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최신 골다공증 치료 및 연구

관리자 | 기사입력 2014/02/14 [08:55]

최신 골다공증 치료 및 연구

관리자 | 입력 : 2014/02/14 [08:55]
1. 골다공증의 기초 연구의 발전 방향 - 고정태 교수(전남대 치전원)
 
2. 아시아 골다공증의 역학 - 이득주 교수(아주의대)

3. 골다공증의 신약 - 이시훈 교수(가천의대)

4. 류마티스 관절염, 스테로이드, 골다공증 - 김태환 교수(한양의대)
 
5. 골다공증의 맞춤치료 - 박예수 교수(한양의대)
 

골다공증의 기초 연구의 발전 방향

▲ 고정태 교수(전남대 치전원)
골다공증은 낮은 골질량과 미세 골 구조 파괴를 특징으로 하는 질환이며, 고관절, 척추, 손목 등에서 골절 위험을 지속적으로 증가시킨다. 이 질환은 연령 증가에 따른 자연적인 노화 과정이나 다른 질환으로 인해 발생되며, 특히 에스트로겐 호르몬 분비가 중지되는 폐경기 후 여성에서 잘 나타난다.

전 세계적인 고령화추세와 함께 골다공증 및 관련 질환 보유 인구가 증가하고 있으며, 이와 관련하여 치료 약물 시장도 지속적으로 증가하고 있다. 이러한 사회 환경적 요인의 변화에 맞추어 골다공증 유발 기전 및 제어에 관한 기초 연구와 골다공증 유발 관련 질환에 대한 연구가 다각적으로 활발히 진행되고 있다.

본 논고에서는 분자생물학적 연구 접근을 통해 밝혀진 뼈 생성 및 파괴 관련 인자들에 대해 살펴보고, 이 물질을 표적으로 하는 골다공증 치료제 개발에 대한 연구 동향을 간략히 소개하고자 한다. 

1. 뼈 생성과 파괴를 조절하는 세포 내 인자들

뼈는 조골세포, 파골세포 및 골세포의 상호 작용에 의해 일생동안 파괴와 생성을 반복한다. 뼈 형성을 촉진하는 조골세포의 활성에 비해 뼈 파괴를 촉진하는 파골세포의 활성이 우세하는 경우 골다공증의 증상이 초래된다. 지난 수 십 년간 조직, 세포, 분자 수준에서 골다공증의 병태 생리과정이 이해되어 왔으며, 성장인자, 내분비계 인자, 염증성 반응 매개 인자, 기계적 자극 관련 인자 등이 골다공증 발병에 관련되어 있음이 확인되어 오고 왔다.

세포 수준에서의 기존 연구들을 고찰해 보면, 이러한 인자들이 조골세포, 파골세포 및 골세포 사이의 신호를 적절히 교환하여 뼈의 항상성을 유지하며, 또 이들 인자의 활성이 증가되거나 억제되면 골다공증 증상이 초래된다. 

가. 파골세포 활성에 관여하는 인자

파골세포는 조혈모줄기세포에서 유래하며, 활성형인 다핵 파골세포로 분화하기 위해서는 receptor activator of NF-κB ligand (RANKL)와 대식세포군락촉진인자(M-CSF)를 필요로 한다. 주로 조골세포, 골수 간질세포, T/B 임파구에서 발현되는 RANKL은 파골세포의 표면에 있는 수용체 RANK에 결합하여 하향조절자인 전사인자(NFkB, NFATc1 등)의 활성을 변화시켜 파골세포의 분화, 증식, 사멸을 조절한다.

RANKL에 의한 전사인자의 활성은 파골세포 특이 단백의 발현을 촉진시키고, 결과적으로 기질 분해 효소(Cathepsin K) 활성 및 국소적인 산성화를 초래하여 뼈 기질의 파괴와 골 흡수를 야기한다. 조골세포에서 분비되는 또 다른 단백질인 osteoprotegerin (OPG)는 RANKL의 작용을 억제하여 뼈의 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 하고 있다.

폐경에 따른 에스트로겐 호르몬의 감소, 약물 투여에 의한 에스트로겐 활성 억제 및 그 밖의 호르몬과 염증성 매개 인자들은 RANKL/RANK 경로를 활성화시켜 뼈 흡수를 촉진시킨다. 류마티스 관절염, 치주질환, 다발성 골수종 및 전이암과 같이 뼈를 파괴하는 질환에서도 RANKL 활성은 증가되어 있다.

한편 인테그린과 같은 부착단백은 파골세포를 뼈에 부착시켜 밀폐 지역을 형성하는 데 기여하며, 결과적으로 cathepsin K 국소 농도를 높게 하고 산성 환경을 유지하게 하여 뼈의 파괴를 촉진한다.

최근에는 src 효소, glucagon-like peptide-2, Atp6v0d2, αvβ₃ integrin, 염소채널 등도 뼈 파괴에 관여함이 밝혀지고 있으며, 이러한 인자를 표적으로 하여 골다공증을 제어하려는 연구도 진행되고 있다. 
▲ 파골세포 분화과정과 치료적 표적(Lancet 2011)    

나. 조골세포 활성에 관여하는 인자

조골세포는 미분화 간엽줄기세포에서 유래하며, 다양한 생체 활성인자에 의해 뼈 구성 기질 단백(제1형 교원질 섬유와 비교원질단백인 오스테오칼신, 오스테오폰틴 등)을 분비함으로써 미네랄 침착과 뼈 형성에 직접 관여한다.

뼈 생성능은 조골세포 활성 뿐만아니라 조골세포 생존 및 전구 세포의 수 등에도 영향을 받는다. 부갑상선 호르몬(PTH)과 구조적 관련 단백인 PTHrP는 부갑상선 호르몬 수용체(PTHR)에 작용하여 조골세포 분화 인자의 발현을 증가시키거나 성숙한 조골세포의 생존 기간을 증가시켜 뼈의 생성을 촉진한다.

부갑상선 세포 표면에 있는 칼슘인지수용체(CaSR)는 이온화된 혈중 칼슘 농도를 인지하여 PTH 분비를 조절함으로 뼈 형성에 관여한다. 혈중 칼슘 농도가 낮으면 수용체가 활성화되어 PTH 분비가 촉진되고, 이어 혈중 칼슘 농도의 증가가 나타난다. 반면 혈중 농도가 높으면 반대의 효과가 나타난다.

세포 내 Wnt/β-catenin 신호 경로의 활성은 조골세포의 분화와 뼈 형성을 촉진한다. 세포외 단백질인 Wnt가 세포막 수용체(LRP, Frizzled)에 결합하면 β-catenin이 핵 내에 축적되면서 뼈 형성 관련 유전자 발현을 촉진하며, 세포가 Wnt 신호를 받지 못하면 β-catenin이 파괴되어 유전자 발현이 멈추게 된다. 조골세포에는 Wnt 수용체를 억제하는 dickkopf-1(Dkk-1)과 sclerostin 단백이 존재하며 그 기능을 억제하면 뼈 형성이 촉진된다. 
▲ 조골세포 분화과정과 치료적 표적(Lancet 2011)   

다. 골세포

뼈를 구성하는 세포의 90% 이상을 차지하는 골세포는 석회화된 기질 속에 묻혀 있으며, 서로 연결된 긴 돌기 구조를 통해 물리적 자극과 같은 신호를 상호 교환한다. 골세포는 신장에서 인 대사를 조절하는 FGF-23과 Wnt 신호를 억제하는 sclerostin을 분비하여 뼈 형성을 조절하는 것으로 알려져 있으나, 아직도 골세포의 정확한 역할은 이해되지 않고 있다.

