료보다는 질병예방 쪽으로 관심을 기울이게 하는 원인이 되고 있다.

폐렴구균에 대한 백신은 1980년대부터 개발되어 왔다. 23가지 혈청형(2, 4, 6B, 8, 9V, 9N, 10A, 14, 18C, 11A, 12F, 19F, 15B, 17F, 23F, 1, 5, 3, 20, 22F, 7F, 33F, 19A)에 대한 다당질 성분으로 만든 백신인 23가 다당질 백신(Polysaccharide Pneumococcal Vaccine, PPSV23)이 먼저 사용되었다. 여기에 포함된 혈청형들은 한국 성인에서 발생하는 폐렴구균 질환의 60~80%를 cover 할 수 있다.

많은 혈청형을 포함하는 장점이 있지만 B-세포에 의존하여 형질세포에서 항체를 생성하기 때문에 면역기억이 오래가지 못한다는 단점이 있어 5년후 항체가가 측정하기 힘든 수준까지 떨어지는 현상이 보인다. 따라서 HIV 감염증 환자, 신부전 환자, 종양환자, 이식환자 등의 면역 저하자와 무비증 환자 등에서는 5년후 추가 접종이 권장된다.

면역력이 떨어지는 65세 이상의 노인에서도 추가접종이 권장되고 있다. 또한 이러한 다당질 백신은 소아에서 항체 형성을 유도하지 못한다는 단점이 있다. 2세 미만 소아는 폐렴구균 질환 발생이 가장 많은 집단으로 백신접종을 가장 필요로 하는 군중의 하나이다. 이러한 문제를 극복하기 위해 단백 접합백신(Protein Conjugated Vaccine, PCV)이 개발되었다.

초기의 단백 접합백신은 7가지 혈청형(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F)을 포함한 PCV7 이었으며 미국의 경우 2000년경부터 소아에서 접종을 시작하였다. 그러자 소아에서 침습성 폐구균 질환의 발생이 대폭 감소하기 시작하였는데 흥미로운 사실은 65세이상 노년층에서도 침습성 폐렴구균 질환이 감소하기 시작한 것이다. 실제로 접종을 맞지 않은 군에서도 대상질환이 감소하는 것은 집단면역(herd immunity)의 효과로 보이며 예방접종을 맞은 소아에서 비인두의 폐렴구균 집락형성이 억제되면서 폐렴구균의 전파가 차단되었기 때문으로 생각된다.

다당질 백신에서는 이러한 비인두의 폐렴구균 집락형성의 억제와 집단면역 효과가 잘 관찰되지 않았다. 이러한 결과에 고무되어 다국적 제약회사들은 단백접합백신을 경쟁적으로 개발하게 되었고 포함된 폐렴구균 혈청형의 종류가 점점 늘어났다. PCV7 이후에 10개의 혈청형이 포함된 PCV10이 개발되었고 최근에 여기에 3개의 혈청형을 추가한 PCV13이 허가를 받아 2012년부터 국내에서도 사용 중이다.

사실 PCV13은 임상적인 효과에 대한 충분한 데이터가 없이 항체형성에 대한 임상실험 결과에서 기존의 다당질 백신(PPSV23)에 비해 항체형성이 비슷하거나 더 잘된다는 결과만을 가지고 FDA의 신속심사(fast track)를 통과해서 승인을 얻었으며 향후 적절한 임상연구 결과를 빠른 시일내에 제출한다는 조건이 있었다. 이 연구결과는 2014년 중반에 발표되었으며 이에 대해서는 아래에 기술되어 있다.

항체형성에 대한 임상실험에서 한가지 특기할 만한 사실은 PCV13을 먼저 접종하고 시간이 지난후 PPSV23을 추가로 접종했을 때는 두 번 모두 접종후 항체가가 크게 증가하는 소견을 보였으나 PPSV23을 먼저 접종하고 PCV13을 나중에 접종했을 때는 접종후 항체가의 증가가 낮은 소견을 보였다는 것이다.

이러한 연구를 근거로 하여 두 백신을 모두 접종하는 경우 PCV13을 먼저 접종하고 일정시간(2개월~1년)이 지난 후 PPSV23을 접종하도록 권고하고 있다. PPSV23은 20년 가까이 사용되어 오면서 풍부한 데이터를 축적해 왔지만 효과에 대해 꾸준히 의문이 제기되어 왔다. 많은 임상연구와 메타분석(meta-analysis)들이 발표되었지만 결과가 일관되지 않은 부분이 많았고 WHO에서도 이에 우려를 표명한 바 있다.

전반적으로 침습성 폐렴구균 감염의 감소효과는 보였지만 폐렴에 대해서는 예방효과가 확실하지 않아 보였다.

어쨌든 이러한 두가지 폐렴구균 백신이 사용되면서 실제 진료를 담당하는 의료계에서는 큰 혼란이 있어 왔으며 적절한 가이드라인의 확립이 절실히 요구되었다. 미국의 질병관리본부의 백신접종 위원회에서는 2014년에 정례회의와 특별추가 회의까지 열어 2014년에 정례회의와 특별추가회의 까지 열어 폐렴구균백신 접종의 가이드라인을 개정하였다.

여기에 큰 영향을 미친 연구가 앞서 기술한 PCV13의 임상연구(Community-Acquired Pneumonia Imunization Trial in Adults, CAPITA study) 결과이다.

CAPITA study는 네덜란드에서 수행되었으며 2008년부터 연구 디자인을 하고 2009년부터 환자군을 모집하였으며 2014년에 결과가 발표되었다. 네덜란드에서 연구가 수행된 이유는 폐렴구균 백신이 연구시작 전까지 일부 위험군에서만 권고되어 접종을 받지 않은 성인들(특히 65세 이상)이 많았으며 의료체계가 잘 정리되어 있어 환자추적과 의무기록 정리에 적절했기 때문이다.

