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만성콩팥병 진단 및 치료에 관한 최신지견

관리자 | 기사입력 2013/12/21 [09:57]

만성콩팥병 진단 및 치료에 관한 최신지견

관리자 | 입력 : 2013/12/21 [09:57]
 
  1. 만성콩팥병 원인질환과 진단, 합병증................노정우 교수(한림의대)

  2. 요산 조절 및 고혈압 치료................................강덕희 교수(이화의대)

  3. 이차성 부갑상선기능항진증의 진단과 치료........권영주 교수(고려의대)

  4. 빈혈치료.......................................................임춘수 교수(서울의대)

  5. 혈액투석의 최신지견......................................이영기 교수(한림의대)

  6. 복막투석의 최신지견......................................오국환 교수(서울의대)

  7. 신장이식의 최신지견......................................양철우 교수(가톨릭의대)
 

만성콩팥병 원인질환과 진단, 합병증

1. 만성콩팥병의 원인 질환

▲ 노정우 교수(한림의대)   
만성콩팥병은 여러 원인 질환에 의하여 발생할 수 있는데 이들 질환에 의해 기능적 또 구조적 손상이 발생한 모든 경우를 지칭한다.
 
2013년 대한신장학회 제33차 추계학술대회 우리나라 신대체 요법의 현황 -인산 민병석교수 기념 말기신부전 환자 등록사업 2012- 보고에서, 말기신질환으로 진행되어 투석을 시행하게 되는 원인질환들로 1)당뇨병성신증 2)고혈압성신손상 3)만성사구체신염 4)낭성신질환 5)그 외의 다양한 신질환 들이 빈도 순으로 보고된 바 있다.
 
특히 당뇨병은 1994년 1위의 원인질환으로 등극한후 점점 그 빈도를 높여가고 있고 1994년까지 1위의 원인질환이던 만성사구체신염은 2000년부터는 고혈압성신손상에도 뒤져 3위의 원인질환으로 내려 앉았다<표 1>.

그러나 상기 보고는 투석을 하게 된 환자를 대상으로 하여 작성한 통계보고인데, 만성콩팥병의 원인질환 분석에 투석전 환자까지 모두 포함하는 경우 원인질환마다 말기신질환에 이르게 되기까지 원인질환들에 따라 유병기간의 차이가 상당히 커서 다른 결과를 가져 올 수 있을 것으로도 생각된다. 그러나 아직 이에 대한 정확한 통계보고가 없고 또 임상적으로는 말기신질환으로의 이행 여부가 매우 중요하므로, 상기 보고가 만성신질환의 원인질환을 분석하는데 임상적으로 매우 중요하다고 생각된다.


2. 만성콩팥병의 정의 및 단계

원인질환에 관계없이 신손상이 발생되고 지속되는 경우를 만성콩팥병이라 할 수 있는데 정확한 의미는 아래와 같다.

KDOQI guideline에 따르면, 병리 검사, 요검사, 혈액검사 방사선검사 등으로 확인된 신장의 기능적 또는 구조적 이상이 3개월 이상 계속되거나, 사구체여과율(GFR: Glomerular Filtration Rate)이 3개월 이상 60mL/min/1.73m2 이하로 지속되는 경우를 만성콩팥병이라 한다. GFR의 정도에 따라 Stage 1부터 Stage 5까지 나누는데 Stage 1 은 GFR >90mL/min/1.73m2, Stage 2는 GFR 60-89mL/min/1.73m2, Stage 3은 GFR 30-59mL/min/1.73m2, Stage 4는 GFR 15-29mL/min/1.73m2 Stage 5는 GFR<15 mL/min/1.73m2 또는 투석을 실시하는 경우인데 의미있는 만성콩팥병은 Stage 3 부터 해당된다.

최근에 발표된 만성콩팥병에 대한 KDIGO의 정의도 이와 매우 유사하고 특히 만성콩팥병의 GFR에 따른 단계 설정도 같다. 즉 Stage 1,2,3,4,5를 같은 GFR의 단계에 따라 G1,2,3,4,5로 각각 표시하였는데 다만 Stage 3에 해당하는 G3를 더욱 세분화하여 GFR 45~59mL/min/1.73m2을 G3a로, 30~44mL /min/1.73m2을 G3b로 표시한 점이 다르다. 나아가 KDIGO는 GFR의 정도와 단백뇨의 정도를 연계하여 만성콩팥병의 예후 risk 까지 예측하여 볼 수 있게 하였다.