골세포에서 분비되는 인자의 조골/파골세포 활성 작용과 칼슘/인 배설에 관련한 연구가 명확히 이루어진다면, 골세포 역시 골다공증 치료제의 중요한 표적 기관이 될 것이다.

2. 새로운 기전의 골다공증 치료 약물 개발

전통적인 골다공증 치료 방법으로 에스트로겐의 결핍을 보충해주기 위한 호르몬 보충요법, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, bisphosphonate제제와 같은 파골세포의 분화 억제제가 사용되어 왔다. 이와 같이 파골세포의 활성을 억제하여 골다공증을 제어하려는 방법은 증상의 악화를 억제할 뿐 정상적인 뼈로 회복시킬 수 없다는 개념이 대두됨에 따라 최근에는 조골세포 활성 증진을 통해 골다공증을 개선시키려는 연구가 진행되고 있다. 아울러 기존의 골흡수 억제제 약물이 가지는 단점을 극복하기 위한 작용점이 다른 약물의 개발 연구도 활발히 진행되고 있다. 

가. 뼈 흡수 억제 약물

RANKL은 파골세포 분화에 절대적으로 필요한 리간드이므로 오래 전부터 골다공증 치료를 위한 중요한 표적이 되어 왔다.

RANKL 작용을 억제할 수 있는 OPG-Fc 융합 단백과 RANKL 항체 등이 개발되었으며, 약동학적 측면에서 더 우수한 효과를 지닌 RANKL 항체는 denosumab이라는 이름으로 제품화되었다.

Denosumab은 미국과 유럽에서 골다공증 치료제로서 승인되어 임상적으로 사용되고 있으며, 골다공증이외의 다른 뼈 질환에도 적용 가능한 지 계속 연구 중이다. 이외에도 기질 단백 분해 효소인 cathepsin K를 표적으로 한 파골세포 활성 감소 및 이에 따른 골다공증 제어가 연구되고 있다. Cathepsin K 억제 약물로서 odanacatib과 ONO-5334 등이 소개되고 있으며, 비스포스포네이트제제와 denosumab과는 달리 파골세포의 수는 감소시키지 않고 활성만을 감소시키는 효과가 있어 부작용 측면에서 장점이 있는 것으로 평가되고 있다. 그 밖에 src 효소, glucagon-like peptide-2, Atp6v0d2, αvβ₃ integrin, 염소채널을 표적으로 하여 파골세포 기능 억제하고 골다공증 증상을 개선하려는 연구가 시도되고 있다.

나. 뼈 형성 촉진 약물

최근에는 조골세포 활성 증진을 통해 골다공증을 개선시키려는 연구가 활발히 진행되고 있으며, PTH 신호경로 활성, 부갑상선 칼슘수용체의 차단, Wnt 신호의 강화 등이 골다공증 치료제 개발을 위한 새로운 전략이 되고 있다.

골다공증 치료제로 이미 승인 받은 조골세포 활성 촉진 약물에는 부갑상선호르몬 제제인 PTH (1-34)(teriparatide)와 PTH (1-84)가 있다.

모두 임상적 측면에서의 우수한 효과가 확인되고 있으나, 가격이 비싸다는 단점이 있다.

간헐적 부갑상선의 칼슘수용체 차단은 저칼슘혈증과 같은 상태를 모방하여 간혈적인 PTH 분비를 유도하여 뼈 형성을 촉진한다. MK-5442은 이러한 작용을 갖고 있으며, 폐경 후 골다공증 치료에 대한 적용 가능성이 연구되고 있다.

내인성 단백인 sclerostin, Dkk-1, WIF 등은 세포 내 Wnt/β-catenin 신호를 억제하여 뼈 형성을 억제한다. 이러한 인자를 억제하여 뼈 형성을 촉진시키려는 연구가 현재 진행되고 있다.

Sclerostin과 결합하여 그 작용을 억제하는 단클론 항체(AMG 785)와 Dkk-1 작용을 차단하는 항체(BHQ-880, RH2-18)가 개발되어 사람과 동물에서의 뼈 형성 및 골밀도 개선 효과에 대한 평가가 진행되고 있다. 그 밖에도 BMP, TGF-b, IGF 등의 신호 전달 물질도 골다공증 개선을 위한 표적으로 사용될 수 있는 지에 대한 관심도 높아지고 있다. 
▲ 골다공증 치료를 위한 새로운 표적과 후보 약물의 예   

3. 맺음말

분자생물학과 유전공학 기술이 발전하면서 유전자 및 세포 수준에서 뼈 구성 세포의 활성 조절 기전이 자세히 밝혀지고 있으며, 더불어 구성 세포간의 상호 작용과 이에 기반한 통합적인 뼈 형성 과정이 이해되고 있다.

지금까지의 골다공증 치료제 개발 연구는 주로 파골세포 활성을 억제하는 방향으로 진행되어 왔으나, 앞으로는 다양한 기초 연구를 바탕으로 하여 골량을 증가시킬 수 있는 즉 조골세포의 활성을 포함하는 약물 개발 연구가 활발해 질 것으로 생각된다.

멀지 않은 시기에는 다양한 작용점을 갖는 골다공증 제어 약물이 개발되어 환자 상태에 가장 적절한 약물을 선택하면서 골다공증을 치료해 갈 것으로 기대된다. ▣

 

아시아 골다공증의 역학

▲ 이득주 교수(아주의대)    
아시아권의 사회 경제적 발전에 힘입어 많은 나라들의 인구가 고령화 되고 있으며 골다공증은 가장 흔하고 만연된 질병으로 이들 지역에 많은 의료비용이 급격히 증가하고 있다.

아시아는 전세계 인구의 3분의 2 정도를 차치하고 있으며 지금까지 보고 된 바에 의하면 2050년에는 전세계 골다공증 관련 골절의 절반이 아시아권에서 차지 할 것으로 추정되어 앞으로 이 의료 분야에 집중할 것으로 생각된다.

골다공증이 서양인에게 흔한 질병으로만 생각하면 문제가 있다. 아시아 여러 나라가 도시화 되면서 대퇴골 골절 유병률이 높아지고 있다. 이미 지난 30년 동안 아시아 국가들의 대퇴골 골절 발생률은 2~3배 증가하였다. 

■ 한국

이미 30년간 골다공증이 사회적인 이슈로 자리잡은 우리나라의 경우 50세 이상에서 20%가 골다공증 환자이며 골다공증에 의한 골절은 노인 인구의 생명을 위협하는 심각한 질병으로 앞으로 고령화 시대를 맞아 아시아 전역에서 국가적인 차원의 예방과 치료 노력이 필요하다.

우리나라의 경우 질병관리본부의 금년 발표에 의하면 50세 이상 연령에서 골다공증 진단명으로 병원을 찾은 환자는 2005년에 107만명이었지만 2008년에 146만명으로 이 기간 동안 45%이상 증가하였으며 골다공증 관련 골절은 2005년 22만건, 2008년은 24만건으로 연 평균 3.8% 증가하였다.

우리나라의 경우는 골다공증을 진단하고 이와 관련된 골절치료는 비약적인 발전을 하였으나 불행히도 골다공증 환자 자신이 골다공증임을 인지하는 인지율은 24.7%로 매우 낮으며 여성이 35%, 특히 남성의 경우는 인지율이 7% 미만이다.

