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Right choice for the better control In type 2 diabetics

일자 : 2014년 7월 8일 (화요일) 18:30 장소 : 그랜드인터컨티넨탈 2층 위스테리아

후생신보 | 기사입력 2014/07/08 [21:12]

Right choice for the better control In type 2 diabetics

일자 : 2014년 7월 8일 (화요일) 18:30 장소 : 그랜드인터컨티넨탈 2층 위스테리아

후생신보 | 입력 : 2014/07/08 [21:12]
 
▲ 좌장 홍은경 교수(한림의대)

1. Selectivity and Reversibility :Are all SUs same?
박종숙(연세의대)

 
2. Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues: a systematic review 정수진 (세종병원)
 
3. Discussion and questions

Panel
강선미(인천기독), 김혜진(아주의대), 김희영(고려의대),
박주리(한림의대), 안소연(홍익병원), 오지영(이화의대),
이명원(성애병원), 허규연(성균관의대)



 Selectivity and Reversibility: Are all SUs same?
 

▲ 박종숙(연세의대)   

■ Gliclazide는 베타세포 선택성이 매우 높음

모든 SU는 다 똑같은 것일까? 결론을 먼저 말하자면 그렇지 않다.
Gliclazide(Diamicron MR)는 베타세포 선택성이 매우 높은 sulfonylurea(SU) 이므로 다른 SU와는 또다른 특장점을 가지고 있다. Gliclazide가 선택성(selectivity)에 있어서 차이를 보이는 이유는 분자구조가 다르기 때문이다.

Glibenclamide나 glimepiride는 sulfonylurea기가 따로 있고 benzamido기가 따로 있다. 반면 gliclazide는 sulfonylurea기만 가지고 있어 다른 SU들과는 다른 작용을 하게 된다.

췌장에는 SU receptor type 1인 SUR1이 존재하는데, 여기에는 sulfonylurea기와 benzamido기가 결합할 수 있는 두 가지 binding site가 있다. 이와 달리 심장이나 혈관평활근세포에는 SUR2A, SUR2B가 있으며 여기에는 benzamido기만 결합할 수 있는 binding site가 있다. 따라서 gliclazide는 SUR2A, SUR2B에 결합하지 못한다.

SU receptor에 따른 차이를 살펴본 많은 연구가 있는데, 그 중 몇 가지만 소개하고자 한다.
In vitro 연구에 따르면, gliclazide를 처리했을 때 SUR1에서는 KATP channel이 억제되지만, SUR2A, SUR2B에서는 KATP channel에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. SU간 선택성의 차이를 본 논문에서는 gliclazide가 심장, 혈관에 작용하는 것에 비해 베타세포에 작용하는 선택성이 다른 SU에 비해 훨씬 큰 것으로 나타났다<그림 1>.


또한 gliclazide와 glibenclamide를 비교한 논문에서는 in vitro에서 gliclazide를 처리했을 때 SUR1은 억제하지만 SUR2A에는 전혀 작용하지 못하는 것으로 나타났다.

반면 glibenclamide는 베타세포의 SUR1에 결합하여 KATP channel을 억제하며 추가적으로 SUR2A에도 작용하여 KATP channel을 억제하는 것으로 나타났다.

그리고 gliclazide를 제거하면 KATP channel이 빠르게 action reverse가 되는데 glibenclamide는 제거해도 억제효과가 지속되어 가역성(reversibility)가 떨어지는 것으로 나타났다. Gliclazide와 glimepiride를 비교한 논문에서도 이와 동일한 결과를 보였는데, gliclazide는 SUR1에만 작용하고 glimepiride는 SUR1, SUR2A에 모두 작용하며 가역성이 떨어지는 것으로 나타났다.

이러한 gliclazide의 선택성은 많은 논문에서 일관된 결과를 보인다. Glibenclamide나 glimepiride와는 다르게 gliclazide는 선택성있게 베타세포의 SUR1에만 결합하고 심장이나 혈관에 있는 SUR2A, SUR2B에는 전혀 작용하지 않는다. 그래서 이러한 특장점으로 인해 gliclazide가 심장과 상호작용이 없고 대부분의 SU와는 다른 임상적 특성을 나타내는 것으로 생각되고 있다.
 