3. 만성콩팥병의 진단

신기능 정도가 만성콩팥병 진단의 기본이 되므로 신기능의 측정이 매우 중요하므로 혈중 creatinine의 단순 측정, creatinine 또는 cystatin-c 측정에 의한 사구체여과율(GFR) 측정이 만성콩팥병 진단에 기본적으로 중요하다. 그러나 혈중 creatinine 측정에 의한 사구체여과율 측정법(Cockcroft-Gault 법, MDRD 법)이 cystatin-c 측정에 의한 사구체여과율 측정법보다 보편적으로 많이 이용된다.

그러나 사구체여과율 감소가 없어도 신손상의 표식자들인 albuminuria[(albumin excretion rate: AER) >30 mg/24 hours; (albumin to creatinine ratio: ACR) >30 mg/g or >30 mg/mmol)]의 증가, 요침사물(Urine sediment) 이상, 세뇨관이상에 의한 전해질 등의 이상, 병리조직검사 이상, 영상의학검사에 의한 구조적 이상 등이 발견되는 경우와 신장이식을 받은 경우도 만성콩팥병에 포함된다. 이 같은 검사들의 이상 또는 과거력과 함께 현재 진행되고 있는 경우 만성콩팥병이라할 수 있다.

4. 만성콩팥병의 치료

만성콩팥병의 치료는 1)만성콩팥병의 원인질환 치료 2)만성콩팥병 자체에 대한 진행억제치료 3)만성콩팥병 합병증에 대한 치료 4)만성콩팥병 악화 요인 차단 5)체내 요독물질 처리시도들로 나누어 생각 할 수 있다. 

1) 만성콩팥병의 원인질환 치료:

만성콩팥병의 원인질환 치료는 신손상을 회복 시킬 수도 있고, 진행을 늦추거나 억제하게 할 수도 있다. 특히 만성콩팥병의 가장 중요한 원인들인 당뇨병, 고혈압 환자들에서 초기부터 철저하게 혈당 조절과 혈압 조절을 시도 하는 것이 매우 중요하다. 그러나 만성사구체신염과 낭성신질환 등의 경우는 효과적인 원인질환 치료 방법이 아직 잘 밝혀져 있지 않다. 다만 만성사구체신염의 경우 경험적으로 시행되고 개발되어온 적절한 면역억제제나 또는 그 외의 다양한 약물 투여로 원인질환과 만성콩팥병의 회복 또는 만성콩팥병의 진행을 억제하고 늦추었다는 보고들도 적지 않으나 아직 치료 효과를 확정적으로 인정받는 경우는 많지 않다.

2) 만성콩팥병 자체에 대한 진행억제치료

(1) 식이요법 및 생활습관개선:

혈중 요독, 인, 요산 칼륨 상승억제로 만성콩팥병환자의 사망 위험을 줄이며 만성콩팥병의 진행을 억제하기 위하여 적어도 저단백식이요법(<0.6g/Kg/day)의 시행이 반드시 필요하며 고혈압과 특히 부종이 동반된 경우 저염식을 시행하여 소금으로 하루 5~6gram 이내로 섭취하는 것이 권장된다. 그러나 만성콩팥병 상태에서는 콩팥에서 염분 재흡수 조절 능력이 크게 감소하게 되므로 요중 기초 sodium 배설 양 보다 더 적은 sodium을 섭취하는 저염식을 하는 경우는 오히려 심한 hyponatremia를 유발하여 위험해 질 수 있고, 만성콩팥병의 진행을 가속시킬 수도 있으므로 주의하여야 한다. 그러나 부종, 심부전, 복수 등이 동반된 경우는 반드시 수분제한 및 보다 철저한 저염식이 권장되어야 하고 이들이 상당수준 교정된 후에 염분, 수분 제한을 다시 재조정 하는 것을 생각할 수 있다. 또한 칼륨, 인, 요산이 높은 경우 칼륨, 인, purine 등을 낮춘 식단이 권장되어야 하며 전문 영양사에 의한 교육이 반드시 필요하다.

이외 적절한 운동, 식이요법, 금주 및 체중조절, 금연 같은 생활습관 개선도 만성콩팥병의 진행을 억제하는데 있어 상당히 중요한 것으로 알려져 있다. 특히 체중감량으로 obesity에서 벗어나는 경우 사구체경화를 억제시켜 만성신질환으로 진행을 억제시킬 수 있다는 보고와 저단백식이 만이 아니라 전체 섭취 칼로리를 20-40% 가량 낮추는 경우도 사구체손상을 줄여 만성신질환으로 진행을 억제시킬 수 있다는 보고도 있어 식이조절은 매우 중요할 것으로 생각된다.

