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Emerging DPPIV inhibitor with strong efficacy & proven safety- Alogliptin

일시 : 2014년 6월 26일 (목) 18:30 장소 : 대구 그랜드 호텔

후생신보 | 기사입력 2014/06/26 [20:40]

Emerging DPPIV inhibitor with strong efficacy & proven safety- Alogliptin

일시 : 2014년 6월 26일 (목) 18:30 장소 : 대구 그랜드 호텔

후생신보 | 입력 : 2014/06/26 [20:40]
 
▲ 좌장 이형우 (영남대병원)

1. Strong Power to help lower HbA1c - Alogliptin
   이지은 (구미차병원)

 

2. Proven safety profile of Alogliptin (incl. 2014 ACC updates)

   조호찬 (계명대동산의료원)

 
3. Panel Discussion

 
김의현 (대구파티마병원), 서지영 (곽병원), 손호상 (대구가톨릭대병원), 정의달 (대구가톨릭대병원), 정지윤 (순천향대구미병원) <가나다순>

 
Strong Power to help lower HbA1c-Alogliptin 
 
▲ 이지은 교수   
Alogliptin의 약물학적 특성

Alogliptin(Nesina)은 약물개발 당시부터 DPP-4의 3차원 구조를 활용하여 DPP-4의 활성부위에 정확하게 결합하게끔 디자인되었다.
이러한 결과로 alogliptin은 DPP-4를 억제하는데 매우 효과적이며, 긴 반감기를 가지고 있다. 또한 CYP450과 상호작용을 하지 않아 안전성도 뛰어난 편이다.

Alogliptin은 Quattro binding(Hydrophobic interactions, Hydrogen bond, Π stacking, Electrostatic interaction)을 통해 DPP-4를 강력하게 억제한다. In Vitro에서 DPP 효소에 대한 선택성을 보면, DPP-4에 대한 선택성은 매우 높음을 알 수 있다.

약물투여 후 DPP-4 억제효과를 보면, alogliptin 25mg은 24시간 동안 80% 이상의 억제효과를 보인다<그림 1>. Sitagliptin 50mg은 24시간 동안 70% 이상, vildagliptin 50mg은 12시간 동안 80% 이상의 억제효과를 보인다.

약물상호작용에 대해 살펴보면, alogliptin은 특별한 약물상호작용이 없는 것으로 알려져 있다. 반면 saxagliptin은 다른 여러가지 약물 특히 CYP 대사를 거치는 약물과 상호작용이 있는 것으로 알려져 있고 linagliptin, sitagliptin도 강하지는 않지만 각각의 약물상호작용에 대한 보고가 있다.

그리고 약물동력학 중 GLP-1과 glucagon에 대한 효과를 보면, 제2형 당뇨병 환자에서 alogliptin 25mg은 위약대비 GLP-1을 유의하게 증가시키며 glucagon을 억제시킨다.

요약하면, alogliptin은 상당히 빨리 흡수되며 반감기는 21시간 정도로 긴 편이다. 음식물이나 다른 약물과의 상호작용이 없으며, 24시간 동안 80% 이상의 DPP-4 억제효과를 보이며 DPP-4에 높은 선택성을 보인다. 또한 식후 GLP-1을 효과적으로 증가시키며 glucagon을 감소시킨다.
 
■ Alogliptin 3상 임상결과

△ 연구방법 : Alogliptin 관련하여 5개의 Pivotal 3상 임상연구가 시행되었는데, alogliptin 단독요법, sulfonylurea (SU)와의 병용요법, metformin과의 병용요법, TZD와의 병용요법, insulin과의 병용요법에 대한 연구이다. 5개의 연구 모두 연구디자인은 비슷하며 26주간 진행되었다<그림 2>.

스크리닝 후 4주간의 run-in period를 거쳐 baseline treatment+위약군, baseline treatment+ alogliptin 12.5mg 투여군, baseline treatment+alogliptin 25mg 투여군으로 1:1:1로 무작위 배정하여 26주간 진행한 후 효능 및 안전성을 평가하였다.

5개 연구 각각에서 baseline treatment를 살펴보면, 단독요법 연구에서는 drug naive 환자로 식이요법과 운동요법을 하고 있었고, SU 병용요법 연구에서는 glyburide를 복용하고 있었다. Metformin 병용요법 연구에서는 metformin을 복용하고 있었고, TZD 병용요법 연구에서는 pioglitazone ± metformin or sulfonylurea를 insulin 병용요법 연구에서는 insulin ± metformin을 복용하고 있었다.