■ Gliclazide는 KATP channel opener의 혈관이완효과를 상쇄시키지 않음

베타세포에만 선택성이 높은 것은 임상적으로 어떤 이점을 가져오는 것일까?
일반적으로 KATP channel opener를 사용하면 혈관이완효과가 나타나는데, 대부분의 SU는 이러한 혈관이완작용을 길항한다. SU를 처리했을 때 KATP channel opener가 어떤 영향을 받는지에 대한 몇 가지 논문을 소개하고자 한다.

첫 번째 논문에서는 KATP channel opener를 투여한 다음 glibenclamide, glimepiride, gliclazide의 세 가지 SU가 각각 어떤 영향을 미치는지 비교하였다. 쥐 동맥에 KATP channel opener인 cromakalin을 사용하여 혈관이완효과를 측정하였는데, gliclazide는 쥐 동맥의 혈관이완효과를 손상시키지 않았지만 glibenclamide와 glimepiride는 vascular KATP channel과의 상호작용 때문에 혈관이완효과를 유의하게 감소시켰다<그림 2>.


두 번째 논문에서는 Hamster cheek pouch에 diazoxide를 사용 혈관이완효과를 관찰하였는데, gliclazide는 혈관이완효과에 영향을 미치지 않았지만 glibenclamide와 glimepiride는 혈관이완효과를 감소시켰다.

세 번째 논문에서는 KATP channel opener인 nicorandil을 사용하고 SU를 투여하여 각각의 SU가 어떤 영향을 미치는지를 살펴보았다. Gliclazide는 SUR2A, SUR2B에 전혀 작용하지 않기 때문에 KATP channel opener와의 상호작용이 없었다. 이와 달리 glibenclamide와 glimepiride는 KATP channel opener와 상호작용하여 혈관이완효과를 감소시켰다. Gliclazide는 SUR1에만 선택적으로 작용하지만 glibenclamide와 glimepiride는 nicorandil의 작용부위인 SUR2에 상호작용하여 nicorandil의 효과를 상쇄시킬 수 있다.
 
■ Gliclazide는 심장에 영향을 미치지 않음

2004 Cardiovascular Drugs and Ther.에 발표된 논문에서는 ischemic preconditioning(IPC)인 경우와 nicorandil을 사용한 경우에 SU에 의해 어떤 영향을 받는지를 알아보았다. 이 연구에서는 ischemic preconditioning을 유발하여 glibenclamide와 gliclazide가 어떻게 서로 다른 효과를 나타내는지 보고자 하였다.

큰 허혈손상(ischemic injury)이 오기 전 짧은 시간 동안 작은허혈(ischemia)이 반복되면 myocardium에서 스스로를 보호하기 위한 myocardial protection effect가 나타나는데 이를 ischemic preconditioning이라고 한다.

Myocardiac SUR 2 channel은 정상상태에서는 닫혀 있지만 작은 허혈이 반복되면 열리게 되어 심장수축을 감소시키고 혈관이완을 가져와 myocardium을 보호하는 자체작용이 일어나게 된다.
이 연구에서는 control, ischemic preconditioning(IPC), nicorandil infusion의 세 그룹으로 나누었고 각각의 그룹에 saline을 주입하거나, glibenclamide 혹은 gliclazide를 IV bolus로 투여하여 infarct size의 변화를 측정하였다.

연구결과, IPC군은 대조군에 비해 infarct size가 유의하게 감소하였다. Gliclazide를 같이 처치한 군은 IPC 상태를 그대로 보존하는 반면에 glibenclamide를 같이 처치한 군에서는 IPC 효과가 상쇄되었다<그림 3>.


Nicorandil군도 대조군에 비해 infarct size가 유의하게 감소하였는데, gliclazide를 같이 처치한 군에서는 infarct size를 감소시키는 효과가 여전히 보존되었지만 glibenclamide를 같이 처치한 군에서는 infarct size를 감소시키는 효과가 상쇄되었다.