따라서 골다공증 치료 참여율이 10.8%로 골다공증 환자 10명중 1명 만 치료 받고 있는 실정이다. 

중국

중국인의 고령화, 도시화, 생활습관의 변화로 인하여 골다공증은 중요한 건강 문제로 대두되고 있다.

2002년 50세 이상 중국인중 약 7,000만 명이 골다공증이며 이로 인하여 년간 약 70만 명의 대퇴골 골절이 발생한다.

2007년 보고에 의하면 약 1.3억명이 골다공증이다. 남녀 비율은 남자가 10.4% 여자가 31.2%이다. 2002년에 보고한 중년이상 인구의 골다공증 유병률은 16.1% 였으나 년간 2% 이상 증가하여 최근 20%가 넘는다.

국제 골다공증 협의회 보고에 의하면 중국의 골다공증 치료가 20년간 지속되었지만 아직 골다공증의 사회적 인지도 낮다고 한다.

현재 골다공증에 대한 교육, 예방과 치료가 모두 대도시에 국한되어 있어서 소도시와 지방에 골다공증을 알리기 위한 노력이 필요하다.

■ 홍콩

홍콩 인구도 고령화 되어 골다공증이 가장 중요한 건강 문제로 발전되어 있으며 사회적, 경제적 부담이 되고 있다.

홍콩인구의 대퇴골 골절 발생률은 지난 20년 동안 200% 증가했으며 이는 매일 노인 10명이 골절되고 있다는 뜻으로 풀이 된다. 대퇴골 골절 환자의 사망률은 20%이며 70%는 영원한 불구로 살게 된다.

60세 이상 남녀의 절반은 골다공증으로 진단 될 수 있다. 현재 홍콩에서 흔하게 관찰되는 불구를 일으키는 5대 질환 중에 골다공증이 포함돼있으며 장기 입원의 원인이기 하다.

여성의 경우 65세 이상에서 45%가 골다공증, 42%가 골감소증이며 65세 이상 남성의 경우 13%가 골다공증, 47%가 골감소증이다. 

■ 마카오

마카오 인구는 약 50만명이며 이중 65세 이상이 7.7%이다. 년간 약 200명이 대퇴골 골절로 치료를 받고 있으며 1000명중 1명은 골절의 위험을 안고 있다.

현재 정부 차원에서 골다공증 관련 캠페인을 벌이고 있으며 가족력 위주로 접근하고 있다. 특히 치료에 적극적인 노력을 기울이고 있다. 

■ 대만

대만중국인의 9.24%는 65세이상이다. 골다공증이 노인들에게 있어 중요한 건강문제를 일으키고 있으며 골절로 이어진다.

대만 국립보험자료에 의하면 2001년 50세이상 남성의 1.63% 여성의 11.4%가 골다공증으로 진단되었다. 현재 대만에서는 이동형 골밀도 측정기를 이용하여 전국적인 조사중이다.

싱가포르

싱가포르인구의 노령화로 인하여 대퇴골 골절은 1998년에 1,300명이고 2050년에는 9,000명이 될 것으로 추정하고 있다.

싱가포르 건강증진이사회에 의하면 지난 30년동안 대퇴골 골절이 5배 증가하였으며 앞으로도 꾸준히 증가 할 것으로 알려졌다. 골다공증에 의한 대퇴골 골절환자의 20%는 1년내 사망하고 33%는 보조기구에 의지한다. 

■ 말레이지아

말레이지아 인구 전체의 골다공증 관련 통계는 명확하지 않으나 가장 최근 보고된 남녀 대퇴골 골절률은 인구 10만명당 남자 88명, 여자 218명이다.

일본

2001년 일본인의 골다공증 유병률은 970만명이었으나 2010년에는 1,220만명으로 보고하였다.

현재 일본인구의 1,500만명이 골다공증으로 보고하고 있으며 더 많은 사람들이 골다공증의 위험을 가지고 있다. 년간 13만명이 골다공증관련 골절이 있다. 대퇴골골절 발생률은 1987년 5만명이었으나 꾸준히 증가하여 1992년에는 8만명으로 보고하였으며 현재 약 13만명이다.

2007년 보고에 의하면 대퇴골 골절률은 인구 만 명당 남자 5.1명 여자 18.1명으로 1987년 조사 때 비교해 약 3배 증가하였다. 대퇴골 골절 후 사망률은 연령에 따라 10~20%이다.

골다공증 환자의 20% 만 치료를 받고 있으며 보다 효과적인 예방과 치료를 위하여 포괄적인 노력이 필요하다. 

■ 태국

태국 국민의 대퇴골 골절 발생률은 인구 10만명당 남자 114명, 여자 289명이다. 태국의 한 지역의 골다공증은 대퇴골 경부, 척추를 기준으로 19.3%, 24.7%이다. 70세 이상 태국 여성의 골다공증 유병률은 50%이다.

대부분의 아시아 국가의 급격한 도시화와 경제 발전과 더불어 인구의 고령화로 인하여 골다공증이 점차 늘어나고 있으며 그 결과 골절 및 관련 합병증으로 어려움을 겪고 있다.

이미 선진화된 국가에서는 골다공증 진단은 되었으나 사회적인 홍보와 질병에 대한 인식 부족으로 치료율이 20% 이내이다. 개발중인 국가에서는 골다공증을 진단하는 측정기의 보급과 의료인의 교육이 필요하다.

앞으로 지속적인 고령화를 감안할 때 국가적인 차원에 보다 적극적인 예방과 치료 접근이 필요하다. ▣



골다공증의 신약

▲ 이시훈 교수(가천의대)    
우리 인체를 건물에 비견한다면 골조에 해당하는 것이 바로 골격(뼈)이다. 기계적인 지지기반으로서 중요한 역할을 담당하는 골격조직에는 여타장기와 크게 다른 특징이 있다. 대체로 우리 장기의 70~80%는 수분으로 구성되고 나머지 20~30%는 단백질과 지질 등의 유기물로 구성되어 있는데 반해 뼈의 수분은 10%로 매우 낮고, 그 대신 70% 가량이 무기물인 인산칼슘으로 구성된다.

이렇게 무기물이 많은 조직은 뼈와 치아뿐이다. 뼈의 유기물 비율은 20% 가량이지만 그 대부분이 콜라겐이라는 섬유상 단백질로 구성된다. 건축에 비유하면 콜라겐은 철근과 같은 유연한 골조를 이루고, 그 골조 주위에 시멘트 역할을 하는 인산칼슘이 정착되어 단단하면서도 유연한 우리 몸의 뼈가 생성된다.

만일 뼈가 인산칼슘이라는 무기성분만으로 이루어져 있다면 단단하지만 약하고, 자칫 골절되기 쉬울 것이다. 또 만약 콜라겐을 중심으로 하는 유기물만으로 이루어져있다면 유연하지만 쉽게 구부러져 체중을 지탱하기 어려울 것이다. 하지만 이들 두 무기성분과 유기성분 재료가 복합적으로 어우러져 양쪽의 단점을 극복해 우수한 구조재료가 된다. 뼈를 무기물인 철근 콘크리트에 비유했지만, 뼈에는 무기물과는 결정적으로 다른 독특한 특징이 있다.