일차평가지표는 26주째까지의 HbA1c 변화로 하였고, 이차평가지표는 혈당조절, 저혈당, 체중 및 혈중지질의 변화로 설정하였다.

△ 연구결과 : 26주째까지의 HbA1c 변화를 보면, 5개 연구 모두에서 대조군 대비 alogliptin 25mg 투여군에서 HbA1c가 유의하게 감소하였다<그림 3>. 특히 pioglitazone 병용요법을 한 그룹에서 HbA1c가 0.8%로 가장 많이 감소하였고 모든 연구에서 0.5~0.8%의 HbA1c 감소를 보였다.

DPP-4 억제제 연구에서 보면, 기저시점의 HbA1c가 높을수록 HbA1c 감소 효과가 더 크다.
Alogliptin 연구에서도 기저시점의 HbA1c가 9% 이상으로 높을 때 HbA1c가 1.06% 감소하여 기저시점의 HbA1c가 높을수록 HbA1c 감소 효과가 더 큰 것으로 나타났다.

혈당목표치에 도달한 환자비율을 살펴봤을 때는 HbA1c ≤6.5%에 도달한 환자 비율은 20% 전후, HbA1c ≤7%에 도달하는 환자 비율은 40~50%로 모든 연구에서 대조군보다 alogliptin 투여군에서 혈당이 더 효과적으로 조절되는 것으로 나타났다.

모든 연구에서 alogliptin에 의한 HbA1c 감소효과는 연구시작 4주 만에 나타났고 이러한 효과는 연구기간 내내 유지되었다<그림 4>.

Alogliptin은 공복혈당수치(FPG)도 빠르게 감소시켰는데, 모든 연구에서 첫 방문시점부터 통계적으로 유의하게 공복혈당수치가 감소하였고 이러한 효과는 연구기간 내내 유지되었다. 기저시점부터 12주까지 식후혈당의 변화를 봤을 때는 alogliptin 25mg 투여군에서 식후혈당 감소효과가 가장 큰 것으로 나타났다.

요약하면, alogliptin은 통계적으로 유의하게 HbA1c를 감소시켰으며, 기저시점에서 HbA1c가 높을수록 더 큰 HbA1c 감소효과를 보였다. Alogliptin은 대조군 대비 혈당목표치에 도달하는 환자비율을 더 높였다. HbA1c 감소효과는 빠르게 나타났으며, 이러한 효과는 연구기간 내내 지속되었다. 그리고 공복혈당수치도 빠르고 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.

■ ENDURE Trial의 결과

△ 연구배경 및 방법 : ENDURE Trial에서는 metformin에 SU를 추가로 투여하는 군과 비교하여 metformin에 alogliptin을 추가로 투여했을 때의 HbA1c 감소효과를 보았고, 비열등성, 우월성을 증명한 3상 임상연구이다.

첫 1년간 진행된 다음 durability를 보기 위해 2년까지 연장된 연구로서 2009년 3월부터 2012년 10월까지 진행되었다. 총 2,639명의 환자를 대상으로 하였고, 2013년 ADA에 결과가 발표되었다.

스크리닝 후 1:1:1 무작위 배정을 통해 metformin+ glipizide(5mg to 20mg) 투여군, metformin+alogliptin 12.5mg 투여군, metformin+alogliptin 25mg 투여군으로 나누었고, 52주째, 104주째의 HbA1c 변화를 일차평가지표로 정하였다.

이차평가지표는 다른 방문시점에서의 HbA1c 변화, 공복혈당수치, 혈당목표치 도달률, 체중변화로 정하였고, 그외 식후 2시간 혈당치 변화, 베타세포기능, 지질변화를 평가하였고 안전성 평가도 실시하였다.

18~80세의 제2형 당뇨병 환자로서, metformin을 1500mg 이상 혹은 maximum tolerable dose로 사용했을 때 공복혈당이 275mg/dL 미만이면서 HbA1c가 7~9%로 잘 조절되지 않는 환자 혹은 HbA1c가 7.5~10%로 8주간 metformin을 1500mg 이상 혹은 maximum tolerable dose로 사용했는데도 HbA1c가 7~9%로 유지되는 환자를 대상으로 하였다.

기저시점에서 환자의 인구통계학적 특성을 보면, 평균 연령은 약 55세였고, 남성이 약 50%를 차지하고 있었다. 인종을 보면, 아시아인이 약 20% 포함되어 있었다. 평균 BMI는 약 31kg/m2이었고, 당뇨유병기간은 약 5.5년, 기저시점에서 HbA1c는 약 7.6%였다. 평균 metformin 사용량은 약 1,800mg이었다.