(2) 만성콩팥병 고혈압환자의 혈압조절 및 단백뇨 감소 유도:

만성콩팥병환자의 원인질환이 고혈압성신손상이 아니더라도 대부분의 만성콩팥병환자에서 고혈압이 동반된다. 이때 적절한 고혈압치료와 함께 단백뇨감소를 유도하는 것이 만성콩팥병의 진행을 억제하는 매우 중요한 치료 방법이 된다.

만성콩팥병 고혈압환자의 목표혈압 및 항고혈압제의 선택에 있어, 과거의 권장안들은 대부분 130/80mmHg 이하를 치료목표로 하고, 단백뇨가 1.0g/day이상인 경우 125/75 mmHg 이하를 목표로 제시하며, ARB (angiotensin receptor blocker) 또는 ACEi (angiotensinogen converting enzyme inhibitor) 일차 항고혈압약제로 권장해 왔다. 그러나 최근 2012 KDIGO guideline, 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension등에서는 과거와 다른, 매우 단순화 된 혈압치료목표와 치료 약제를 권장하고 있다. 단백뇨가 있고, 혈압이 130/80mmHg 이상인 만성콩팥병 고혈압환자의 경우에 목표 치료 혈압을 130/80mmHg 이하로 하고 ARB, ACEi 를 일차 항고혈압제로 권장하였으나 단백뇨가 없는 만성콩팥병 고혈압환자의 경우에는 혈압이 140/90mmHg 이상인 경우 목표 치료 혈압을 140/90mmHg 이하로 제시하였다.

한편 혈압 상승은 생리적 필요성도 반영하고 있으므로, 항고혈압제의 과다 또는 부적절한 투여에 의한 심한 혈압 강하는 어지러움증, 신기능 악화에 의한 만성콩팥병의 빠른 진행 및 여러 합병증을 유발할 수 있는 바, 고 연령군 만성콩팥병 고혈압 환자에서는 항상 뇌, 심혈관질환의 유병 가능성을 고려하여 권장 목표혈압보다 조금 더 높게 조절하는 것이 권장된다.

이뇨제, 특히 thiazide계 이뇨제의 사용은 만성콩팥병 고혈압 환자의 혈압조절에 일반적으로 권장되지 않는다. 만성콩팥병 환자에게 루프 이뇨제인 furosemide의 투여도 심한 전신 부종, 복수, 심부전 페부종 등 필수적인 상황에 한하여 투여하는 것이 권장된다. 과다한 사용시 역시 전해질 이상 및 신기능 악화를 유발시키므로 주의하여야 한다.

만성콩팥병 고혈압 환자의 고혈압 치료시 대부분 병용 투여가 이루어지는데 ARB 또는 ACEi 와 CCB(calcium channel blocker)가 투여되는 경우가 적지 않다. CCB제제는 드물지 않게 부종을 유발하기도 하는 바, CCB선택에 있어 L, N, T, type channel들을 복수로 차단하여 ARB 또는 ACEi 제제들과 유사하게 사구체 efferent arteriole을 확장시켜 신보호작용이 있으며 부종 유발 빈도도 낮은 것으로 알려진 benidipinine, efonidipine, clinidipine 등을 투여하는 것이 요단백 배출감소와 만성콩팥병의 진행을 억제하여 신기능보전에 도움이 될 것으로 판단된다. 

3) 만성콩팥병 합병증 치료

만성콩팥병 합병증으로는 anemia, metabolic acidosis, dyslipidemia, hyperuricemia, hyperphosphatemia 등이 잘 알려져 있는데 이들 합병증 교정이 만성콩팥병의 진행을 억제한다는 보고들이 적지 않다. 그러나 아직 확실하게 정립되지는 않았다.