총 84496명이라는 기록적인 숫자의 사람들을 모집하여 무작위 대조 이중 맹검 연구(double-blind, randomized placebo-controlled trial)가 수행되었다.

연구결과는 백신에 포함된 혈청형들에 의한 침습성 폐렴구균 질환의 발생률이 75% 감소하였으며 폐렴(non-bacteremic pneumonia)의 발생률도 45% 감소하였다. 이러한 연구와 기존의 연구들을 함께 분석하여 비용대비 효과와 집단 면역효과에 대한 예측을 실시하였다. 이에 따라 개정된 가이드라인은 기존의 모든 65세이상 노년층에서 PPSV23 접종을 권고하던 항목을 PCV13을 먼저 접종후 1년이 지난 후 PPSV23을 접종하도록 바뀌게 되었다.

가이드라인을 단순하고 쉽게 만들기 위해 PPSV23을 PCV13으로 교체하자는 의견도 있었지만 PPSV23에 다양한 혈청형들이 더 포함되어 있는 사실을 무시할 수 없었기 때문이다. 이 가이드라인은 2018년에 재평가 될 예정인데 그 이유는 PCV13의 집단 면역효과 때문이다.
즉 PCV13은 성인뿐 아니라 소아에서도 의무접종이 권장되는데 앞서 기술한 집단 면역의 효과 때문에 소아의 접종만으로도 65세이상 노년층에서 폐렴구균 질환의 감소가 예상되어 지고 실제 관찰되고 있다.

따라서 2019년 경에는 소아에서 예방접종의 효과로 인한 집단 면역의 효과가 65세이상 노년층에서 크게 나타나서(86% 감소 예상) 직접적인 예방접종의 추가적인 효과는 오히려 미미할 수 있다고 예측되고 있으며 2018년에 이러한 상황들을 다시 평가하여 현재의 가이드라인을 유지할 것인지 다시 결정하게 된다.

백신의 효과가 좋아서 백신접종의 필요성이 오히려 감소하는 아이러니한 상황이 올 수 있는 것이다.
마지막으로 폐렴구균 백신의 접종률은 나라마다 큰 차이를 보이고 있는데 영국은 65세 이상에서 80~90%, 호주는 54.4% 정도를 보이고 미국은 19~64세중 고위험군에서 20.1%, 65세 이상에서 62.3%인데 2020년까지 19~64세중 고위험군에서 60.1%, 65세 이상에서 90%를 목표로 하고 있다. 이에 반해 한국은 연구에 따라 다르지만 0.8~3.4%정도로 크게 뒤지고 있어 향후 의료인 뿐 아니라 국가에서도 관심을 기울여야 할 부분이다.

정리하면 폐렴구균 질환은 소아뿐 아니라 성인에서 이환율과 사망률이 매우 크며 폐렴구균 백신은 이런 질환들을 예방할 수 있는 가장 간단하고 확실한 방법으로 보인다. ▣
 

대상포진 치료와 예방접종 최신지견

▲ 서유빈 교수    
대상포진은 수두의 원인인 수두대상포진바이러스(varicella zoster virus, VZV)에 감염되고 수년이 지난 후 후근신경절에 잠복감염되어 있던 바이러스가 재활성화되면서 발생하는 질환이다.
 
현재 유통 중인 대상포진 백신은 Merck 회사가 유일한 공급원이며 ZOSTAVAX라는 이름으로 판매되고 있다.
 
국내에서는 2009년에 60세 이상을 대상으로 허가 되었고, 2011년에는 50세 이상으로 허가 연령을 낮추었다. 허가 당시에는 전세계 물량이 부족했기 때문에 국내 유통은 2012년부터 이루어 졌으며 현재는 원활하게 공급되어 사용 중에 있다.
 
■ 면역원성

대상포진은 모든 연령에서 발병할 수 있으나 주로 50대이후 급격히 증가하기 시작하며, 대상포진의 주요 합병증인 대상포진후신경통(postherpetic neuralgia)도 같이 증가한다. 따라서 대상포진 백신은 50세의 생존기대연령인 32년, 60세의 생존기대연령인 23년동안 효과적인 장기면역원성을 유지하여 대상포진과 대상포진후신경통을 예방할 수 있어야 한다.

2007년부터 2010년까지 총 22,439명의 50~59세 건강한 성인을 대상으로 위약 관리화, 이중맹검 임상시험에서는 평균 1.6년동안 69.8%(95% confidence interval [CI] = 54.1~80.6%)의 대상포진 예방효과를 보였다. 그러나 50~59세 연령군에서의 대상포진후신경통 예방과 장기면역원성에 대한 보고는 아직 없는 상태로 추가적인 연구가 필요한 상황이다.
 
60세이상의 연령군을 대상으로 한 면역원성의 대표적인 연구는shingles prevention study(SPS)와 short-term persistence substudy(STPS)가 있다. SPS 연구는 1998년부터 2001년까지 3년에 걸쳐 총 38,546명의 60세 이상 성인을 대상으로 위약 관리화, 이중맹검 임상시험으로 평균 3.1년(범위, 31일~4.9년)동안 대상포진 발생에 대해 추적관찰을 하였다.

연구결과 대상포진 백신은 51.3%(CI= 44.2~57.6%)의 대상포진 예방효과를 보였고, 대상포진후신경통을66.5%(CI= 47.5~79.2%) 예방하였다. STPS 연구는 SPS 연구 참여자들 중 일부인 14,270명을 4년에서 7년간 추적 관찰한 것으로 대상포진에 대해 39.6%(CI=18.2~55.5%), 대상포진후신경통에 대해 60.1%(CI=-9.8~ 86.7%) 예방효과를 보였다.