결론적으로 ischemic preconditioning이나 nicorandil의 투여는 심보호 효과(myocardial protection effect)를 나타내는데, gliclazide는 이러한 효과를 여전히 유지시키지만 glibenclamide는 이러한 효과를 상쇄시킴을 알 수 있다.

2005 Eur J Pharmacol.에는 인간의 myocardium에 ischemic preconditioning을 유발한 후 glibenclamide와 gliclazide가 어떤 영향을 미치는지를 알아본 연구가 발표되었다.

심장수술을 하는 환자에서 right atrial appendages를 얻었고, IPC 10분전에 gliclazide(1, 10, 30, 100?M) 혹은glibenclamide(0.1, 1, 3, 10μM)를 투여하였다. 조직손상을 평가하기 위해 CK(creatinine kinase) leakage 양을 측정하였다.

IPC군에서는 대조군에 비해 CK leakage가 줄어 들었고, Gliclazide를 미리 처치한 군은 IPC군 만큼은 아니지만 대조군에 비해 CK leakage가 약간 줄어들어 myocardial protection effect를 보였다. 하지만 glibenclamide을 미리 처치한 군에서는 어떤 농도에서든 IPC 효과가 모두 상쇄되는 것으로 나타났다.
당뇨병 환자에서 gliclazide은 preconditioning의 cardio protective effect를 계속 유지시켜준다. 당뇨병환자에서gliclazide 치료는 심장에 영향을 미치지 않는다기 보다 어떤 추가적인 보호 효과를 가져올 수 있을 것으로 유추되고 있다.
 
■ Gliclazide는 다른 SU에 비해 CV outcome에 이점이 있음

그렇다면 gliclazide가 실제로 CV outcome을 줄이는 등의 임상적 장점이 있는가?
ADVANCE 연구에서 gliclazide가 심혈관 사망을 통계적으로 유의하게 줄인다고 나오지는 않았지만 다른 SU 연구들에서 심혈관 사망을 더 증가시키는 것과 비교할 때 약간 감소시켜 주는 경향성을 보여주었다<그림 4>.


덴마크에서 10만명의 당뇨병 환자를 대상으로 registry를 만들어 3.5~4년간 추적관찰하는 연구가 시행되었는데, 대부분의 환자는 단독요법으로 치료를 시작하였고 70% 이상의 환자에서 이러한 치료가 유지되었다. 단독요법을 한 환자만을 대상으로 총 사망, 심혈관 사망을 비교하였다. Gliclazide 사용군에서 총 사망, 심혈관 사망이 통계적으로 유의하게 감소하지는 않았다.

하지만 다른 SU 사용군에서는 통계적으로 유의하게 총 사망, 심혈관 사망이 증가하였기 때문에 이 논문에서는 그나마 다른 SU에 비해 gliclazide가 CV outcome을 줄여 줄 수 있는 선택안이 된다고 제시하고 있다.

2013 J Am CollCardiol.에는 덴마크의 6만명 환자를 대상으로 진행된 연구결과가 발표되었는데, 메트폴민에 SU를 추가적으로 사용한 경우만 따로 분석했을 때 gliclazide군이 다른 SU군에 비해 급성심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망에 있어서 좀 더 이점이 있는 것으로 나타났다.

2013 Canadian J Diabetes에 발표된 논문에서는 6개의 코호트 연구, 1만6,000명 환자를 대상으로 각각의 SU 사용에 따른 총 사망률을 분석하였는데, gliclazide 사용군에서 사망 위험이 가장 낮은 것으로 나타났다<그림 5>.

 
■ 요약

Gliclazide는 베타세포의 SUR1에만 높은 선택성을 보이며, IPC 효과를 보존시켜 준다. Gliclazide는 심장에 영향을 미치지 않는다기 보다 오히려 cardiovascular protection effect를 가지고 있다고 생각해 볼 수 있다. ▣
  
  
  
Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues: a systematic review 
  

▲ 정수진(세종병원)   

■ Insulin secretagogues의 KATP channel binding site

SU와 glinide계 약물은 insulin secretagogues인데, KATP channel(ATP sensitive K channel)을 닫고 voltage-gated calcium channel을 통해 칼슘의 유입을 증가시키며 insulin-containing granule의 exocytosis를 유발해 인슐린을 분비시킨다.