임상시험 기간 중 임상시험을 완료한 환자는 약 99%였고, protocol을 모두 완성한 환자는 약 40%였다. Hyperglycaemic rescue를 시행한 환자가 약 25%, 약제를 중단한 환자가 약 20% 정도 되었다. 약제를 중단한 이유는 이상반응 때문인 경우가 약 8~9%였고 환자의 자의적인 중단 등이 있었다.

△ 연구결과 : HbA1c 변화를 보면, 52주째에는 SU 투여군 대비 alogliptin 투여군의 HbA1c 감소효과가 비열등한 것으로 나타났지만 104주째에는 alogliptin 25mg 투여군에서 HbA1c가 0.72% 감소하여 SU 투여군에 비해 통계학적으로 유의하게 우월한 것으로 나타났다<그림 5>.

각 방문시점에서 HbA1c의 변화를 살펴보면, alogliptin 투여군에서 4주째부터 HbA1c 감소효과가 빠르게 나타났고, 이러한 HbA1c 감소효과는 SU 투여군과 유사하였는데 52주째에는 비열등성을, 104주째에는 우월성을 보여 주었다.

혈당목표치 도달률을 보면, HbA1C ≤7%에 도달한 비율이 HbA1C ≤6.5%에 도달한 비율보다 더 높았으며, alogliptin 25mg 투여군의 경우 HbA1C ≤7%에 도달하는 환자 비율은 48.5% 정도되었다.

공복혈당치 감소효과를 보면, SU 투여군에 비해 alogliptin 투여군에서 공복혈당을 더 많이 감소시켰다. 식후 2시간 혈당치의 경우, 52주째에는 SU 투여군에서 alogliptin 투여군에 비해 식후혈당이 더 많이 감소하였으나 104주째에는 alogliptin 투여군에서 식후혈당이 더 많이 감소하였다.
104주간 저혈당 발생률 및 hyperglycaemic rescue가 필요한 환자비율은 alogliptin 투여군에서 더 낮았다<그림 6>.

체중변화에 있어서 DPP-4 억제제는 neutral한 것으로 알려져 있는데, 이번 연구에서는 alogliptin 투여군에서 통계학적으로 유의하게 체중이 감소하는 것으로 나타났다. 104주째 혈중 지질변화를 보면, alogliptin 투여군에서 총 콜레스테롤 수치, LDL-C, TG 수치가 개선되었으며, 특히 TG 수치가 통계학적으로 유의하게 감소하였다.

안전성 결과를 살펴보면, 104주간 모든 정의의 저혈당에 있어서 alogliptin 투여군에서 저혈당 발생빈도가 더 낮았다.

이상반응 발생률을 보면, 약물과 관련된 모든 이상반응 발생률은 약 30% 전후로 세 군간 유의한 차이가 없었다. 또한 약물과 관련된 심각한 이상반응의 발생률도 약 1% 정도로 세 군간 유의한 차이가 없었다.
전체적으로 SU와 alogliptin의 부작용 발생빈도는 유사하였고, 저혈당 발생은 alogliptin에서 더 적었다. 104주간 MACE 발생률은 SU 투여군과 alogliptin 투여군에서 유의한 차이를 보이지 않았다.

■ DPP-4 억제제의 장기연구 결과

Alogliptin 뿐만 아니라 다른 DPP-4 억제제들도 SU와 비교하는 104주간의 연구가 시행되었는데, SU로는 glipizide 혹은 glimepiride가 사용되었다. 기저시점에서 HbA1c는 7.5% 전후였다.
다른 DPP-4 억제제는 SU 대비 비열등성을 입증한 반면 alogliptin은 우월성을 증명하였다<그림 7>. HbA1c ≤7%에 도달하는 비율에 있어서도 SU 대비 DPP-4 억제제에서 좀 더 우수한 결과를 보여 주었다.

 
ENDURE Trial 요약

HbA1C 감소효과를 보면, 52주째에는 비열등성이 입증되었고 104주째에는 alogliptin 25mg 투여군에서 우월성이 입증되었다.
Alogliptin 투여군에서 체중감소 효과가 나타났고 연구기간 동안 내약성이 우수하였으며, 저혈당 발생빈도는 SU 투여군에 비해 훨씬 더 낮았다.
이에 장기간 치료 시 alogliptin은 SU에 비해 안전하고 효과적으로 사용할 수 있을 것으로 보인다.
 