A. Anemia: 만성콩팥병 환자에서의 anemia의 치료는 anemia의 타 원인을 배제한 후 erythropoietin제제의 투여와 철분제제 또는 빈혈관련 부족한 성분을 보충하는 경우 대부분 성공적으로 이루어진다. 혈중 hemoglobin 농도의 상승은 환자의 삶의 질을 높일 뿐만 아니라 신 손상 부위로의 적혈구 공급을 통한 산소 공급을 증가시켜 신 손상을 회복시켜 신기능의 회복을 유도하여 만성콩팥병의 진행을 억제하는 것으로 알려져 있다. 빈혈 치료와 함께 ARB 또는 ACEi를 투여 시 angiotensin II를 차단하여 사구체 efferent arteriole이 확장되고 그 확장된 efferent arteriole을 통하여 더 많은 blood를 콩팥 간질(interstitium)로 보내어 손상된 부위의 회복을 돕고, 간질 섬유화를 억제하여 결과적으로 적절한 빈혈치료는 만성콩팥병의 진행을 억제하는 것으로 생각된다.

B. Metabolic acidosis: 만성콩팥병이 진행되면 대사성산증이 발생하는 경우가 많은데 이 때 muscle degradation을 가속화시키고. albumin 생성을 감소시키고 bone disease를 악화시키고 당대사에 장애를 가져오는 등 환자의 영양상태를 악화시키는 경우가 적지 않다. 또한 만성콩팥병이 진행되며 NH4Cl을 형성하며 H+을 배출시키는 능력이 감소되면서 신장내의 NH3농도가 높아져서 보체를 활성화시키고, acidosis 자체가 조직내 RAS 계를 활성화시켜 간질조직에 fibrosis를 악화시키는 등의 기전으로 만성콩팥병의 진행을 가속화하고 나아가 이들 환자의 사망률을 높이는 것으로 알려져 있다. 그러나 sodium bicarbonate를 투여하여 혈중 bicarbonate(HCO3) 농도를 22~24 mEq/L 정도로 유지시키는 경우 만성콩팥병의 진행 악화를 어느 정도 차단시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 sodium bicarbonate의 지속적 투여시 sodium이 축적되어 부종을 유발하거나 심부전, 복수 등을 유발하거나 악화시킬 수 있으므로 주의하여야 한다.

C. Dyslipidemia: 만성콩팥병 환자에서 지질이상은 드물지 않은데, 아직 확실한 evidence를 갖고 있지 않지만 지질이상에 대한 치료가 만성콩팥병환자의 mortality morbidity를 감소시킬 뿐만 아니라 만성콩팥병의 진행을 억제시키는 것으로도 알려져 있어 이들 환자에서 고지혈증 치료는 필수적인 치료로 생각된다. 그러나 신증후군 상태의 당뇨병성 만성콩팥병 환자 등 일부 환자를 제외하고는 진행된 만성콩팥병 환자에서 hypercholesterolemia 환자의 빈도는 그리 높지 않고, 오히려 hypertriglyceridemia 환자의 빈도가 상당히 높다. 만성콩팥병 환자에서 LDL이 높은 경우 식이요법과 함께 statin 계열의 항고지혈증 약물을 투여하여 LDL을 100mg/dL 이하로 낮추고, 심혈관계 합병증이 동반된 경우는 LDL을 70mg/dL 이하로 낮추는 것이 권장된다. 만성콩팥병 hypertriglyceridemia 환자의 치료는 fibrate 계열의 약물은 금기이므로, 식이요법과 함께 omega-3 제제를 투여하여 치료하여 볼 수 있다.

D. Hyperuricemia: 아직 확실한 evidence 를 갖고 있지 않지만 요산을 낮추어 만성콩팥병의 진행을 억제하였다는 임상적, 실험적 보고가 적지 않아, 요산을 낮추는 치료가 통풍이 동반된, 요산신병증(uric acid nephropathy)에 의한 만성콩팥병 환자 뿐 아니라 요산 상승이 동반된 대부분의 만성콩팥병 환자에게 필요할 것으로 생각된다. 치료는 저 purine 식이요법과 함께 전통적으로 allopurinol을 신기능에 따라 감량하여 투여 하여 왔으나 allopurinol을 투여 받은 환자에서 매우 드물게 치명적 부작용이 보고된 경우들이 있어 이같은 부작용이 더욱 감소된 것으로 알려진, 최근 개발된 feburic acid를 사용하는 경우도 적지 않다. 또한 이들 환자에서 고혈압 치료로 CCB 나 ARB제제를 사용하는 경우에 혈중 uric acid 농도를 낮추는 것으로 잘 알려진 amlodipin 이나(과) losartan제제를 투여하는 것이 uric acid 농도를 낮추며 혈압을 조절하여, 만성콩팥병의 진행을 억제하는데 도움이 될 것으로 생각된다.