철근 콘크리트는 한 번 설치하면 건물을 허물 때까지는 그대로지만 뼈는 늘 부분적으로 파괴되고 다시 생성되는 리모델링 과정이 계속되는데, 여기에는 뼈가 가진 구조재료로서의 탁월함이 내재되어 있다.

인공적으로 뼈를 만드는 경우 처음에 스테인리스 금속과 같은 아무리 단단한 재료로 고강도로 만든다 할지라도 하중을 받는 동안 발생한 미세한 균열이 축적되어 역학적인 특성은 점차 불량해지고 종국에는 부러지고 만다. 하지만 뼈는 늘 크고 작은 이상을 감지하고 이상부분에 뼈를 파괴하는 세포인 파골세포와 새롭게 뼈를 형성하는 조골세포의 협동 작용으로 깨끗하고 새로운 뼈 조직으로 수복한다.

리모델링 각각은 작은 사건이지만 전체적으로 그 수는 방대하다. 어느 순간에 한 사람의 체내의 수백만 장소에서 리모델링이 진행된다고 추측된다. 이와 같은 리모델링 현상으로 사람의 뼈는 약 10년 주기로 완전히 새로 생성된다. 이 리모델링 덕택에 정상적인 뼈는 백 년 넘게 붕괴되지 않고 우리의 일상 생활이 가능하도록 해 주는 것이다. 뼈의 리모델링 과정의 정도차이로 인해 나이가 들면서 전체적인 골량 감소와 함께 뼈의 강도가 약해져서 적은 충격에 의해서도 쉽게 뼈가 골절되는 원인이 되는 질환이 골다공증인데, 그 수가 지속적으로 증가하고 있어 고령화 사회의 도래와 더불어 과히 국민병이라 불려도 손색이 없는 질환이 되었다. 골다공증의 예방 및 치료에 있어서 운동, 식사 등의 생활 습관 교정과 더불어 정기적인 검진 및 전문가와의 상담이 중요하고, 필요 시 약물 요법의 도움을 받을 수 있는데, 현재로서 파골 세포에 작용하여 강력하게 뼈의 흡수를 억제하는 각종 비스포스포네이트 제제가 골다공증 치료의 중심에 있다.

본 지상 강좌에서는 지나친 뼈의 리모델링 억제에 의한 턱뼈 괴사, 비정형 골절 등의 위험도가 보고되어 휴약기 등의 필요성 및 대체 약물에 대한 요구가 증가되고 있는 비스포스포네이트를 제외한 골다공증 치료약, 특히 골형성 촉진제 및 새롭게 연구, 개발 중인 약물에 대해 조명해 보고자 한다.

칼슘, 비타민D 제제

뼈는 칼슘의 저장고로서 칼슘 섭취가 원활하지 못하여 혈중 칼슘이 감소하게 되면 뼈의 칼슘이 혈중으로 유리되어 골밀도가 떨어지기 때문에 충분한 양의 칼슘을 보충할 것을 전통적으로 권고하여 왔다.

비교적 최근에 칼슘 보충제의 복용과 관련하여 혈관 석회화 및 동맥 경화와의 관련성, 그리고 이에 따른 전반적인 사망률의 증가와 관련이 있다는 분석이 지속적으로 지적되고 있고, 동시에 이와는 반대로 관련성이 희박하다는 반박 자료도 계속 보고가 되고 있어, 칼슘 보충제의 효능에 대해서는 아직 확실한 결론이 도출되지 않은 상태이다. 칼슘 보충제와 관련한 심혈관계 부작용에 대한 연구가 주로 서양인에 대해 이루어진 점과 제한적으로 진행된 동양인에 대한 연구에서는 상관이 없는 것으로 결론이 나온 것, 그리고 동양인의 경우 기존의 칼슘 복용량이 극히 부족했던 점등을 미루어 최소한 한국인에서는 칼슘제 복용이 뼈 건강에 유익하고, 심혈관계 부작용은 많지 않은 것으로 조심스레 결론을 내릴 수 있을 것으로 생각되며, 되도록 음식물에 의한 칼슘 섭취를 최대화할 것을 권유할 수 있겠다.

칼슘 및 인의 위장관 흡수를 원활하게 하며 골밀도를 증가시키고, 골절을 감소시킬뿐 아니라, 근력을 향상시키고 몸의 균형을 유지하며 넘어짐을 방지하는 역할을 하여 낙상위험도를 감소시키는 비타민 D의 경우도 뼈의 건강에 매우 중요하며, 노인이나 흡수 장애 환자, 햇빛을 충분히 쬐지 못하는 경우 등에는 적극적인 보충 요법을 고려해 볼 수 있다. 국내 유관 기관에서는 하루 800 단위의 섭취를 권장하고 있다.

칼시토닌 제제

1980년 대 초부터 사용되어 왔던 연어 칼시토닌 제제는 비척추골, 고관절 골절의 감소 효과는 입증된 바가 없으나, 척추골 골절률이 감소하는 효과 및 골절 관련된 급성 통증의 경감 효과가 보고되어 왔으나, 올 3월 발암 위험성에 대한 염려 때문에 미국 식약청(FDA)으로부터 사용 금지 권고를 받았다.

여성호르몬 제제

폐경기 증상의 조절 및 강력한 골흡수 억제 효과로 인한 골다공증의 큰 효과로 한 때 미국 내 처방 건수 수위를 차지했던 여성호르몬 대체 요법은 2002년 미국국립보건원(NIH)의 WHI 연구결과, 여성호르몬의 장기복용에 의해 골밀도를 증가시키고 골절의 위험도를 감소시키며 대장암 위험을 낮추는 등의 효과가 있는 것은 사실이나 뇌졸중은 1.41배, 유방암은 1.26배 정도 더 발생해 연구를 중단하면서 일대 충격과 반향이 있었다.

2008년 미국북미폐경학회에서는 WHI 연구를 재조명하면서 과거 에스트로겐/프로제스테론 복합제제를 5년 이상 투여했던 경우에는 만명당 4~6명 정도 추가적인 유방암 환자가 발생했던데 반해, 에스트로겐단독요법군에서는 평균 7.1년을 투여하여도 유방암의 발생율이 증가하지 않았다고 보고 하였고, 골다공증이 없는 폐경후 여성에서 고관절골절을 포함한 모든 골다공증성 골절을 감소시킨다는 사실이 무작위 대조연구에서 확인되었다. 그러나, 60세 이상에서는 적절한 상담 후에 제한적인 저용량 요법 및 단순한 골다공증 예방 목적으로는 비호르몬 요법을 고려할 것을 권고하고 있다.

SERM 제제

선택적 에스트로겐 수용체 조절제로 뼈 및 혈관에는 에스트로겐의 작용을 나타내고, 유방 및 자궁내막에는 에스트로겐의 길항 작용을 나타내는 랄록시펜(에비스타, 60mg)은 척추골 골절 예방 효과를 나타내었으나 고관절이나 비척추골 골절에 대한 예방 효과는 아직 입증되지 못하였다. 유방암의 예방 효과는 타목시펜과 유사한 것으로 보고되어 유방암의 위험도가 높은 폐경기 환자에서 골다공증의 예방 및 치료제로 사용이 고려될 수 있고, 비스포스포네이트의 휴약기에 대체 약물로 사용될 수 있다. 안면 홍조가 악화될 수 있고 및 심부정맥혈전증의 위험이 증가할 수 있어, 수술 전이나 장기 항공 여행 시에는 주의를 요해야 한다. 최근 같은 계열인 바제독시펜(비비안트, 20mg)가 출시되었다.