다른 이점들(지질/베타세포/다면적 효과)

혈중지질의 변화를 보면, alogliptin 단독요법 연구에서 통계학적으로 유의한 TG 감소가 나타났다. 또한 pioglitazone 병용요법에서도 alogliptin 투여군에서 TG 감소효과가 나타났다.
TG에 대한 DPP-4 억제제 효과를 메타분석한 결과를 보면, alogliptin이 가장 좋은 TG 감소효과를 보여주고 있고 sitagliptin, vildagliptin도 TG 감소효과가 있는 것으로 보인다. Alogliptin이 TG를 감소시키는 효과를 가지고 있지만 모든 연구에서 다 같은 결과를 보이지는 않는다.

베타세포기능에 대한 alogliptin의 효과를 보면, alogliptin 단독요법 연구에서 위약군 대비 alogliptin 투여군에서 proinsulin: insulin ratio가 감소하여 베타세포 기능개선이 있는 것으로 생각된다.
그외 실험실적 데이터에서 죽상동맥경화증, 염증, 조직 재형성을 감소시키고, 혈관이완을 증가시킨다는 보고가 있었다. 베타세포 기능을 개선하고 간에서 지방의 함량을 줄이며 섬유화(fibrosis)를 줄인다는 보고도 있다.
결론적으로 alogliptin은 효과적이고, 안전하며, 내약성이 우수한 DPP-4 억제제라 할 수 있겠다. ▣
 
 

Proven safety profile of Alogliptin(incl. 2014 ACC updates) 
▲ 조호찬 교수  
현재 여러가지 DPP-4 억제제가 개발되어 나와 있는데, 혈당강하 효과가 우월하면서 안전성 또한 우수한 약제가 각광을 받을 것으로 생각된다. 오늘은 alogliptin의 안전성에 대해 말씀드리고자 한다.
 
Alogliptin의 안전성 결과

Alogliptin에 대한 많은 임상연구를 분석해 보면, 저혈당의 발생빈도는 위약군 대비 큰 차이를 보이지 않는다. 반면 체중을 증가시키는 SU와 달리 체중을 감소시키는 효과가 큰 이점으로 대두되고 있다.
 
2상/3상 임상연구에서 alogliptin이 대조군에 비해 전체적인 이상반응을 유의하게 더 많이 발생시키지 않는 것으로 보고되어 안전성이 확보되었다. 그리고 일반적인 부작용도 특별하지는 않으며 대부분의 DPP-4 억제제에서 보이는 두통, 요로계 감염, 상기도 감염 등이 나타나는 것으로 보고되었다.

Alogliptin은 3상 임상연구까지 봤을 때 안전하며 내약성이 우수하다고 할 수 있다. 그리고 이상반응도 다른 약제와 비교했을 때 약한 정도이며, 발생률도 유사하다고 분석되고 있다.

CV outcome도 2상/3상 임상연구의 pooled analysis를 봤을 때 alogliptin 투여군과 대조군 간에 MACE, 심혈관계 사망률, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중의 발생률이 유사함을 알 수 있다.

Alogliptin의 cardiovascular safety는 지금까지 나온 데이터를 봤을 때 심혈관질환을 나타내는 signal을 보이지 않고 있고 특히 2상/3상 임상연구 MACE의 발생률이 더 높지 않았다. 하지만, cardiovascular safety를 더욱 더 정립하기 위해 EXAMINE 연구가 시행되었다. 지금까지 개발된 DPP-4 억제제들은 대부분 전향적인 CV outcome study가 디자인되고 있으며, 이러한 연구 중 종료되어 발표된 것으로는 saxagliptin에 대한 연구가 있는데, 안전성에 대해 neutral하다는 결과가 나왔다.
 
앞으로 TECOS나 CAROLINA 연구가 발표되면 좀 더 확실하게 알 수 있을 것 같다. Alogliptin의 CV outcome Trial인 EXAMINE 연구는 조기 종료되었는데, 연구시작 전 15~90일 이내에 급성관동맥증후군(ACS)을 경험한 환자 5,380명을 대상으로 하였다.
 
■ EXAMINE trial

△ 연구배경 : 제2형 당뇨병 환자에서는 심혈관 질환의 위험이 2~4배 더 높은 것으로 알려져 있다. 그리고 2008년부터 FDA에서 새로운 항당뇨병 치료제에 대한 CV 안전성을 요구하게 되었다. Alogliptin은 새로운 DPP-4 억제제로서 이러한 기준에 따라 CV outcomes Trial을 시행하게 되었다.