KATP channel은 췌장의 베타세포뿐만 아니라 심근세포,혈관평활근세포, 골격근세포에도 존재한다.
심근세포에서 KATP channel opening은 action potential을 줄이고 심부하를 감소시킨다. 그리고 혈관평활근세포에서KATP channel opening은 근육이완과 혈관이완을 가져온다. 결국 경색이 왔을 때 ischaemic preconditioning 상태를 만들어 주는 역할을 한다.

Insulin secretagogues는 췌장 베타세포 뿐만 아니라 심근세포에 있는 KATP channel까지 닫히게 한다. 여러 가지 관찰연구에서 insulin secretagogues가 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 발생위험을 증가시키는 것과 관련이 있다고 보고되면서 관심이 더욱 집중되고 있다.

Insulin secretagogues가 작용하는 부위는 KATP channel인데, KATP channel 자체는 core subunit와 SUR subunit로 구성되어 있다<그림 1>.


SUR은 isoform에 따라 SUR1, SUR2로 나눠진다. SUR에 대해 설명한 논문을 보면, glibenclamide의 binding site를 B site로 설명하고 있고 A site는 tolbutamide binding site로, gliclazide와 같이 선택성이 높은 것이 A site에 선택적으로 결합한다. 그리고 core subunit는 모든 KATP channel에 일반적으로 존재하고 있다.

결국 SUR isoform에 따라 조직선택성(tissue selectivity)이 결정된다고 할 수 있다.
A site는 과거 tolbutamide binding site를 말하는데 gliclazide, mitiglinide, nateglinide가 여기에 결합한다.
 
■ Insulin secretagogues의 SUR binding affinity 비교 논문
 
△ 연구배경 및 목적
Glibenclamide와 glimepiride는 KATP channel을 닫는 EC50이 베타세포와 심장에서 차이가 나지 않으므로 비선택적(non-selective)이라고 할 수 있다. 하지만 gliclazide는 심장에 있는 KATP channel을 닫기 위해 매우 고농도가 필요하기 때문에 베타세포에만 선택적으로 작용한다.

2012 Diabetes, Obesity and Metabolism에 발표된 review article에서는 임상적으로 유용한 insulin secretagogues의 SUR binding affinity에 대해 살펴보고, 일반적인 치료용량을 복용했을 때 약물의 Css(steady state concentration)에서 각각의 binding affinity를 비교하고자 하였다.
 
△ 연구방법
Electronic database search, hand search를 통해 27개의 논문을 분석하였다. 선정기준을 보면, original experimental study로 SUR와 KATP channel proteins에 관한 연구이어야 하며, KATP channel electrical activity의 IC50, Css가 포함한 연구이어야 한다.

대상 논문들은 rat, mouse, human embryonic kidney cell, XenopusLaevis oocyte 등에서 I/O(inside-out), O/O(outside -out) 등의 방법으로 실험한 연구들이었다.

△ 연구결과
Glipizide, gliclazide, mitiglinide, nateglinide의 경우, SUR1에 대한 IC50과 SUR2A 혹은 SUR2B에 대한 IC50이 확연한 차이를 보였는데, SUR1에 대한 IC50이 더 낮았다.
그리고 이러한 약물의 Css(steady state concentration)는 pancreatic effect는 보이면서 심근세포나 평활근 세포에는 크게 영향을 미치지 못하는 것으로 나타났다<그림 2>.



Tolbutamide의 경우, SUR1에 대한 IC50과 SUR2A 혹은 SUR2B에 대한 IC50 간에 차이를 보였지만 Css 자체가 SUR2A를 억제하는 농도를 넘어서고 있어서 pancreatic effect 뿐만 아니라 심근세포에까지 영향을 미칠 수 있음을 알 수 있다.

Glimepiride의 경우, SUR1, SUR2에 대한 IC50이 차이를 보이지만 이미 SUR2A, SUR2B를 넘어서는 Css를 보이고 있어서 pancreatic effect뿐만 아니라 심근세포, 평활근세포에 존재하는 KATP channel까지 억제할 수 있는 것으로 나타났다.