부갑상선 호르몬 제제

부갑상선은 1880년대 스웨덴의 의과대학생인 IvarSandstrom이 처음 발견하였고, 1906년 독일의 병리학자인 Jacob Erdheim에 의해 tetany 및 골질환과의 관계가 주장되었다.

이후 수 십년 간 부갑상선 절제술 후 tetany 및 사망에 이르는 것이 methyl guanide의 중독에 의한 것으로 부갑상선은 이 중독을 해독하는 역할을 담당한다는 주장과 부갑상선에서 분비되는 물질의 부족으로 인한 저칼슘혈증 때문이라는 주장이 팽팽하게 맞서다가, 1925년에 이르러서 캐나다의 Collip에 의해 부갑상선 절제술 후 저칼슘혈증에 시달리는 개에게 부갑상선 추출물을 투여, 교정함으로써 부갑상선 호르몬(PTH)의 존재가 확인되었다.

이후, 여러 가지 이유 때문에 PTH의 정제가 불가능하다가 1956년 phenol을 이용한 화학 반응으로 부갑상선 추출물을 분리, 정제하는 데 성공한 이래로 급속도로 이에 대한 관심과 연구가 진행되기 시작하였다.

1980년 이후 분자유전학의 도입으로 PTH의 염기 서열이 알려졌고, PTHrP와 PTH/PTHrP 수용체 (PTHR1)가 클로닝 되면서 분자 수준에서 PTH 및 PTHrP의 수용체와의 상호 관계 및 작용에 대한 연구가 활발히 진행되기 시작하였다.

한편, 1929년 미국 메사추세츠 종합병원의 Fuller Albright 등은 PTH가 갖는 뼈의 anabolic agent로서의 기능을 처음 발견하였으나, 40년 동안 거의 잊혀져 지내다가, 1965년부터 1972년까지 NIH와 MGH에서 진행된 PTH의 분리, 구조, 합성에 대한 대대적인 연구의 결과로 임상 시험이 가능한 순수 PTH를 얻을 수 있게 되었고, 1975년 뼈의 정확한 양적 분석이 가능해 짐에 따라 골밀도의 증가 및 골절 예방에 대한 PTH의 임상 연구가 활발히 진행되었고, 2002년 비로소 rhPTH(1-34)가테리파라타이드(포스테오)라는 이름으로 골다공증의 치료에 대해 FDA 승인을 받게 되었다. 고칼슘혈증 및 골육종에 대한 염려 때문에 이 제제의 사용은 2년으로 제한이 되어 있고, 고가이면서 매일 주사하여야 한다는 사용상의 단점으로 아직 사용이 제한되어 있지만, 현재 시판되고 있는 유일한 골형성 촉진제로서 좀 더 안정적이고 효과 기간이 연장된 rhPTH(1-84)의 개발 및 각종 아날로그의 개발이 진행되고 있다. 일각에서는 PTHrP가 더욱 강력한 anabolic agent로 기대하고 있으며, 그 근거로 새롭게 알려지고 있는 리간드 특이 PTH/PTHrP 수용체의 구조적 특성에 따른 기능의 분화로 설명을 하고 있는데, PTH의 경우 기존의 G단백관련 수용체의 작용과는 다른 비전형적인 작용 기전에 의해 세포 내 내재화 및 지속적인 cAMP이 생성에 의해 칼슘 상승 효과를 나타내고, PTHrP는 기존의 전형적인 G단백관련 수용체의 작용으로 그 작용이 세포막에 국한되며, 단시간 cAMP 생성으로 조골세포의 활성을 유도하여 뼈의 anabolic effect를 나타낸다는 설명이다. 부갑상선 호르몬을 이용하여 부작용을 최소화하고, 가장 효과적인 뼈 형성촉진제를 개발하는 연구가 지속적으로 활발하게 진행중이다.

항RANKL 항제

파골세포에 발현되는 RANK에 대한 리간드인 RANKL에 작용하여 이 활성을 억제하는 인간 단일클론 항체로 개발된 데노수맙(denosumab)은 2010년 미국 식약청으로부터 골절의 위험이 높은 폐경 후 여성에서 사용이 허가되었고, 같은 해 각종 고형암의 골전이로 인한 골격계 증상의 예방에 대해 허가를 받았다. 6개월마다 1번씩 60mg을 3년간 피하주사한 결과, 척추골골절은 68%, 비척추골골절은 20%, 고관절골절은 40% 감소하였다. 관련된 부작용은 주로 요로계, 호흡기계 감염이 보고되어 이는 수지상 세포를 활성화시키는 helper T 세포에 발현되는 RANKL의 억제에 의한 것으로 생각되어지나, 심각한 부작용은 위약군에 비해 유의하게 증가하지는 않았다. 우리나라에서도 현재 한국인을 대상으로 한 3상 연구가 진행중이다.

카텝신K 억제제

Cathepsin K는 파골세포에 특징적으로 발현되는 단백질 분해효소로서 파골세포가 뼈를 분해하는데 중요한 역할을 담당하는데 오다나카티브(Odanacatib)는 이를 억제하여 골흡수 억제효과를 나타낸다. 폐경후 여성을 대상으로 한 2상 연구에서 위약군에 비해 요추 골밀도를 5.7%, 총대퇴골 골밀도를 4.1% 증가시켰고, 현재 3상 연구가 진행중이다. 오다나카티브는 비스포스포네이트나 데노수맙과는 달리 파골세포의 세포사멸을 유도하지 않고 기능만을 감소시켜서 골흡수는 억제하면서 동시에 골형성은 억제하지 않고 그대로 유지시킬수 있는 약제로 기존의 골흡수 억제제와 차별이될 것으로 기대하고 있다.

기타

골흡수 억제제로 파골세포의 활성에 관여하는 c-src kinase억제제인 saracatinib이 현재 2상 연구중이며, 골형성촉진제로 Calcium sensing receptor의 길항제로 작용하여 부갑상선 호르몬의 분비를 유도하는 calcimimetics 그리고 조골세포분화에 중요한 인자인 Wnt신호의 억제인자인 sclerostin에 대한 항체가 2상 연구중이다.

이상에서 살펴보았듯이 각종 새로운 골다공증 약물들이 개발되고 있고, 각 약제의 혼합 투여에 대한 연구도 진행 중에 있다. 효과적이면서도 부작용을 최소화한 이상적인 약물에 접근해 가고 있음을 실감하면서 추후의 연구 결과들에 주목해 볼 필요가 있겠다. ▣



류마티스 관절염, 스테로이드, 골다공증

▲ 김태환 교수(한양의대)   
류마티스관절염은 염증성 관절염의 가장 대표적인 질환으로 손가락, 손목 등 작은 관절을 포함한 다수의 관절을 동시에 침범해 증상을 나타내고, 폐를 포함한 여러 장기를 침범해 증상을 나타내 골 변형을 일으키는 만성질환이다.
 
또한, 류마티스 인자와 같은 자가항체를 동반하는 자가면역질환으로 분류가 되며, 다른 류마티스 질환 및 근육질환과 동반되어 증상을 나타낼 수 있어 집중적인 치료 및 관찰을 요하는 질환이다.

류마티스관절염의 직접적인 원인은 아직 규명되어 있지 않으나, 대부분의 학자들은 약 30-40%의 유전적인 요인과 60-70%의 감염을 포함한 환경적인 요인들이 복합적으로 작용하여 관절염이 발생되는 것으로 추정하고 있다.