이 두 개의 연구를 종합하여 예방접종 후 대상포진 예방효과를 계산해 보면, 접종 1년 후에는 62.0%(CI=49.6~71.6%), 접종 5년 후에는 43.1%(CI=5.1~66.5%)로 시간이 지날수록 그 효과가 감소하는 것을 볼 수 있다. 흥미로운 것은 6년과 7년 후에는 신뢰구간이 0을 포함하기 때문에 예방접종 후 5년이 지나면 효과가 없을 수 있다는 것이다.
 
대상포진후신경통은 접종 1년 후에는 83.4%(CI=56.7~95.0%)로 예방효과가 높지만, 2년차에는 69.8%(CI= 27.3~89.1%)로 감소하며 3년 이후에는 통계적으로 효과가 없을 수 있다는 보고가 있다. STPS의 6,687명에 대한 7~10년간의 장기면역원성에 대한 평가에서는 대상포진 예방효과는 21.1%(CI=10.9%~30.4%), 대상포진후신경통 예방효과는 35.4%(CI= 8.8%~55.8%)이었다.

결론적으로대상포진 백신의 단기면역원성과 장기면역원성은 입증이 되었으나 60세 이상에서는 접종 5년이 지난 후면역원성이 낮은 편으로추가접종이 필요한 지에 대해서는 추가적인 연구가 필요한 상태이다.

■ 적응증과 접종금기 사항

대상포진 백신은 대상포진 병력이 없는 50세 이상의 성인에서 대상포진 예방을 위해 투약하지만, 대상포진 치료나 대상포진 후 신경통 치료를 위해 투약하는 것은 피해야 한다.

예방접종은 만성 심폐질환자, 알코올 중독자, 무비증(asplenism) 환자, 만성간질환자, 당뇨환자, 신기능 저하자, 의료기관종사자에게 적극적으로 추천해야 한다. 젤라틴이나 네오마이신, 그 밖에 백신 성분에 중증의 과민반응을 보였던 자나 백혈병, 림프종, 골수나 림프계 침범 소견이 있는 악성종양을 앓고 있는 환자, HIV 환자(CD4 수가 200미만), 2주간 하루 20mg 이상의 스테로이드를 투약 중인 환자, 임신부에서는 접종을 해서는 안 된다.

과거에 대상포진을 앓았던 환자에 대해 대상포진 백신을 접종하는 것은 연구자료가 부족하다. 현재 미국에서는 대상포진을 앓았던 환자에게도 투약할 수 있다고 권고하고 있으나 캐나다에서는 투약을 권고하지 않고 있다. 호주에서는 대상포진을 앓고 나서 최소 1년이 지난 후 접종할 수 있다고 기간을 정하여 권고하고 있다.
 
■ 이상반응

국소 이상반응으로는 주사부위에 나타나는 발적(33.7%), 통증(33.4%), 종창(24.9%), 소양증(6.6%), 혈종(1.4%)이 있다. 전신 이상반응으로는 두통(1.4%)이 가장 많이 관찰된다. 백신접종 관련 중증 이상반응으로 천식 발작과 류마티스성 다발성근육통이 보고되었다.

접종 후 대상포진양 발진이 보고되기도 했는데 대부분 야생형 바이러스에 의한 경우였으나 백신Oka/Merck 주에 의한 경우도 일부에서 보고되었다. 백신 바이러스의 전파도 증명된 예는 없으나, 수두양 발진이 발생한 백신 접종자로부터 전파된 보고가 있다. 따라서 접종전 수두에 감수성이 있는 사람에게 백신 바이러스를 전파시킬 가능성이 있음을 반드시 설명해야 한다.
 
■ 특수한 상황에서의 접종

현재 유통 중인 대상포진 백신은 생백신 밖에 없기 때문에 접종에 주의가 필요하다. 대상포진에 효과를 발휘하는 acyclovir, valacyclovir, famcyclovir의 경우 백신접종 전 24간 동안 투약을 중지해야 하며, 투약 후에는 필요시 다시 사용을 할 수있다.

면역억제제로 치료 중인 경우 면역억제제를 투약하기 1개월 전에 대상포진 백신을 접종해야 하며, 접종하고 나서 14~30일 기간동안 면역억제제의 사용을 제한해야 한다. 골수이식환자의 경우에는 보통 골수이식 2년후에 백신 접종을 추천한다. 다른 백신과의 동시접종에 대해서는 제한이 없는 것으로 보인다.
 
■ 대상포진 백신의 개발 방향

현재 불활화 대상포진 백신에 대한 3상 임상연구가 진행 중으로결과는 1~2년 내에 보고될 것으로 예상된다. 만약 임상연구의 결과가 만족스럽다면 면역저하자에게도 사용이 가능하기 때문에 향후 대상포진 백신의 사용에 관한 권고사항이 달라질 수 있겠다. ▣
 

뇌수막염 치료와 예방접종 최신지견

▲ 이재갑 교수  
■ 수막알균의 특징과 수막알균 감염의 임상양상


수막알균(Neisseriameningitides)은 그람 음성쌍알균으로비인두에 상재하였다가 비말 또는 접촉에 의하여 전파되며 수막염과 패혈증을 일으키는 세균이다. 13개의 혈청형이 알려져 있으나 이 중 A, B, C, Y, W-135의 5가지 혈청형이 주로 침습적 질환을 일으킨다.
 
수막구균 감염은 치명률이 10~14% 정도이며, 증상 발현 후 24~48시간 후 사망에 이를 수 있을 정도로 빠르게 진행되는 특징을 가지고 있다. 회복되었더라도 수막알균 감염자 5명 중 1명은 평생 지속되는 후유증이 남게 된다. 후유증으로는 신경 장애가 대표적이고, 패혈증 후유증으로는 운동 장애, 뇌 손상, 피부 괴사로 인한 사지 절단 또는 피부 이식 등이 있다.