△ 연구목적 : 최근 ACS를 경험한 적이 있는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 위약군 대비 alogliptin 투여군에서 주요 심혈관계 사건의 발생률이 더 높지 않다는 것을 증명하는 것이 이 연구의 목적이다. 일차평가지표는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중의 복합적인 첫 발생이며, 이차평가지표는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 불안정형 협심증으로 인한 혈관재형성술의 복합 발생으로 정하였다. Major exploratory end points는 총 심혈관 사망, 총 사망률에 심부전으로 인한 입원까지 포함하여 평가하였다.

△ 연구디자인 : 표준적인 치료를 받으면서 위약을 투여하는 군(n=2,679)과 표준적인 치료를 받으면서 alogliptin QD을 투여하는 군(n=2,701)으로 무작위 배정한 후 4.5년간 진행하였다<그림 1>.

제2형 당뇨병 환자로 다른 항당뇨병 약물을 투여받고 있으며, 무작위 배정 전 15~90일 이내에 ACS를 경험한 적이 있는 경우를 대상으로 하였다. DPP-4 억제제나 GLP-1 agonist를 투여하고 있는 환자는 제외하였다. 그리고 CV condition이나 신기능이 좋지 않은 환자도 제외하였다.

총 5,380명의 환자를 위약군(N=2,679)과 alogliptin군(N=2,701)으로 무작위 배정하였는데, 조기에 약물복용을 중단한 환자 비율은 각각 20.6%, 22.6%로 비슷하였다. 전세계적으로 연구가 진행되었는데, 대상환자 중 아시아인은 약 20%로 우리나라 환자도 일부 참여하였다.

기저시점에서 환자들의 인구통계학적 특성을 보면, 평균 연령은 61세이며, 65세 이상의 환자 비율이 35% 정도 되었다. 남성이 68%를 차지하였고, 평균 당뇨유병기간은 약 7년, 평균 BMI는 28.7kg/m2였다. 평균 HBA1c는 8.0%였고 연구시작 전 경험한 ACS의 종류를 보면, MI가 77%, procedure-related MI가 7%, 입원을 요하는 불안정형 협심증이 23%였다.

△ 연구결과 : 일차평가지표의 복합 발생률을 봤을 때, 위약군에 비해 alogliptin군에서 neutral 할 정도로 조금 낮았다. 전체적으로 보면, 일차평가지표의 발생률이 양 군에서 약 11%로 유사하였고, 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 각각의 발생률도 양 군에서 유의한 차이가 없었다<그림 2>.

이차평가지표, 모든 심혈관 사망, 총 사망률도 양 군간 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 심부전으로 인한 입원까지 포함한 exploratory endpoint에서도 양 군간 유의한 차이는 나타나지 않았다<그림 3>.

심부전 과거력이 있는 경우와 없는 경우로 나누어 심혈관 사망의 발생률을 살펴봤는데, 심부전 과거력이 있는 그룹에서는 위약군보다 alogliptin군에서 심혈관 사망률이 오히려 더 낮게 나타났다. 심부전의 과거력이 있는 환자에서도 alogliptin은 위약과 비슷한 안전성을 보임을 알 수 있다.

이에 반해 HbA1c는 위약군에 비해 alogliptin군에서 연구초반부터 유의하게 감소하였으며, 이러한 감소효과는 연구기간 내내 유지되었다. HbA1c가 7% 미만 혹은 8% 미만에 도달한 환자 비율은 위약군 대비 alogliptin군에서 더 높았다. 그리고 기저시점과 16개월째에 추가적으로 사용하는 항당뇨병 약제(인슐린, 메트폴민, SU, TZD)의 사용률을 평가하였는데, alogliptin군에서는 기저시점에 비해 16개월째에 추가적으로 사용하는 항당뇨병 약제가 감소하는 것으로 나타났다.

안전성 데이터를 살펴보면, 심각한 저혈당 사건에 대해서는 2명 이상의 연구자가 철저히 검증했는데, 모든 심각한 저혈당 사건은 인슐린이나 SU를 복용한 환자에서 발생하였다. 저혈당 발생률은 위약군과 alogliptin군에서 각각 6.5%, 6.7%로 비슷하였고 심각한 저혈당 사건의 발생률도 각각 0.6%, 0.7%로 양 군간 유의한 차이는 없었다. 그 외 급성 췌장염이나 암 발생률에 있어서도 양 군간 유의한 차이는 없었다.