그러므로 insulin secretagogues의 affinity는 각각의 조직이 가지고 있는 KATP channel 구조, SUR isoform에 따라 달라지게 되며, SUR에 있는 binding site(A site, B site)에 따라 달라질 수 있다.
여러 가지 관찰연구에서 insulin secretagogues는 심혈관계 사건이 문제가 되는 것으로 보여졌는데 이는 tolbutamide 연구에 위약군보다 tolbutamide군에서 심혈관 질환 발생률이 더 높게 나타났기 때문이다.

이후 이와 관련된 여러 가지 연구가 실시되었는데, insulin secretagogues의 종류에 따른 심혈관 질환의 발생에 차이가 없다는 보고가 있었고 glyburide와 glibenclamide는 CV outcome이 좋지 않을 수 있다는 보고도 있었다.
하지만 이러한 연구들은 대규모 무작위대조연구가 아니어서 제한점이 있다고 볼 수 있다.

■ 연구 제한점
연구들에서 제시한 Css가 tissue specific concentrations를 잘 반영한다고 할 수 있는지 확실치 않다. 그리고 대부분 연구는 인간조직이 아닌 동물조직에서 시행되었다. 그리고 tissue selectivity 이외에도 각각의 SU가 가지는 atherosclerosis에 대한 차이점이 영향을 미칠 수도 있다는 점을 생각해 봐야 한다.
 
결론
Insulin secretagogues는 각각의 조직에 존재하는 KATP channel의 SUR isoform에 따라 affinity가 달라질 수 있으며, 이러한 affinity의 차이는 추후 CV risk와 연관될 수 있다고 하겠다. ▣
  
   

Panel Discussion


좌장 홍은경 : 어려운 내용을 잘 정리해주셨습니다. 당뇨병환자에서 심혈관질환이 증가하는 원인에 대해 혈당보다 지질이 더 중요하다는 말을 많이 하고 있지만 당뇨병환자에서 MI risk만 보지 않고 CHF까지 포함해서 심근세포의 변화를 본다면 혈당 조절은 더욱 중요합니다.

당뇨병성 심장질환 쥐 모델에서 발생하는 심장의 변화를 보면 평소 주요 에너지원으로 이용하던 지질 대사를 포도당으로 바꾸면서 심장을 보호하려는 기전들이 작동하게 됩니다.
하지만 이러한 심장의 보호기전은 지속적인 고혈당과 인슐린저항성 또는 분비부전으로 인해 효과적인 포도당 이용이 감소함으로써 지질을 더 많이 사용하게 되고 결국 심장은 더욱 부하가 걸려 허혈상태(ischemic condition)와 유사한 상태가 됩니다. 그럴 때 glucose handling을 도와 주는 방법이 인슐린을 사용하는 것입니다.

인슐린은 논란이 있지만 심장만 놓고 보면 rescue pathway로 작용합니다. 따라서 인슐린분비 촉진제인 SU는 인슐린 분비를 증가시킨다는 측면에선 심장에 좋은 역할을 하지만 일반적으로 적극적인 당뇨병 치료시 동반될 수 있는 저혈당이 심혈관 질환을 증가시키는 것으로 주로 얘기되고 있습니다.
그러나 오늘 두분 연자의 자료들을 보면서 SU 자체가 심장과 혈관에 다르게 작용할 수 있다는 것을 확인하였고, 심혈관 질환 위험도가 높은 환자에서 치료약제 선택시 꼭 고려해야 할 부분이란 생각이 듭니다.

김희영 : 심장보호 효과라고 하셨는데 엄밀히 얘기하면 영향이 없는 것이라고 해야 할 것 같습니다. 다른 약제는 해로울 수 있는데 gliclazide는 해를 미치지 않는다 정도로 생각할 수 있습니다.

김혜진 : Ischemic preconditioning 상황에서만 차이를 보이는지 아니면 ischemic preconditioning이 아닌 상황, 다른 당뇨병성 심장병에서도 KATP channel에 영향을 주면 function에 영향을 줄 수 있는지요?

정수진 : 사실 심부전, 당뇨병성 심장병에 대한 언급은 더 없었고 허혈이 오는 heart problem에 대해서만 설명이 되고 있었습니다.