■ 역학

수막알균 감염은 전 세계적으로 발생하는데,선진국에서는 인구 10만명당 0.5~4명정도가 발생하고,개발도상국에서는 10만명당 10~25명의 빈도로 발생한다. 특히 사하라 이남의 아프리카 국가들에서는 2~4년간 대규모 유행(인구 10만명당 25-120명까지 발생)이 있다가 8~14년의 휴지기가 있는 유행이 주기적으로 발생하고 있으며 이슬람의 Haji에 즈음한 메카의 성지 순례와 더불어 세계적인 유행이 발생하기도 한다.

수막알균 감염은 새로운 혈청형의 인두 집락화 이후 발병하기 때문에 대학 기숙사의 신입생, 군대의 신병훈련소, 위험지역 여행객과 같이 여러 지역의 사람들이 한 곳에 모이는 상황에서 각자가 가지고 있는 집락된혈청형을 나누어 가지면서 그 중 취약한 사람에게서 발병하는 특징을 가지고 있다.

우리나라 대학 기숙사에 입학한 학생들을 대상으로 수막균 보균 여부를 확인한 2012년 국내 연구에 따르면 입학 직후 수막알균 보균자 비율은 11.8%였으나, 1개월 후 그 비율은 15%까지 증가하였으며, 가장 많이 확인된 혈청군은B와 C였다.

국내의 수막알균 감염자는 연간 10-15명이내로 질병관리본부에 보고된다. 그러나 국내에서 세균성 뇌수막염에서 주로 배양을 통하여 원인균을 진단하고 있어 1, 2차 기관에서 이미 항생제를 사용하고 전원된 환자의 경우 배양음성인 경우가 많을 수 있어서 실제 발병자는 보고된 숫자에 비하여 더욱 많을 것으로 생각된다.
 
1999~2001년 사이 5세 미만 소아의 침습성 세균성 뇌수막염 환자의 원인균을 확인한 전향적 연구에서 한국, 중국, 베트남 3개국에서 총 2,327개의 검체(295균, 2,032 뇌척수액 수집)에 대한 균 배양 검사를 하였으나, 수막알균이 확인된 환자는 한 명도 없었다. 그러나 동일한 검체로 PCR을 실시한 결과, 수막알균이 92건(13.2%)에서 확인 되었다는 자료를 보면 국내의 수막알균 감염은 실제 보고보다 훨씬 많을 수 있다는 것을 시사한다.

지난 2011년 신병 훈련소에서 수막알균성 질환이 3명이 발병하여 한 명이 사망한 사건이 있었고, 이로 인하여 2012년부터 신병에 대한 수막알균 예방 접종이 본격적으로 시작되는 계기가 되었다. <그림 1>
 
■ 수막알균 예방접종

1974년 C형 1가 다당 백신(polysaccharide vaccine)이 개발된 이후, 1975년 A형 1가 다당 백신, A, C형 2가 다당 백신이 개발되었고, 1978년 A, C, W-135, Y형 4가 다당 백신이 개발되었다. 1999년 C형 1가 접합 백신(conjugated vaccine)이 개발되었으며, 2005년 A, C, W-135, Y형 접합 백신이 개발되어 우리나라에도 2012년 도입되었다.

다당질 백신의 경우 B 세포면역만 자극하기 때문에 면역원성(immunogenicity)이 낮고 면역원성의 지속기간이 짧고 군중면역을 형성하지 못하여 유행지역의 일시적인 유행을 멈출 수는 있으나 지속적인 효과를 기대하기 어렵다. 접합 백신은 파상풍의 톡소이드 또는 CRM197과 같은 단백질에 항원을 결합시켜 T세포 면역을 자극하고 T 세포면역이 B 세포면역도 자극하므로 면역원성이 우수하며 면역기억과 궁극적인 군중면역을 형성하는 장점이 있다. 4가의 단백결합 백신이 출시된 이후에는 대개의 국가에서 단백결합 백신을 접종하도록 권장하고 있다.

혈청형 B의 경우에는 다당질 항원이 충분한 면역원성을 형성하지 못하기 때문에 recombinant Neisseria meningitidis group B NHBA fusion protein, recombinant Neisseria meningitidis group B NadA, recombinant Neisseria meningitidis group B fHbp fusion protein, Outer membrane vesicles (OMV) from Neisseria meningitidis group B strain NZ98/254 measured as amount of total protein containing the PorA P1.4의 4가지 항원을 포함한 백신의 형태로 개발되었으며 현재 유럽에서 승인되었고 미국에서 승인을 앞두고 있으며 국내에는 아직 도입되지 않았다.
 
■ 백신의 주요 권고 대상
- 보체 결핍
- 비장 절제 후 또는 기능 저하
- 신입훈령병
- 수막구균을 취급하는 미생물 담당자
- 아프리카수막염 벨트를 포함한 수막구균 유행 지역 여행자나 체류자,
   사우디아라비아 메가 순례 여행자
- 소속 집단 또는 거주 지역에서 유행시
- 대학 기숙사 거주 신입생
- 해외 유학생
 
 
소아백신 최신지견

▲ 김예진 교수   
인류는 여러 감염질환에 시달려 왔다. 그러나, 기초과학과 의학의 발전으로 여러 가지 백신들이 개발되었으며 현대인은 예방접종을 통하여 과거에 백신이 없던 시절에 많은 사람들이 목숨을 잃던 감염질환으로부터 보호받고 그 발생이 지속적으로 감소하고 있다. 그러므로, 백신의 예방접종은 감염질환 예방에 있어서 비용 대 편익면에서 가장 경제적인 수단으로서 공중 보건 향상을 위해서 광범위하게 사용되고 있다.