△ 요약 : 최근 ACS를 경험한 제2형 당뇨병 환자에서 alogliptin은 위약과 유사한 정도의 안전성을 보였다. 이차평가지표에 대해서도 유사한 결과를 보였고, 심부전에 대해서도 유사한 안전성 결과를 보여 기존에 발표되었던 연구보다 좀 더 안전성이 확보되었다고 할 수 있다.
HbA1c도 위약군에 비해 alogliptin군에서 좀 더 잘 조절되었으며, 심각한 저혈당은 거의 발생하지 않았으며 췌장염 발생률도 양 군간 유의한 차이가 없었다. 그리고 alogliptin 사용으로 암 발생이 증가하지 않는 것으로 나타났다.

결론적으로 급성 ACS를 경험한 제2형 당뇨병 환자에서 alogliptin은 내약성이 우수하다고 하겠다. 특히 alogliptin은 주요 심혈관계 사건 및 심부전을 포함하는 부대적인 부작용에 있어서 위약군과 유사한 안전성 결과를 보였다. 반면 혈당조절에 있어서는 alogliptin이 위약에 비해 심각한 저혈당 없이 혈당을 더 잘 조절하는 것으로 나타났다.

EXAMINE Trial:심혈관 사망에 대한 Sub-study

△ 연구배경 : EXAMINE 연구에서는 급성 ACS를 경험한 제2형 당뇨병 환자에서 alogliptin이 위약에 비해 주요 심혈관계 사건을 더 증가시키지 않는 것으로 나타났다. 이에 심혈관 사망률에 대해 하위연구를 하게 되었다.

△ 연구결과 : 심혈관 사망의 발생률은 alogliptin군에서 아주 근소하게 더 낮았지만 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 총 사망률 및 급심장사도 위약군과 alogliptin군간에 유의한 차이는 없었다.
하위그룹에 따른 심혈관 사망률을 살펴봤을 때, 여성, 5년 미만의 초기 당뇨병 환자, 신기능이 eGFR ≥60ml/min으로 좋은 환자에서 각각 Hazard ratio가 0.60, 0.61, 0.67로 alogliptin이 이점이 있는 것으로 나타났다.
요약하면, 심혈관 사망에 있어서 alogliptin은 위약에 비해 좀 더 우월하거나 비슷한 결과를 보임을 알 수 있다.
 
■ EXAMINE Trial: 심부전에 대한 Sub-study

△ 연구배경 : 최근 제2형 당뇨병 환자에서 항당뇨병 치료 시 심부전의 발생이 증가한다는 보고가 이슈가 되고 있다.
심부전이 증가하는 기전은 아직 밝혀지지 않고 있다. DPP-4 억제제 사용 시 심부전 발생의 우려가 있기 때문에 이에 관한 하위연구를 진행하고자 하였다. 이전부터 심부전이 있었던 환자, 새롭게 심부전이 발생한 환자, 심부전의 과거력이 없는 환자를 대상으로 했다. 그리고 기저시점의 BNP 수치에 따라 심부전 발생 정도를 분석하였으며, 심부전으로 인한 입원율도 평가하였다.

무작위 배정 전 심부전이 있었던 환자그룹과 없었던 그룹으로 나누어 환자특성을 살펴봤을 때, 두 그룹간 연령, 성별 비율, 당뇨유병기간, 평균 HbA1c, BMI가 비슷하게 나타나 연구가 잘 디자인되어 있음을 알 수 있다. 대부분의 항목이 유사하지만, 이전에 심부전이 있었던 그룹에서 eGFR <60 ml/min/1.73㎡인 비율이 위약군에서 좀 더 높은 것을 볼 수 있다.

△ 연구결과 : 이전에 심부전이 있었던 환자그룹과 없었던 환자그룹으로 나누어 심혈관 사망과 심부전으로 인한 입원율을 살펴봤을 때, 위약군과 alogliptin군 간에 유의한 차이는 없었다<그림 4>. 그리고 이전에 심부전이 있었던 환자그룹에서 없었던 환자그룹에 비해 Hazard ratio가 좀 더 낮음을 알 수 있다. 즉, alogliptin은 이전에 심부전이 있었던 환자에서 새로운 심부전의 발생을 일으키거나 심부전을 악화시키지 않음을 알 수 있다.