강선미 : DPP-4 억제제도 처음에는 심장보호 효과를 가질 것이라고 기대했는데 심부전 환자의 입원을 증가시킨다, 아니다라는 헷갈리는 결과를 보이고 있습니다. Gliclazide는 어떠한지요? 심부전 환자에 대한 결과가 있는지요?

정수진 : 심부전에 대한 연구결과는 좀 더 찾아 봐야 할 것 같습니다.
최근, DPP-4 억제제들의 심혈관 안전성에 대한 대규모 연구결과가 나왔는데, Gliclazide 또한 올해 ADVANCE-ON 연구 결과가 발표될 예정입니다.

ADVANCE-ON 연구는 2008년 발표된 ADVANCE 연구의 추적 관찰 연구로 기존에 통계적인 유의성이 없다고 나온 심혈관 사망 감소 추세를 더 보기 위해 추가 5년 동안 추적관찰한 연구결과입니다.
이번 ESC에서 처음 발표가 될 것이고, EASD에서도 발표될 예정입니다. 그 결과가 잘 나온다면 gliclazide의 중요한 결과가 될 것이고 다른 당뇨병 치료제 보다는 좀 더 긍정적으로 심혈관 보호 효과로 볼 수 있지 않을까 합니다.

허규연 : SU별로 내피세포에도 SUR1이나 SUR2가 있다고 하셨는데 FMD study를 한 데이터가 있는지요? Human에서도 혈관이완을 볼 수 있는 하나의 tool인데 사실 대동맥(aorta)을 꺼내서 하는 것은 artificial condition이고 기전적으로는 그렇지만 FMD study를 하면 실제 human에서 어떻게 되는지 볼 수 있는데요?

정수진 : Gliclazide 80mg으로 한 연구가 있습니다.

허규연 : 다른 SU는 FMD에서 이완을 저해하는데, 이것은 그렇지 않다는 내용이었는지요?

정수진 : 네, glibenclamide를 비교군으로 한 연구였습니다.

허규연 : 가장 안좋은 것과 비교를 했네요?

좌장 : 옛날 연구라서 비교할 것이 그것밖에 없어서 그랬을 것 같습니다.

정수진 : 비교 연구였고 gliclazide에 더 favor한 결과가 나왔습니다. 요즘은 glimepiride와 비교한 결과가 많습니다.

박종숙 : 사실 아까 nicorandil에 대해 말씀하셨는데, nicorandil 자체가 협심증 환자에서 증상조절에는 효과가 있지만 outcome에는 별 차이를 보이지 못하는 것으로 알고 있습니다. 심보호 효과라는 것이 다른 약제에 비해 상대적으로는 그렇다 할 수 있지만 심장에 영향을 미치지 않는다라고 말하는 것이 맞지 않을까 합니다.
강연을 준비하면서 느낀 것인데, gliclazide이 작용기전은 너무 좋은데 그것을 뒷받침해줄 수 있는 clinical background가 너무 약합니다.

박주리 : 심장과 혈관은 저혈당에 취약한데, gliclazide는 다른 SU와 같지 않다는 것을 많이 알게 되었고 이제는 다른 DPP-4 억제제와 차이가 있는지에 더 집중해야 할 것같습니다.
DPP-4 억제제와 비교했을 때 SU의 혈당강하 효과가 더 강하다고 알고 있습니다. 그리고 장기적으로 봤을 때 DPP-4 억제제 보다 CV에 미치는 해로운 효과가 덜할 수 있다고도 볼 수 있습니다.

얼마 전 Diabetology에 실린 메타분석 결과를 봤는데, DPP-4 억제제는 많아야 0.9%의 HbA1c 감소를 보이고 SU는 1%가 넘는 HbA1c 감소를 나타냅니다. 하지만 임상실제에서는 SU가 저혈당 때문에 적절한 양을 사용하지 못하기 때문에 관찰연구 결과와 차이를 보입니다.
그런데 DPP-4 억제제는 임상실제와 관찰연구 간에 차이가 없다고 합니다. 어쩌면 임상실제에서 DPP-4 억제제와 SU가 비슷한 HbA1c 감소를 보일지도 모릅니다. 차이점으로 볼 수 있는 것이 durability인데 gliclazide는 durability가 입증되어 있으니깐 장기적으로 DPP-4 억제제와 비교한다면 대등한 결과를 볼 수 있지 않을까 합니다.