유병률은 인구의 약 0.7~1% 정도이며 주로 중년 여성에서 많이 발생되나 어느 연령이든 증상을 보일 수 있고 대개 여성이 남성보다 약 2-4배 더 많이 나타난다. 류마티스관절염에서도 당뇨병, 고혈압 등의 다른 만성적인 내과 질환과 마찬가지로 지금까지 개발된 다양한 치료법을 잘만 활용하면, 일부 환자를 제외하고는 대부분의 류마티스관절염 환자들에게 큰 도움을 줄 수 있다.

류마티스관절염에서 문제가 되는 것 중에 하나가 바로 골다공증인데, 골다공증이 발생하는 기전은 다음에서 두 가지로 설명될 수 있다. 첫 번째는 전신 혹은 관절염주위의 염증으로 인해 골다공증이 생길 수 있고, 두 번째로는 치료제로 복용되는 스테로이드에 의해 골다공증이 발생 할 수 있다는 점이다.

1. 류마티스관절염과 골다공증

류마티스관절염은 만성 염증성 질환으로 전신염증을 특징으로 한다. 많은 염증질환이 전신골다공증을 특징으로 하지만, 류마티스관절염은 전신 및 관절염주위에서 발생되어지는 골다공증이 특징이다.

이러한 환자의 대부분에서 종양괴사인자-α, 인터루킨1, 인터루킨6이 많이 증가되어 있고, 이런 염증물질이 골다공증을 일으키는 가장 큰 원인이 된다. 대표적인 예로, 종양괴사인자-α,의 경우 RANK/RANKL signaling을 통한 NFκB pathway의 활성화로 파골세포형성(osteoclastogenesis)을 심화시킨다.

따라서, 종양괴사인자-α는 파골세포 분화를 증가시키는 반면 사멸을 억제하여 결국 파골세포를 증가시키고 조골세포에서 M-CSF와 RANKL의 발현을 증가시킴과 동시에 간접적으로도 파골세포 분화를 촉진시킨다.

또한 종양괴사인자-α의 NFκB pathway는 조골세포 분화에도 관여하여 조골세포의 생존과 분화는 억제시키고 세포사멸은 증가시켜 조골세포 수 및 기능을 감소시킨다.

이런 현상으로 종양괴사인자-α는 전신 골감소 및 골다공증을 일으키는데, ESR, CRP이 지속적으로 상승되면 결과적으로 골감소 및 골다공증이 더욱 심하게 나타나게 된다. 관절염 주위의 골다공증도 심해지는데 파골세포의 골침입과 활막조직의 비정상적인 증식에 의해 골파괴가 일어나고 이로 인해 관절염 주위 골다공증이 나타나게 된다.

최근에는 인터루킨6가 전신골다공증에 가장 큰 역할을 하며 이런현상은 성호르몬이 감소된 환자에서 더 심해진다.

2. 스테로이드와 골다공증

스테로이드의 치료는 염증질환에서 통상적으로 광범위하게 쓰이고 있다. 상황에 따라 다르기는 하지만 단시간 내에 특별한 효과를 볼 수 있는 것이 바로 스테로이드이다. 특히 관절염에서도 효과적으로 사용되어지고 있지만, 치료의 선택에서 반드시 우선적으로 고려해야 할 사항이 있기에 선택적 사항으로 쓰여 지기도 한다.

류마티스관절염에서 DMARDs가 필수 치료제이지만 DMARDs는 효과가 늦고 통증을 억제하는 효과가 적어 반드시 스테로이드 혹은 NSAIDs가 관절염 치료에 사용되게 된다.

장기간 스테로이드의 사용에 동반되는 부작용은 다양하며, 이 중에 감염과 골다공증이 가장 큰 문제이다. 반드시 필요한 약제이기는 하지만 스테로이드의 종류가 다양하고 골다공증에 미치는 영향도 달라 효과적인 면으로는 스테로이드가 고려되어야 하나, 복용 양 및 복용 기간은 반드시 최소화해야 한다.

스테로이드는 뼈의 손실과 뼈에 직,간접적으로 영향을 주는데, 파골세포를 증가시고 사멸억제, 조골세포의 기능 및 수감소가 대표적 특징이며, 부갑상선 호르몬을 증가시켜 체내의 칼슘소실을 일으키고 일시적으로 성호르몬에도 영향을 미쳐 뼈의 손실 가속화 시킨다.

특히 이런 현상은 폐경이 있는 연령에서 더욱 심하게 나타난다. 즉, 스테로이드 치료는 골절의 위험성을 증가시키는 가변적 위험요인으로 보는 것이 가장 적합한 표현이라 할 수 있을 것이다. 그럼, 골다공증은 스테로이드 치료에 의해서만 발병되어지는가? 반드시 그런 것만은 아니다.

스테로이드는 골다공증의 수많은 가변적 원인중이 하나이며, 그 가변적 위험요소는 언제든 치료의 옵션에서 빼거나 대체 방법을 고려해 볼 수 있다.

가변적 위험요소로는 흡연, 음주, 영양의 불균형으로 인한 칼슘과 비타민D의 결핍, 식사장애에 의한 거식증, 과도한 갑상선호르몬의 대체, 헤파린 투여로 인한 영향, 일부 유방암 치료에 쓰이는 약물(Arimidex, Femara, etc.), 전립선암에 쓰이는 약물(e.g., Lupron) 그리고 갱년기와 폐경기로 인한 남녀 호르몬 수치의 저하 등이 있다.

반면에 뺄 수는 없지만 치료 시 고려해야만 하는 위험적 요소도 다분히 존재를 하는데 이는 고령, 히스패닉을 제외한 백인과 아시아계 인종, 선천적인 작은 뼈의 구조, 가족력 등이 이에 해당된다.

3. 류마티스관절염에서 골다공증 진단

골다공증은 골밀도 정도에 따라 나눠지는데, 이러한 골밀도를 통상적으로 BMD(Bone Mineral Density)라 칭한다.

주로 대퇴골 상단, 힙과 척추를 위주로 골밀도를 측정하는데, 현재 BMD를 측정하는 최신의 방법이기도한 DXA(Dual energy X-ray absorptiometry)를 통해 측정이 이뤄진다.

이 DXA는 X-ray에 비해 상대적으로 방사선 피폭량이 적어 안전하다고 생각 할 수 는 있지만, 임신한 여성은 위험하기 때문에 반드시 피해야한다. DXA는 젊고 건강한 사람의 BMD와 비교화 하여 수치를 계량화 했으며, 이를 T-score로 명명했다.

-0.1을 기준으로 이보다 낮지 않은 사람을 정상군에, -0.1~-2.5는 가벼운 골감소(Osteopenia), -2.5 이하는 골다공증(Osteoporosis)으로 구분하였다.

대부분의 골감소에서 발생되어지는 골절은 극히 일부분이지만 골손실이 지속적으로 일어나면 골절의 위험도는 증가되며, 여기에 스테로이드 치료는 이를 가속화 시키는 원인이 되기도 한다. 예를 들어, prednisolone을 기준으로 5mg를 3개월 이상 치료하면 골다공증의 위험군으로 분류될 수 있고 적극적으로 스테로이드에 의한 골다공증으로 접근해야 한다. 