기저시점의 BNP 농도에 따라 심부전 outcome을 분석해 봤을 때, BNP 농도가 높은 그룹의 경우 alogliptin군에서 위약군에 비해 통계학적으로 유의하지는 않지만 심혈관 사망, 심부전으로 인한 입원이 조금 더 낮았다. 즉, alogliptin이 neutral한 안전성을 확보함을 알 수 있다.
결과적으로 급성 ACS를 경험한 제2형 당뇨병 환자에서 alogliptin이 심부전의 발생을 더 유발하지는 않는 것으로 나타났다. ▣
  
   

Panel Discussion
▲ 좌로부터 김의현 (대구파티마병원), 서지영 (곽병원), 손호상 (대구가톨릭대병원), 정의달 (대구가톨릭대병원), 정지윤 (순천향대구미병원)   

좌장 이형우 : EXAMINE Trial에 대해 잘 설명해주셨는데 alogliptin이 CV outcome, 심부전으로 인한 입원을 위약대비 증가시키지 않는다고 나왔습니다. 이지은 교수님은 혈당강하효과가 타약제에 비해 열등하지 않고 지질대사나 베타세포의 민감도도 좋게 한다고 발표하셨습니다. 발표하신 내용에 대해 질문이나 코멘트 부탁드립니다.

김의현 : Alogliptin은 효과가 강력하고 안전성도 좋은 것 같습니다. Quattro binding을 한다고 하셨는데, 이것때문에 potency가 증가하는 것인지요? 또한 Quattro binding때문에 potency가 증가한다면 반감기가 21시간으로 되어 있는데, potency가 높은 것과 반감기와의 관계가 있는지요?

이지은 : 약제마다 결합형태가 다 다른데 어느 것이 더 우월하다고 말씀드릴 수는 없지만 alogliptin의 특징 중의 하나가 Quattro binding을 통해 다양한 결합을 한다는 것입니다. DPP-4 구조에 딱 맞게 결합하는 것이 반감기가 긴 것을 설명해준다고 하겠습니다.

김의현 : 조호찬 교수님께 여쭤보고 싶은데, 심부전이 생기는 기전이 어떻게 되는지요? DPP-4 억제제 중 saxagliptin에서만 데이터가 나왔지만 alogliptin은 이 보다 낮다고 하는데, 기전의 차이가 있는지요?

조호찬 : Saxagliptin 관련 데이터를 봐도 심부전이 왜 생기는지에 대한 설명은 나오지 않습니다. DPP-4 억제제는 DPP-4를 억제하여 GLP-1을 증가시켜 혈당을 감소시키는 효과를 나타내는데, GLP-1의 cardiogenic effect가 다 밝혀지지 않았고, DPP-4 억제제가 심장세포의 regeneration에 좋다는 것이 추론되고 있습니다. 그 중 하나는 혈관을 이완시키는 효과인데 이것이 심부전에도 영향을 미칠 수 있어서 그런 것이 아닐까 하고 추론할 뿐입니다. 앞으로 대규모 연구가 모두 다 발표되어야 알 수 있을 것 같습니다.

서지영 : 오늘 강연을 듣고 몰랐던 부분을 많이 배워가는 것 같습니다.

손호상 : 효과가 빠르다는 것은 임상에서 장점이 될 수 있습니다. Potency 문제는 사실 HbA1c가 7%대, 50세 정도 되는 환자에서는 SU보다 조금 더 강하다고 이야기 할 수 있으며 HbA1c가 9%대인 사람에서는 SU가 더 강하다고 봅니다.

다른 DPP-4 억제제와 SU를 비교한 연구를 보면 HbA1c가 8% 아래입니다. 그런 조건 하에서만 그렇다는 것입니다. DPP-4 억제효과는 거의 비슷합니다. 그래프를 보면 효과가 빠르게 나타난다는 것이 장점이 될 것 같고, alogliptin이 다른 약제와 달리 우월성을 보였다고 하는데 임상에서 얼마나 차이를 보일지는 좀 더 지켜봐야 할 것 같습니다.

CV outcome 쪽은 SAVOR-TIMI 연구가 발표되어 오히려 DPP-4 억제제의 문제점을 던져주고 있는데, 다행히 EXAMINE 연구에서는 심부전에 대해 괜찮은 것으로 나왔습니다. 실제로 GLP-1만 억제한다면 cardiocyte 등 여러 세포에 좋은 효과를 나타내지만 문제는 GLP-1만 억제하는 것이 아니고 다른 것에도 영향을 미친다는 것입니다. 중간 대사물들이 심부전에 어떤 영향을 미칠지는 아직 알지 못합니다.