E. Hyperphosphatemia: Hyperphosphatemia는 만성콩팥병환자에서 cardiovascular disease를 유발하고, bone metabolism에 이상을 초래하며 만성콩팥병의 진행을 가속화하고 나아가 이들 환자의 사망률을 높이는 것으로 알려져 있다. 따라서 hyperphosphatemia의 적절한 치료가 만성콩팥병환자의 mortality, morbidity를 감소시킬 뿐만 아니라 만성콩팥병의 진행을 억제시키는 것으로도 알려져 있어 이의 교정은 반드시 필요하다. Hyperphosphatemia의 치료는 과거에 사용하던 aluminum 제제는 최근 극히 제한적으로 사용되고 있다.

이후 calcium carbonate, calcium acetate 제제가 주로 사용되어 왔으나 calcium loading에 의한 cardiovascular calcification, atherosclerosis가 문제가 되며 고 칼슘혈증을 피하려는 시도가 되어 왔고, 이후 고칼슘혈증 환자의 hyperphosphatemia 치료에는 비칼슘 인 흡착제들인 Fosrenol짋(lanthanum carbonate), Renagel짋(sevelamer HCl), Renvela짋(sevelamer carbonate) 등이 이용되고 있으나 국내에서는 의료보험규정상 투석전 만성콩팥병 환자들은 보험 혜택을 받을 수 없어 치료에 제약이 적지 않다. 만성콩팥병환자들에서 부갑상선호르몬(parathyroid hormon:PTH)이 증가하는 이차성 부갑상선기능항진증이 많이 발생하는데 이의 치료를 위해 vitamin-D 특히 vitamin D3를 투여하는 경우가 많은데 이때 치료 목표인 PTH 감소만 이루어지는 것이 아니라 혈중 calcium 농도도 높이고 phosphate의 농도까지 높이는 경우가 많으므로 고칼슘혈증 고인산혈증 환자에서 vitamin-D의 투여시 특히 주의하여야 한다. 

4) 만성콩팥병 악화 요인 차단

만성콩팥병 환자에서 특히 고령, 당뇨병 환자등 급성신부전 발생에 취약한 환자에서 다음의 경우들에서 급격한 신기능 악화를 초래하는 경우가 많고 그 결과 만성콩팥병의 악화를 가져오거나 악화된 것으로 잘못 판단할 수 있으므로 매우 주의하여야 한다.

(1)루프 이뇨제의 과다한 사용에 의한 volume depletion을 야기하거나, 신기능이 감소된 상황에서 thiazide 이뇨제를 사용하는 경우 (2)Radiographic contrast dye의 정맥주사 (3)일부 신독성 항생제의 부적절한 사용(aminoglycosides, amphotericin B 등) (4)NSAID, cyclosporin, tacrolimus의 과다한 지속적 사용 (5)ACE 차단제나 ARB를 양측 신동맥협착증 환자 또는 단일 신환자에서 신동맥협착증이있는 경우, 또는 만성콩팥병 환자 등에서 병발된 급성신부전이 발생하여 빠르게 신기능이 감소하고 있는 중에 투여하는 경우 (6)증상없이 cystopathy 등 요로 장애가 발생하였는데 이상의 상황을 사전에 인지 못한 경우 만성콩팥병은 계속 진행하여 빠르게 말기신질환에 이를 수 있으므로 이상의 상황을 인지하여 적절히 조치하는 것이 만성콩팥병 악화 진행을 억제하는 중요한 치료 방법이다. 특히 신독성 약제의 투여를 사전 차단하거나, 필요한 경우에는 사전에 철저한 준비 후 약제 적량을 투여하거나, 특히 이 같은 상황이 발생한 경우를 조기에 인지하여 조기에 조치를 취하는 경우 만성콩팥병의 악화 진행을 어느 정도 억제하고 신기능을 어느 정도 이전 상태로 회복시킬 가능성도 있는데, 이같은 상황을 인지하지 못하여 전혀 개선시키지 못하는 경우 역시 만성콩팥병은 계속 진행하여 빠르게 말기신질환에 이를 수 있으므로 주의하여야 한다.