좌장 : 지금까지 발표된 대부분의 연구자료에서 SU는 단일 치료시 다른 당뇨병치료제에 비해 초기혈당 감소는 크지만 이후 빠르게 혈당이 상승하여 치료실패에 이르게 되는 결과를 보여 주고 있습니다. 그런데 2년 전ADA에서 발표되었던 내용을 보면, gliclazide가 SU 중에서 유일하게 DPP-4 억제제와 같은 맥락에서 이야기가 되었습니다.
ADA에서 기존의 약과 DPP-4 억제제를 비교한 연구결과가 발표되었는데, 장기간 사용시 대부분의 SU치료군에서 빠르게 혈당이 상승하고 DPP-4 억제제는 비교적 끝부분에서 혈당이 상승하였으며 가장 durability가 좋다고 평가되는 TZD도 오래 사용하다 보면 결국은 치료 실패에 이르게 된다는 결과입니다.
그나마 DPP-4 억제제는 혈당 상승 정도가 적은 약으로 평가되었으며 SU중에서는 gliclazide만이 DPP-4 억제제와 비슷하다고 발표 되었습니다.
Durability에 대한 결과는 좀더 장기간 관찰해야 되겠지만 그래도 여러 자료들에서 gliclazide의 장점을 찾아볼 수 있는 것 같습니다.

안소연 : 학구적인 모임에 참석할 수 있게 되어서 너무 감사드립니다. Gliclazide를 앞으로 많이 사용하게 될 것 같은 생각이 들었습니다.

이명원 : 모든 당뇨병 환자가 임상적으로 ischemic preconditioning state를 가지고 있다면 이점이 있을 것 같습니다.
아까 덴마크에서 실시된 연구의 경우 데이터가 더 있는데, 이전에 CV event가 있었던 사람과 없었던 사람을 sub-analysis를 했습니다. 이전에 CV event가 있었던 사람에서 p value가 유의하게 이점이 있는 것으로 나타났습니다.
그래서 모든 환자는 아니라도 ischemic preconditioning 상태에서부터 좀 더 뒤로 진행한 사람에서는 이점이 있다고 정리해도 될 것 같습니다.

김혜진 : 환자를 나눴을 때 어떠했는지요?

이명원 : 전체 환자가 십만명이었던 것 같은데, 전체 환자를 대상으로 했을 때는 통계적으로 유의한 결과가 나오지 않았지만 이전에 CV event가 있었던 10%의 환자에서는 p value가 유의하게 나왔습니다.

허규연 : 저혈당이 안생겨서 그런 것이 아닌지요?

좌장 : 충분히 그럴 가능성도 있지만 기전을 생각해 본다면 저혈당과 무관한 결과의 가능성도 없지 않을 것 같고 이 부분을 정확히 입증할 수 있다면 정말 더 자신있게 사용할 수 있을 것 같습니다.

오지영 : ORIGINE과 ACOORD 연구의 outcome을 새로 분석한 결과가 ADA에서 발표되었는데, 표준치료군이든 강력한 혈당조절군이든 중증저혈당이 없는 그룹에서 사망률이 적다고 나왔습니다. 결국 gliclazide가 중증 저혈당이 안오니깐 이점이 있는 것이 아닌가 생각됩니다.

좌장 : 이것은 중요한 이슈를 던져 준 것입니다. 어떤 SU이든 저혈당만 적게 발생하면 심혈관질환 발생으로부터 안정하다는 결과처럼 들리니깐 잘 대처하셔야 할 것 같습니다.
Gliclazide는 SU임에도 저혈당이 적다는 것 자체가 장점이 될 수 있지만, 그래도 약물학적 기전에서 직접적인 심장 안정성이 있다는 것을 확인하는 과정이 꼭 필요할 것이란 생각이 들고 또 충분히 가능성도 있을 것 같습니다. ▣

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