EXAMINE 연구가 발표된 이후 하위연구가 진행되고 있는데, 안전성 측면에서는 괜찮다고 나왔기 때문에 아직은 neutral한 장점이 있는 것 같습니다. 아직까지는 모르는 부분이 많고 SU를 완전히 대체할 수 있을 것 같지는 않습니다. HbA1c 7.5~8% 정도되는 환자에서는 DPP-4 억제제가 장점이 될 수 있습니다.

좌장 : 이지은 교수님과 조호찬 교수님도 코멘트하실 부분이 있으시면 해주시기 바랍니다.

이지은 : 일본 데이터를 보면, 혈당강하효과가 훨씬 더 좋은데, 환자의 인구통계학적 특성 상 BMI가 더 낮았는지는 확인해 보지 못했습니다. 각각의 논문을 찾아서 일본 연구에서 BMI가 더 낮았는지, 당뇨유병기간이 더 짧았는지를 보면 추론을 할 수 있을 것 같습니다.
메타분석연구 자체에는 그런 언급이 없습니다. 혈압이나 심박수에 대한 연구결과는 제시하고 있지 않습니다.
아까 말씀드린 다면적 효과도 관련논문을 찾아보니 모두 실험실 데이터여서 근거를 알기는 조금 어려웠습니다.

조호찬 : 일반적으로 GLP-1 receptor agonist가 심박수를 올리는 것으로 되어 있습니다. 혈당을 떨어뜨리는 것은 좋지만 심박수를 올리기 때문에 조금 우려스러운 부분이 있습니다. DPP-4 억제제는 GLP-1 수치를 그렇게 많이 올리지 않으므로 조금 덜 할 수 있습니다. 인크레틴 치료에 있어서 GLP-1 수치가 높이 올라가는 경우 심박수에 영향을 미친다는 것이 일반적으로 받아들여지는 의견인 것 같습니다.

김의현 : Alogliptin+metfor-min 투여군에서 SU+metformin 투여군보다 HbA1c가 더 많이 떨어집니다. SU의 용량이 적어서 그런 것인지 아니면 어떤 이유에서인지요?

이지은 : Glipizide는 100mg부터 최대용량까지 titration하게 되어 있습니다. 용량이 적어서 그런 것 같지는 않습니다.
혈당이 높으면 용량을 높일 수 있게 디자인되어 있습니다. 처음에는 비열등성으로 효과가 같았지만 SU가 시간이 지나면 durability 측면에서 부족한 점이 있기 때문에 그런 결과가 나온 것이 아닌가 합니다. Alogliptin은 2년까지 봤을 때 durability가 좋은 것 같습니다.

김의현 : 우월성, 비열등성보다는 손호상 교수님이 말씀하신 것이 근거로 유의성을 가질 수 있을 것 같습니다. HbA1c가 7~8%인 사람에서는 SU나 DPP-4 억제제나 크게 차이가 없습니다. HbA1c가 7~8%인 경우 부작용을 고려한다면 SU보다 DPP-4 억제제를 일차로 사용하는 것이 좋지 않겠나 합니다.
좌장 : EXAMINE 연구는 미국 심장병학회에서 발표되었습니다. CV outcome에서 비열등하다는 것이 증명되었는데, 심부전의 발생이 제일 이슈가 되고 있습니다. 50개 연구를 메타분석했을 때 심부전 발생위험에 대한 hazard ratio가 1.16으로 16% 증가하는 것으로 나왔습니다. 약제마다 차이가 있는데 alogliptin은 긍정적인 데이터를 내놓았습니다. 하지만 심부전 진단을 증상여부, EKG만으로 판단했기 때문에 다소 문제가 있는 것 같습니다. 심장초음파검사도 고려가 된다면 더 정확한 데이터가 나올것 같습니다.

조만간 TECOS나 CAROLINA 연구가 발표되면 이러한 것이 약제의 class effect인지 약제마다 차이가 있는 것인지 알 수 있을 것 같습니다.

Alogliptin은 5번째로 나온 DPP-4 억제제입니다. DPP-4 억제제의 혈당강하 효과는 거의 비슷한 것으로 알려져 있는데, alogliptin의 장점이라고 하면 혈당강화 효과가 다른 DPP-4 억제제들에 비해 다소 빨리 나타난다는 것입니다. Alogliptin은 2주 정도면 효과가 나타납니다. 그에비해 부작용은 다른 약제보다 심하지 않고 비슷한 정도이므로 Alogliptin은 타 약제에 비해 다소 유리할 수도 있다고 생각됩니다.
오늘 바쁘신데도 불구하고 참석해 주신 모든 분들께 감사드립니다. ▣
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