5) 체내 요독물질 처리 시도

음식물 섭취 후 소화되어 장내에 존재하는 요독물질을 흡착시켜 배출시키는 oral adsorbent인 Kremezin(AST-120)을 투여시 혈중 요독 물질의 축적을 줄이고, 요 albumin 배출과 혈중 indoxyl sulfate (s-IS)을 낮추어 만성콩팥병 악화 진행을 억제하여 투석 시작 시기를 1~2년 늦추는 것으로 알려져 있다. 또한 keto acid 제제인 Ketosterol을 저단백식이와 함께 투여시 체내요독물질의 nitrogen 성분을 albumin 등 단백질 생성에 이용하여 혈중 요독물질의 농도도 낮추며 저단백식이에 의한 영양불량 상태를 개선시켜 결과적으로 만성콩팥병 악화 진행을 억제하여 역시 투석 시작 시기를 1~2년 늦추는 것으로 알려져 있다.

그러나 Ketosterol은 calcium 성분 제제로서, 진행된 만성콩팥병환자가 이미 인을 낮추기 위해 또는 낮은 칼슘 농도를 높이기 위해 calcium carbonate 또는 calcium acetate를 처방받고 있는 경우가 적지 않고, 더구나 고칼륨혈증 환자가 적지 않아 potassium을 낮추는 폴리스티렌설폰산칼슘 제제(칼리메이트짋 아가메이트젤리 등 여러 회사에서 만들어지는 여러 제제가 있음) 등을 투여 받고 있는 경우 이것도 칼슘염이므로 이들 세 가지 종류의 약제를 모두 투여 받는 경우 이들이 모두 칼슘염제제 이므로 hypercalcemia 발생 위험이 상당히 높으므로 매우 주의 하여야 한다.

이외 galacto-oligosaccharides를 투여하면 만성신질환 환자의 장내에서 tryptophan의 indol synthesis metabolism을 억제하여 혈중 indol의 농도를 낮추어 간에서 indol acetate로의 전환을 억제하여 신장 간질의 손상을 억제하여 만성신질환의 진행을 억제한다는 보고도 있어, 이상의 여러 방법들은 크게 힘들지 않으면서도 전체적으로 신장기능의 손상 및 진행을 억제 시킬수 있는 방법으로 판단되어 종합적인 시도가 의미 있을 것으로 생각된다. ▣


요산 조절 및 고혈압 치료

▲ 강덕희 교수(이화의대)    
다양한 원인에 의해 신장 기능이 감소되면 체액 과다와 함께 혈관저항성이 증가되면서 고혈압이 발생된다.

고혈압의 빈도는 원인 신장질환에 따라 차이가 있지만 만성신장병이 악화되어 신대체요법을 받게되는 시점에서는 약 86%의 환자에서 관찰된다. 고혈압은 신장 기능 악화의 속도 및 생존률을 결정하는 가장 중요한 위험 인자 중의 하나지만 다행히도 교정 가능한 인자이기 때문에 적극적인 관심과 중재가 필요하다.

하지만 만성신장병 환자에서 고혈압 치료의 목표 혈압은 어느 정도이며, 어떠한 약물을 사용하는 것이 가장 적절한가, 심지어는 어떠한 혈압(예를 들면 수축기 혈압, 확장기 혈압, 평균혈압이나 혈압의 중간값, 맥압 등)이 환자의 심혈관 상태를 가장 잘 반영하며 어떠한 방법 즉, 진료실의 혈압, 가정혈압 또는 ambulatory blood pressure (ABP) 등으로 측정하는 것이 적절한가 등의 문제는 아직 일치된 결론은 없는 상태이다. 최근 발표되고 있는 혈압 치료에 대한 새로운 가이드라인들은 단백뇨의 유무 및 환자의 동반 질환을 목표 혈압 결정과 약물 선택에 중요한 고려사항으로 제시하고 있다.

1. 혈압은 낮을수록 좋은가? 목표 혈압은 얼마인가?

만성신장병 환자에서 고혈압의 치료는 심혈관계 합병증의 발생을 줄일 뿐 아니라 신장 질환 자체의 악화를 지연시키고 환자의 생존을 증가시키는 것으로 보고되어 왔다. 하지만 최근 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구나 The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) 연구 결과, 혈압을 적극적으로 치료해서 수축기 혈압을 120 또는 130mmHg 이하로 감소시키는 것은 오히려 심혈관계 합병증의 발생을 증가시켰다.