4. 류마티스관절염에서 골다공증 치료

골다공증은 골질량의 손실뿐만이 아니라 뼈 구조에도 손상이 간 상태이다. 이러한 진행을 막고 스테로이드 치료와 병행을 위해서는 충분한 칼슘과 비타민 D를 섭취해야 하는데, 미국 류마티스 학회(ACR)에서는 매일 1,200에서 1,500 mg의 칼슘과 800 에서 1,000 IU의 비타민 D의 보충을 권장하고 있으며, 최근에는 비타민 K의 효과에 대해서도 언급을 하고 있다.

또한 미국 식품의약 안전청(FDA)에서는 골다공증을 유도하는 스테로이드 치료 시, 예방과 치료를 위해 특정약물의 사용을 허가하였는데, Bisphosphonates 계통의 약제가 추천되고 있다.

또 다른 유형의 약물로는 Teriparatide가 있으며 부갑상선 호르몬의 인공형태로 골 형성을 자극시키는데 도움을 준다.

간혹, 치료를 계획하는 중에 환자가 임신을 계획하는 경우 Bisphosphonate 또는 Teriparatide의 장단점에 대해 환자와 충분이 공유하고 치료계획에 반영해야 한다.

5. 예방

관절염 환자에게서 스테로이드의 장기치료를 고려한다면 반드시 그 이전부터 요구 되어지는 칼슘과 비타민D의 투여가 선행되어야 한다.

그리고 스테로이드 치료가 시작되면 최소한의 기한과 최소한의 용량을 목적으로 치료가 진행되기 위해 환자는 다음과 같은 병행요법을 실시해야 한다.

1. 신체운동인 체중부화(weight-bearing)운동을 병행 한다.

2. 금연을 통한 삶의 질 변화에 노력

3. 골다공증의 위험도를 높이는 낙하(falling)와 같은 행위를 줄임

4. 정기적인 DXA를 통한 BMD 검사를 통한 모니터링

이 모든 것은 골다공증의 위험도를 줄이기 위한 예방적 공통 목표를 가지며, 치료 전 뿐만 아닌, 치료 중에도 함께 병행되어야 하는 중요사항이다.

세계보건기구(WHO)에서는 향 후 10년간 골다공증의 골절 예방을 위해 FRAX라고 하는 측정방법을 통해서 지속적인 예방관리를 권장하는데, 이는 골다공증의 예방과 치료를 위해 현재 널리 사용되어지고 있다.

류마티스관절염에서 치료목적으로 사용되는 스테로이드는 골다공증을 유발시킨다. 스테로이드 치료는 단기간에 분명 뛰어난 효과를 보여주는 반면, 장기치료에는 득보다 실이 많을 수 있다.

이에 정확한 치료계획과 약물의 병행치료를 요하는데, 중요한건 치료 시 골다공증의 원인이 될 수 있다는 점을 간과해서는 안 된 다는 것이다.

그러한 인식하에 치료를 해야 하며, 그보다 선행되어야 하는 것은 예방과 의료진을 통한 환자 본인의 관심일 것이다. ▣

 
골다공증의 맞춤치료

▲ 박예수 교수(한양의대)    
골다공증의 치료를 위해서 최근에는 편리하고 효과가 좋은 약제들이 많이 소개되고 있다. 국내에서는 크게 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 제제, 비스포스포네이트 제재, 부갑상선 호르몬 제재 등으로 나눌 수가 있겠다.

이중 현재 임상 현장에서 가장 많이 사용되고 있는 비스포스포네이트제제는 경구용의 경우 1주 1정, 1달 1정의 복용 약제가 개발되어 있으며, 정맥 주사용의 경우 3개월마다, 일년마다 정맥 주사로 투여한다. 그러나 최근 1년 1회 투여 가능한 약제는 국내 시장에서 사용할 수 없게 되었다. 그러나 이러한 다양한 골다공증 치료 약제들을 제대로 사용하면 보다 좋은 효과를 거둘 수 있다고 생각된다. 

■ 본론

골다공증의 적절한 치료를 위해서는 골다공증의 다양한 원인부터 이해하여야 한다.

가장 많은 환자들을 차지하고 있는 폐경기 이후 여성 골다공증의 경우에는 주로 에스트로젠의 결핍으로 골소실이 항진되고 혈청 칼슘과 부갑상선 호르몬 대사에 영향을 미침으로 인해 골량이 감소하는 방식으로 골다공증이 유발되며, 골 흡수가 형성에 비해 과도하게 진행됨으로 해서 전체 골량과, 골 구조, 피질골의 다공증 증가 및 두께 감소로 이어짐으로 해서 전체 골 강도가 감소하는 것으로 알려져 있다. 노인성 골다공증은 골흡수에 비해 골형성이 과도하게 감소하고 장과 신장에서 비타민 D, 칼슘 흡수, 문제로 인해 이차성 부갑상선기능 항진증이 발생하여 골소실이 증가함으로 인해 골다공증이 유발된다고 알려져 있다.

고령에서는 고령 자체의 문제, 에스트로젠 결핍, 칼슘, 비타민 D의 결핍 등 다양한 위험 인자들이 혼재함으로 인해 골밀도가 감소하며 더불어 낙상의 위험도 증가와 함께 골질도 약화되는 다양한 현상에 의해 골절이 발생하게 된다.

또한 최근에는 이차성 골다공증을 무시할 수 없으며, 특히 당질 코르티코이드의 사용은 많은 주의를 요하고 있다. 당질코르티코이드는 임상적으로 다양한 질환에서 장기적으로 또는 단기적으로 많이 사용되고 있으며 골세포의 분화 및 칼슘 대사의 여러 단계에 영향을 미친다. 장기간 복용할 경우 특징적으로 이상성(biphasic) 골 소실이 관찰되며 초기 수개월간 10~15%의 빠른 골량 감소를 나타내며, 그 이후 매년 2~5%의 골량 감소가 진행된다. 당질코르티코이드에 의한 골다공증의 특징은 골 형성의 감소와 골 흡수가 증가되는 양자간의 작용이 진행되어 더욱 빠른 골량 소실을 초래하게 되며 특히 척추나 늑골 같은 소주골(trabecular bone)이 풍부한 부위에 주로 발생되는 것으로 알려져 있다. 당질코르티코이드는 특히 중축 골격과 근위 대퇴골에 영향을 미치며, 가장 초기의 골다공증성 병변은 측면 방사선 사진에서 관찰된다.

골다공증의 적절한 치료를 위해서는 골량으로 대별되는 골밀도에 주로 영향을 미치는 비스포스포네이트 제제와 골질을 주로 개선하는 약제로 알려져있는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 제제의 약제 특성을 정확하게 알고 있어야 하며, 성별에 따라 사용 가능한 약제의 적응증을 확인하여야 한다.

1) 성별에 따른 사용

여자 환자에서는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 제제와 다양한 비스포스포네이트 제제 모두를 사용할 수 있으며 골형성 촉진제인 부갑상선 호르몬 제제도 사용이 가능하다.

남자 환자의 경우에는 현재까지 알려진 비스포스포네이트 제제중에서 알렌드로네이트와 리세드로네이트 제제, 졸레드로네이트의 사용이 가능한 것으로 보고되고 있으며 골형성 촉진제도 사용이 가능하다.