백신의 개발은 위생적인 상하수도 시설 및 항생제의 개발과 더불어 인류의 건강에 매우 큰 영향을 주었다.

우리나라 어린이들은 출생 후 여러 백신을 접종 받게 된다. 현재, 국가필수예방접종 사업이 실시되어, 전국의 모든 소아가 만12세까지 성장하면서국가에서 지정한 백신을 무료로 접종 받을 수 있다.

그러한 국가예방접종 백신의 종류로는 피내용 BCG, B형 간염, 디프테리아/파상풍/백일해, 폴리오, b형 헤모필루스 인플루엔자, 폐구균(단백결합, 다당질), 홍역/유행성이하선염/풍진, 수두, 일본뇌염(사백신, 생백신), 인플루엔자(사백신, 생백신), 장티푸스 등이 있다. 이들 중 폐렴구균 백신의 경우,다당질 백신은 고위험 환자에 한하여 접종한다. 인플루엔자는 59개월까지의 소아에 한하여 국가필수예방접종으로 접종한다.

국가 필수 예방접종에 포함되지 않은 기타백신들로서는 경피용 BCG, 로타바이러스, A형 간염, 인유두종바이러스, 수막구균백신 등이 있다. 질병관리본부 예방접종관리과의 예방접종 도우미 사이트(https://nip. cdc.go.kr/irgd/index.html)에 접속하면 예방접종 일정표와 함께 의료진 및 일반들이 알기 쉬운 설명이 안내 되어 있다. <표 1>

국가예방접종은 국가가 권장하는 예방접종으로서,국가는 감염병의 예방 및 관리에 관한 법률을 통해 예방접종 대상 감염병과 예방접종의 실시기준 및 방법을 정하고, 국민과 의료제공자에게 이를 준수토록 하고 있다.

기타예방접종은 국가예방접종에 포함되어 있지는 포함되어 있지는 않지만 이외 민간 의료기관에서 접종 가능한 예방접종을 말한다. 소아의 백신 예방접종은 기초접종을 통하여 단기간 내에 방어면역 형성을 위해 일정 간격을 두고 반복적으로 시행하고, 이와 같은 기초접종 후 일정기간이 지난 다음 추가 접종을 시행하여 형성된 방어면역을 장기간 유지하는 것이 주된 방법이다.

우리나라에서는 1950년대 초반에 BCG가 도입되었고 1950~60년대에 걸쳐 디프테리아/파상풍/백일해, 폴리오, 홍역/유행성이하선염/풍진 등의 백신들이 도입되고, 이후 여러 백신들이추가 도입되었다. 이들 백신의 사용으로 여러 감염질환들이 감소하였으며 2000년도에는 우리나라가 토착 폴리오 감염이 없는 지역으로 선포되었다.
이와 같이 이미 잘 알려진 소아 백신들외에 2000년대 이후로 많은 새로운 백신들이 국내에 도입되어 사용되기 시작하였다.

폐구균 백신은 7가 단백결합 백신이 국내에서 2003년 도입되어 사용되었으며 2010년부터는 10가와 13가 백신이 사용되고 있다. 소아는 세균에 의한 심각한 감염에 취약하며 그 중 폐구균은 소아에서 매우 중요한 세균이다.

국내 다기관 연구에 의하면 폐구균은 5세 미만의 소아에서 패혈증이나 뇌수막염과 같은 심각한 침습성감염을 유발하는 세균 감염 중 50% 이상을 차지하는 것으로 관찰되어 가장 흔하게 침습성세균감염을 유발하는 것으로 보고되었다.

단백결합 폐구균 백신이 소아에서 사용된 후에, 전세계 여러 연구에서폐구균백신의 사용으로 백신에 포함된 혈청형에 의한 패혈증이나 뇌수막염와 같은 심각한 침습성 감염이 현저히 감소하였으며 폐렴, 중이염, 비인두 보균 감소 등에도 효능이 있는 것으로 보고되고 있다.

로타바이러스는 영유아에서 발생하는 심한 위장관염의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 2008년 세계보건기구 자료에 따르면 로타바이러스는 전 세계 5세 미만의 소아에서 급성 설사에 의한 사망 원인의 약 37%를 차지하며 약 45만명이 로타바이러스 감염에 의한 설사로 사망하였을 것으로 추정되었다. 로타바이러스 감염에는 특별한 치료제가 없으며 탈수나 전해질의 불균형이 문제가 될 수 있으므로 대증 요법으로 치료한다.

우리나라에서는 두가지의 로타바이러스 백신이 2007년과 2008년에 각각 허가되어 기타예방접종으로 영아에게 현재 사용 중이다. 1990년대 후반에 미국에서 사용되었던 로타바이러스 백신은 예방접종 후 장겹칩증을 유발하는 심각한 이상반응이 발생하여 사용이 금지되었다.
그러므로, 현재 사용되는 로타바이러스 백신에 대한 이상반응 발생에 대하여서도 세계 여러 나라에서 매우 철저한 감시를 하여 자료를 분석하고 있다.

미국의 자료에 따르면 장겹칩증은 백신 접종자 10만명당 약 0.8 예의빈도로 발생하는 것으로 위험도가 낮게 관찰되었고, 로타바이러스 백신의 효능은 설사로 인한 응급실 방문, 외래진찰, 입원등을 80~90% 이상 감소시키는 것으로 관찰되어 세계보건기구 및 로타바이러스 백신을 접종하는 세계 모든 나라에서 지속적으로 백신 접종을 권유하고 있다.

일본뇌염은 예방접종과 위생 상태의 발전으로 우리나라에서 그 발생빈도가 매우 감소한 질병이다.
그러나, 뇌염을 일으키는 질병의 심각성과 국내에 질병 매개체인 모기가 있으므로 이에 대한 역학 조사를 철저히 하고 소아에서 국가필수예방접종 사업을 통하여 예방접종을 지속하고 있다. 일본뇌염 백신 제조에는 여러 종류의 바이러스 주가 사용 되고 있으며 불활성화 백신과 약독화 생백신 형태 두가지가 있다.

국내에서는 1960년대부터 쥐 뇌조직에서 바이러스를 배양하여 불활성화 시킨 백신이 사용되어 왔으며 햄스터 신장세포에서 바이러스를 배양하여 약독화시킨 생백신도 도입되어서 두가지 백신이 국가예방접종으로 사용되고 있다.

최근에는 새로운 종류의 불활성화 백신(쥐 뇌조직을 이용하지 않고 다른 세포주를 이용)과 생백신도 개발되어 세계 여러 나라에서 다양한 일본 뇌염백신이 임상에서 사용될 것으로 예상된다.
인플루엔자 백신은 전통적으로 불활성화 백신을근육 주사제로 사용하였으나 비강에 분무하는 약독화 생백신이 개발되어 미국에서는 2003년부터 우리나라에서는 2009년부터 사용되었다. 주사제는 6개월 이상의 소아에서 예방접종 할 수 있으며 비강에 분무하는 생백신은 24개월 이상의 소아에서 사용할 수 있다.

대부분의 소아백신은 초등학교 입학 연령인 만6세 이전에 완료하게 된다. 그러나, 일부 백신들은방어면역을 장기간 유지하기 위하여 초등학교 고학년 소아 또는 청소년 시기에 추가 접종을 한다. 또한, 특정 질병에 대하여는 새로이 이시기에 접종을 시작하여야 하는 것이 중요하다.

그러므로, 우리나라 국가필수예방접종 사업에서도 만12세 소아까지를 포함하여 만 11~12세에 일본뇌염 사백신 추가 접종, 성인형Tdap 또는 Td를 접종한다. 이시기의 주요한 소아 백신으로 인유두종바이러스 백신도 있다. 인유두종바이러스는 피부나 점막의 사마귀 혹은 항문, 생식기의 전암병변과 암을 일으킨다. 여성에게서 자궁경부암을 일으키는 주요 원인 중 하나로 알려져 있으며 자궁 경부암은 전세계 여성의 암 사망 원인의 중 두번째로 흔하다.

현재 두 가지의 인유두종바이러스 백신이 국내에 도입되어 사용되고 있으며, 이들 백신 모두 백신에 포함에 바이러스 형에 의하여 발생하는 전암병변 및 생식기 사마귀에 대한 효능은 90% 이상으로 나타났다. 국내에서 소아에서 국가예방접종 백신은 아니지만 미국, 영국을 비롯한 유럽의 여러 나라들에서는 국가예방접종으로서 사용하고 있으며 대부분의 나라에서 성생활을 시작하기 전인 10대 초반의 소아청소년들에게 접종한다.

신생아 시기부터 청소년에 이르기까지 예방접종 받아야 하는 백신의 수는 많다. 그러므로 주사횟수를 줄이고도 동시에 여러가지 질병에 대한 면역원성을 높여 질병 예방 효과를 보일수 있는 백신을 접종하고, 백신 접종 후 이상 반응도 증가하지 않는 것이 이상적이라 하겠다.

이미, 디프테리아/파상풍/백일해 백신과 홍역/유행성이하선염/풍진 백신은 3가지의 감염질환에 대한 혼합백신으로서 접종하여 왔다. 2000년도 이후에 들어 국내에서도 디프테리아/파상풍/백일해와폴리오 4가지를 포함하는 혼합백신이 사용되고 있으며, 외국에서는 디프테리아/파상풍/백일해-폴리오와 B형 간염을 포함하는 혼합백신, 이에 추가로 b형 헤모필루스 인플루엔자를 포함한 6가지를 합친 혼합백신이 흔히 사용되고 있으며 국내에서도 임상연구를 진행하였다.

현재까지 백신의 예방접종을 통해 많은 감염질환들이 예방되었으며, 백신에 포함된 감염질환으로부터 사망하는 소아들의 숫자는 지속적으로 감소하고 있다.

또한, 기존의 백신들이 더욱 발전하여 차세대 백신으로 새롭게 개발되고 있으며, 새로운 감염질환에 대한 백신개발을 위한 지속적인 노력이 있다.

2000년도 이후에 단백결합 폐구균 백신, 로타바이러스 백신, 인유두종바이러스백신, Tdap등 소아에게 다양한 새로운 백신들이 도입되어 접종되었다. 인류의 질병 극복의 노력은 지속되어 미래에도 소아들에게 간편하게 예방접종으로 질병을 예방할 수 있는 새로운 백신들이 추가로 개발되어 사용될 것으로 기대된다. ▣
  

자궁경부암 백신 최신지견

▲ 윤영경 교수    
■ 자궁경부암과인유두종바이러스(Human Papillomavirus, HPV) 감염


자궁경부암은세계적으로 유방암에 이어 두 번째로 흔한 여성암이다.
최근 발표된 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 통계에 따르면2012년에 약 528, 000명이 자궁경부암을 진단받고, 그 중 266, 000명이 사망하였다 [1]. 국가암정보센터2011년 자료에 따르면, 우리나라 여성에서 발생하는 전체 악성 종양 중자궁경부암이 차지하는 비율은3. 5%로 갑상샘암, 유방암, 대장암, 위암, 폐암, 간암에 이어 7위를 차지하고 있으며, 자궁경부암 발생률은 인구 10만 명당 14. 9명으로 다른 선진국보다 여전히 높은 수준이다.