2) 약제에 따른 사용

(1) 칼슘과 비타민 D

칼슘은 현대인에게 가장 결핍되기 쉬운 영양소다. 바쁜 현대인에게 우유 섭취는 칼슘을 보충할 수 있는 식품이다. 우유는 칼슘 함량이 많을뿐 아니라, 유당 및 카제인을 함유하고 있어 칼슘 흡수에 도움이 된다. 유당 불내성으로 유제품 섭취가 부족하면 보충제로 보충해야 한다. 이밖에도 어류, 해조류, 두부, 녹황색 채소에도 풍부하다. 칼슘은 저지방, 단백질과 같이 먹을 때 흡수량이 증가하는 특징을 갖고 있다

그러나 칼슘만을 섭취해서는 소용이 없다. 칼슘이 흡수되는데 필요한 것이 비타민 D이기 때문이다. 비타민 D는 장에서 칼슘과 인의 흡수를 돕고 무기질화에 관여해 골밀도를 증가시킨다. 또한 신경근육조절로 골절을 감소시키는데 도움을 준다. 비타민 D는 야외 활동을 통해 햇볕을 쬐면 피부에서 생성된다. 하지만 햇빛 노출이 제한된 경우 음식 섭취가 중요한데 우유, 두유 등을 꼽을 수 있다.

체내 적절한 비타민 D 농도를 유지하는 것도 중요하다. 우리나라 성인의 약 30%는 비타민 D가 부족하다. 특히 폐경기 여성의 경우 많게는 90%가 비타민 D 부족에 노출돼있어 비타민 D의 적절한 공급이 필요하다. 칼슘과 비타민 D 복합제의 경우에도 위산의 분비 정도에 따라 흡수 달라지는 특성을 고려하여 위장장애 환자에서 PPI 제제와 같이 사용할 경우에는 위산 분비 감소로 탄산 칼슘(calcium carbonate)은 흡수가 감소하므로 음식과 같이 복용하거나, 흡수에 위산이 필요 없는 구연산 칼슘(calcium citrate)으로 대체하여 사용하는 것이 더 좋다고 알려져 있다.

(2) 비스포스포네이트

비스포스포네이트 제제의 경우 다양한 약제가 소개되어 있어 어느 약제가 척추와 고관절 모두에 잘 반응하는 결과를 보이는 약제인지 척추에만 잘 반응하는 약제인지에 대한 내용도 숙지하고 있어야하며 특히 식전 복용으로 발생 가능한 위장 장애로 인해 약제의 순응도가 떨어진다는 점을 고려하여야 하며. 그 효능 및 부작용에 대해서도 숙지하고 있어야 한다.

경구용 제재인 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트 등이 흔히 사용되고 있으며, 정맥주사제는 이반드로네이트, 졸레드로네이트가 소개되어 있다. 경구용 제제는 상당히 좋은 효과를 보여주고 있으나 최근 장기간의 사용에 따른 부작용이라 의심되는 경우와 위장 장애가 유발될 수 있어 정맥 주사제가 사용되기도 한다. 주사제는 환자의 순응도가 높으며 특히 고령의 환자에서 고혈압, 당뇨병 등 동반된 질환으로 많은 약을 복용해야 하는 환자들에 있어서는 매우 유용한 약제라 할 수 있다. 경구용 제재는 복용후 약 0.6~1% 정도가 흡수되는 반면 주사제는 100% 생체 이용률을 보이고 위장관 부작용이 거의 없다는 장점이 있다.

그러나 최근에는 많은 부작용들이 조심스럽게 대두되고 있으며 이에 대한 많은 연구가 보고되고 있으며 약제의 순응도를 높이기 위하여 노력하고 있다.

우리나라 50세이상 여성 10명중 4명이 골다공증에 시달리는 것으로 나타난 가운데 골다공증 환자들은 식사 전후로 언제든 복용이 가능한 골다공증 치료제에 대한 필요성을 가장 크게 느끼고있는 것으로 나타났다.

조사 결과 비스포스포네이트제제의 치료 효과에도 불구하고 응답자의 29%는 복용의 불편함, 복용후 속쓰림 등의 이유로 비스포스포네이트제제의 복용에 대해 불만족을 느끼고 있는 것으로 답변했으며 ‘복용의 불편함’의 가장 큰원인으로는 공복시 복용해야 한다는 점이 34.5%로 가장 높게 나타났다. 이러한 비스포스포네이트 제제의 지속적 복용에 대한 2005년 IOF의 연구 결과를 보면 공복시 복용, 복용후 곧은 자세를 유지해야 한다는 문제 등이 가장 크게 복용도를 떨어뜨리는 문제점으로 조사된바 있다.

국내의 조사 결과에서도 현재의 골다공증 치료제에서 개선됐으면 하는 점에 있어서도 환자들은식사 전후로 언제든 복용이 가능한 골다공증 치료제에 대한 필요성을 가장 크게 느끼고 있는 것으로 드러났다(76.5%). 이외에 골밀도 증가 효과개선(57%), 속쓰림 개선(55%), 복용후 곧은 자세를 유지해야 하는 점의 개선(51%) 등에 대한 필요성을 느끼고 있다.

(3) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 제제

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)는 비스테로이드성제제이지만, 에스트로겐 수용체에 작용하여 선택적으로 에스트로겐 작용제 또는 길항제로 작용한다. 골조직에는 작용제로, 유방과 자궁에서는 길항제로 작용하는 약제이다. 그 작용 기전은 명확하게 규명되지 않았으며, 약제로는 랄록시펜과 바제독시펜이 시판되고있다. 이 약제는 골밀도보다는 골질 개선에 효과를 보이는 약제로 알려져 있다.

(4) 새로운 비스포스포 네이트 제제

장기간 복용 시 비스포스포네이트계 골다공증 치료제는 역류성 식도염과 위장 장애와 같은 부작용의 우려가 있으며, 공복에만 복용해야 하는 불편함이 있다.

새로운 장용정 비스포스포네이트 제제는 기존의 속방형 제제에서 개선된 지속 방출형 (delayed release) 제제를 개발하여, 복용의 편리성과 순응도를 높이고 부작용을 줄이고자 하는 목적으로 개발되었다.

장용 코팅으로 위에서 정제가 분해되지 않고 장에서 방출되도록 개발되었으며, 경쟁적 킬레이팅를 사용하여 소장의 칼슘을 결합하여 소장에서 흡수되도록 하였다.

특히 장용정은 식전/식후에 복용 할 수 있어 공복시간을 유지해야 하는 부담감을 덜어주며 속방형 제형과의 약효(1년) 및 부작용에 차이가 없다고 알려져 있어 그 효과가 기대되는 바이다.

(5) 부갑상선 호르몬제제

부갑상선 호르몬제제는 현재까지 골형성을 촉진하는 유일한 약제로 알려져 있으나 보험 급여가 되지 않아 고가인 점이 취약점으로 보고되고 있으며 간혹 환자들에 따라 메스꺼움이나 어지러움증을 호소하는 경우가 있다.

■ 요약 및 결론

이처럼 골다공증 제제를 사용하기 위해서는 어떠한 약제를 올바르게 사용하느냐에 다라 골밀도의 증가 효과와 더불어 골절 감소 효과에 까지 영향을 미칠 수 있으므로 성별이나 연령, 척추나 고관절의 골밀도 정도, 기존질환의 동반에 따른 약제의 과다 복용 유무, 위장관 질환이나 위장 장애의 존재 유무, 기존의 비스포스포네이트 사용자의 경우라면 기존 사용된 기간과 부작용 여부 , 추시 골밀도의 분석에 따른 약제의 효능 여부, 순응도 등을 다양하게 분석하여 환자에 따라 적절한 약제를 사용하는 것이 좋을 것으로 판단된다. ▣
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