HPV는 생식기 감염을 일으키는 가장 흔한 원인 중 하나이며, 대부분 증상이 없고 수 개월 내에자연 치유되어2년 내에 90%가 자연적으로 소멸되지만, 그 중 일부는 12개월 이상의 지속적인 감염을 통해 상피이형증(dysplasia)과 상피내암(carcinoma in situ) 등의 전구암 단계를 거쳐서 자궁경부암을 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서, HPV는자궁경부암의 가장 중요한 위험인자이며, 현재까지 약 190가지 이상의 유전형이 알려져 있고, 그 중 약 50 종의 HPV가 생식기 감염과 연관되어 있다.
 
국제암연구기관(International Instituteof Anticancer Research, IIAR)은 현재 HPV 유전형을자궁경부암과의 역학적 관련성에 따라 크게 두 군으로 나눈다. 고위험군 또는 발암군에는16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59형 등 12개의 유전형과 함께 제한된 근거에 따라 68과 73형을 추가적으로 포함시켰다. 저위험군에는6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89형이 있다.
 
고위험군 바이러스는 자궁경부암 이외에도 항문암, 외부생식기암(외음부암, 질암, 음경암)및 두경부암을 일으킬 수 있고, 저위험군 바이러스는 성기 사마귀, 콘딜로마 및 재발성 호흡기 유두종(recurrent respiratory papillomatosis)과 연관성이 있다. HPV 감염이 없는 여성에 비해, HPV 16에 감염된 여성과 HPV 18에 감염된 여성이 자궁 경부에 편평상피세포암(squamous cell carcinoma)이 발생할 위험이 각각 약 400배와 약 250배 높은 것으로 알려져 있다.
 
■ HPV감염의 역학

일반적으로 HPV 감염은 성접촉을 통해 감염되며, 20대에 가장 높은 유병률을 보인다. 2014년 WHO의 한 자료에 따르면 유병률은 인종과 지역에 따라 1. 6-41. 9%로 다양하게 보고되고 있다.
한편, 최근연구 결과에서는우리나라 여성의 16. 7-19. 2%에서HPV 감염이 확인되어, 중국 7. 89%, 케냐 40. 3%, 크로아티아 35. 6%, 일본 21. 7% 등의 연구 결과와 크고 작은 차이를 보인다. 고위험군 바이러스인 경우 지속적 감염의 위험성이 높으며, 이 중 HPV 16, 18형이자궁경부암의 약 70%에서 분리되며, 저위험군 바이러스 중에서는 HPV 6과 11형이 대표적이고, 콘딜로마의90%이상에서 분리된다.
 
■ HPV와 면역반응

HPV는 점막 감염(mucosal infection)만 일으키고 혈액 내로 침투하지 않을 뿐 아니라 조직 파괴를 일으키지 않기 때문에 인체 면역 반응을 피해가는 특성이 있다. 또한 HPV 종양 단백질(oncoprotein)인 E6, E7 단백질이 세포독성 면역 반응을 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서, HPV 감염 이후 약 50-80%의 여성만 항체가 형성되며, 자궁경부암 환자에서도 항체가 항상 발견되지는 않는다. HPV 감염 후 혈청전환(seroconversion)까지 기간은 보통 8-12개월로 알려져 있다. 한편, 자연감염으로 형성된 항체는 같은 유전형에 의한 재감염의 위험은 줄일 수 있지만, 다른 유전형에 의한 재감염은 완전히 예방하지 못하는 것으로 알려져 있다.
 
■ 자궁경부 HPV 감염의 진단과 치료

자궁경부 HPV 감염은 자궁경부 찰과물 채취(cervical swab) 샘플에서 분리되는 HPV-DNA를 근거로 진단할 수 있다. 자궁경부 상피(cervical epithelium)의 HPV관련 변화는 파파니콜로검사(Papanicolaou test, Pap test) 혹은자궁경부질세포진 검사를 통한 현미경검사를 통해 진단할 수 있다. 비록 HPV 감염에 대한 바이러스 특이 치료 방법은 없지만, 자궁경부의 전암성병변은 수술적 치료를 이용하여 자궁경부암으로 진행되는 것을 막을 수 있다.
 
■ HPV 백신
 
1. HPV 백신의 특성

HPV 감염이 자궁경부암을 일으키는 중요한 위험인자로 알려진 후, HPV 백신이 자궁경부암을 예방할 수 있을 것으로 생각되었고, 1993년부터 이에 대한 활발한 연구가 진행되어 오고 있다. HPV 백신의 기전은 HPV가 세포에 들어가 감염을 일으키기 전에 HPV를 중화시킬 수 있는 중화항체(neutralizing antibody)가 혈청에서 자궁경부점막으로 전달되어 HPV의 지속적인 감염을 예방하는 것으로 알려져 있다. 이때 HPV 백신은 유전자 재조합(recombinant technology)을 이용하여 HPV 표면 단백질(capsid protein)인 L1 단백질로 구성된 virus like particle (VLP)을 항원으로 하며, HPV DNA를 포함하고 있지 않기 때문에 감염의 위험은 없다.

현재 허가되어 시판중인 HPV 백신은 최초 암 예방 백신이며, 2가지가 있다. GSK사는 HPV 16과 18형을 포함하는 2가 백신 Cervarix짋를 2007년에 허가 받아 국내에서는 2008년부터 시판되었고, Merck사는 HPV 16과 18형 및 생식기사마귀를 일으키는 HPV 6과 11형을 포함하는 4가 백신 Gardasil짋을 2006년에 허가 받아 국내에서는 2007년부터 시판되었다.
2014년 8월까지 58개국에서 국가 필수 예방접종 사업에 HPV 백신을 도입하였다.
 
2. HPV 백신의 효과

두 가지 HPV 백신은 자궁경부, 외음부, 질 상피내 종양과 자궁경부암에 대한 예방 효과와 4가 백신의 경우 첨형콘딜로마 등에 대한 예방 효과를 기대하고 있다. 16-26세 여성을 대상으로 임상연구를 수행한4가 백신의 경우 현재까지 발표된 3상 임상 연구 결과, HPV 16, 18형에 의한 자궁경부상피내종양(Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) 3에 대한 예방효과는 약 100%에 달했고, 외음부 및 질의 상피내종양과콘딜로마 발생에 대한 효과도 99%로 보고되었다. 성경험이 있는 24-45세 여성도 HPV 감염이 없고 이전에 콘딜로마나자궁경부병변이 없었던 경우 HPV 백신 효과를 83% 이상으로 보고하였다. 2가 백신의 경우 HPV 유전형과 무관하게 CIN 3에 대한 예방효과가 약 90%정도인 것으로 보고되었다.
 
3. HPV 백신의 접종 지침

백신 허가 임상 연구가 4가백신은 16-26세 여성, 2가백신은 15-25세 여성에서 수행되었기때문에4가백신은 26세까지, 2가백신은 25세까지 접종 허가를 받았다. 하지만, 27세 이상 여성이더라도 암예방 효과가 입증되지는 않았지만 성생활을 시작하지 않았거나 HPV 노출 기회가 적은 여성은 이론적으로 암예방을 기대할 수 있다. HPV 감염은 성매개질환이므로, HPV 백신 접종권장연령은 성매개질환 역학 조사에 기반하여 접종시기가 결정되어야 한다.

미국예방접종심의위원회(Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP)에서는 HPV 백신 기본접종은 성경험이 시작되기 전인 11-12세의 접종 시기를 추천하고 있고, 9세부터 접종을 시작할 수 있다고 권고한다. 국내에서는 최적 접종연령을 성접촉 시작 평균연령을 고려하여 15-17세로 권장하고 있다. 따라잡기(catch-up) 접종은13-26세까지 성관계 여부와 관계없이 투여 가능하며, 접종 전에 HPV 검사나 Pap 검사는 필요하지 않다. HPV관련 병변이 있는 환자에서도 아직 감염되지 않은 HPV 유전형에 대한 예방 효과가 기대되므로 투여는 가능하나 이미 감염된 유전형에 대한 치료효과는 없다. 한편, 현재의 HPV 백신으로 모든 자궁경부암이 예방되는 것은 아니므로 지속적으로 자궁경부암 선별검사의 중요성은 강조되어야 한다.

HPV 4가백신은 9-13세의 경우 2회 접종하며, 1차 접종 6개월 후에 2차 접종한다. 14세 이상의 경우 총 3회 접종하며, 1차 접종 2개월 후에 2차 접종, 6개월 후에 3차 접종을 한다.
 
반면, HPV 2가백신은 9-14세의 경우 4가백신과 같이 2회 접종하며, 15세 이상의 경우1차 접종 1개월 후에 2차 접종, 6개월 후에 3차 접종을 한다.
 
3차 접종의 경우 1차 접종과 2차 접종 사이의 최소간격은 4주, 2차 접종과 3차 접종 사이의 최소간격은 12주, 1차 접종과 3차 접종 사이의 최소간격은 24주이다.
 
권고된 접종 간격보다 짧은 시간 간격 내에 접종 받은 경우는 재접종이 권고된다. 반대로 접종 간격이 길어진 경우는 가능한 빨리 접종하고 처음부터 다시 접종하지는 않는다. 3회 접종은 모두 동일한 제품으로 하는 것을 원칙으로 하고, 4가백신과 2가백신의 교차접종은 권장하지 않는다.
 
접종 용량은 1회에 0. 5 ml로 근육주사하며, 절대 혈관내주사 또는 피내주사를 하면 안 된다. 4가백신에서 A형 간염백신, B형간염백신 및 디프테리아(diphteria), 파상풍(tetanus), 백일해(pertussis) 백신과 병합 투여한 임상 연구에서는 백신이 서로 면역원성에 영향을 미치지 않는다고 보고되어 다른 부위에 동시 접종이 가능하다.

WHO에서는 2014년 3월까지 HPV 백신의 안전성을 검토한 결과 안전성이 우수한 것으로 결론지었다. 한편, 가장 흔하게 관찰되는 국소부작용은 주사부위 통증(약 80%)이었으며, 부종과 발적이 약 25%에서 보고되었다. 전신부작용은 발열이 약 10%로 가장 흔하였고, 두통, 어지럼증, 근육통, 관절통, 구역 및 구토, 복통 등이 보고되었다.

■ 맺음말

HPV 백신의 도입으로 향후 자궁경부암의 발생 및 이로 인한 사망률 감소가 기대되는반면, 최근 한국 성문화의 변화로 자궁경부 전암병변과 자궁경부암의 위험이 증가될 수 있다.
따라서, 효과적인 예방을 위해국내 성매개질환 역학 조사에 기반하여 HPV 백신 접종권장연령과 이상적인 HPV 유전형을 포함하는 백신이 국내 현황에 맞게 권고되어야 한다.
 
또한, 비싼 백신 가격으로 인한 부담을 줄이고 백신에 대한 적극적인 권장과 교육을 하는 것이 요구된다. 향후 HPV 백신 효과 지속 기간과 추가 접종 필요성, 비용 효과 분석, 남성 및 증가하는 면역저하자에서 백신의 면역원성과 백신 효능에 관한 추가 연구가 필요하다. 무엇보다 성매개질환의 효과적인 예방 대책은 백신을 포함하는 다학제간 다면적 접근을 통해 이루어져야 할 것이다. ▣
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