The African American Study of Kidney Disease and Hypertension(AASK) 연구에서도 고혈압성 신증이 있는 환자에서 적극적인 혈압 조절 여부(128/78 vs. 141/85mmHg)는 심혈관계 질환의 발생에 의미있는 차이를 초래하지 못했으나, 단백뇨가 있는 환자에서는 적극적이 혈압 조절로 신장병 악화가 지연되는 소견을 보였다. 따라서 3기 및 4기 만성 콩팥병 환자에서는 단백뇨가 많을수록 적극적인 혈압 조절이 필요하다.

하지만 일일 단백뇨가 1 gram 이하인 환자에서 수축기 혈압이 110mmHg 이하인 경우는 혈압이 높은 경우보다 오히려 신장 기능이 빠르게 악화될 수 있으므로 환자의 나이, 동반 질환에 따른 적절한 혈압 조절이 필요하다.

2012년 겨울에 발표된 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (K-DIGO) 가 이드라인은 투석 이전의 만성신장병 환자 에서 알부민뇨량이 30mg/day 이하인 경 우 당뇨병 유무에 상관없이 목표혈압을 140/90mmHg 이하로 유지시키는 것으로 목표혈압을 상향 조절하였고 그 이상인 경우는 130/80mmHg 이하로 권유하였다. 혈액 투석환자의 경우는 투석전 140/90mmHg 이하, 투석후 130/80 이하가 목표혈압으로 권유되나 무작위 대조 연구를 바탕으로 결정된 목표치가 아니기 때문에 역시 환자 상태에 따른 조정이 필요하다.

2. 가장 좋은 혈압 측정 방법은?

진료실에서의 혈압이 환자의 혈압 및 심혈관계 합병증 발생을 정확하게 반영하지 못한다는 이미 주지의 사실로 ABP나 가정혈압 측정의 중요성이 강조되고 있다. 하지만 실제 환자에서 매번 ABP를 측정할 수 없고 가정혈압 측정이 어려운 경우도 있기 때문에 실질적인 환자치료는 진료실에서 표준화된 방법으로 측정된 혈압에 의존하여 하는 경우가 많다.

투석 환자의 경우에도 예후 결정에 가장 중요한 혈압은 interdialytic ABP로 병원이 아닌 다른 곳에서의 혈압이 환자의 생존과 더 밀접한 연관이 있는 것으로 간주되고 있다. ABP나 가정혈압 측정이 어려운 경우 투석전, 투석후의 혈압보다는 투석중 혈압의 중앙값이 환자의 사망률 및 기타 심혈관계 합병증 발생을 가장 잘 예측하는 것으로 보고된 바 있다.

3. 만성신장병 환자에서 혈압약 선택

최근 K-DIGO 가이드라인에 의하면 안지오텐신 수용체 차단제 또는 안지오텐신 전환효소 억제제를 1차 약제로 권고하고 있다. 하지만 동반 질환에 따라 이뇨제, 칼슘채널 차단제와 베타차단제 등이 필요할 수 있다. 안지오텐신 수용체 차단제 또는 안지오텐신 전환효소 억제제 사용시에는 신장 기능 및 칼륨 농도의 모니터링이 필요하며 약물 복용 후 사구체여과율이 30% 이상 증가되지 않고 칼륨 농도가 5.5 mM/L 이상으로 증가되지 않으면 사용 가능하다.

신기능의 이상이나 전해질 이상이 동반되는 경우, 또는 약물로 인한 부작용이 발생되는 경우는 용량을 줄이거나 중단 후 다시 사용해 보는 방법이 권유된다. 안지오텐신 수용체 차단제 또는 안지오텐신 전환효소 억제제를 동시에 사용하는 것은 혈압 저하와 신기능 악화를 초래할 수 있기 때문에 주의하여야 하며 2013년 유럽고혈압 학회에서는 동시 사용을 “not recommended combination”으로 분류하고 있다. 

4. 만성신장병 환자에서 요산 농도 증가의 의미는?

만성신장병 환자에서는 요산의 신장 배설이 감소됨에 따라 요산 농도가 증가될 수 있고 동반질환이나 복용하는 약물이 고요산혈증의 원인이 되기도 한다.

과거에는 만성신장병에서 요산 농도의 증가는 피할 수 없는 현상으로 간주되었고, 통풍의 발생이 없으면 치료하지 않는 것으로 생각하였으나 최근 요산 농도의 증가가 고혈압을 포함한 심혈관계 질환의 발생과 신장병 악화의 위험인자임을 제시하는 임상 연구결과들이 제시되면서 이들 환자에서 고요산혈증의 임상적 의미에 대한 관심이 높아지고 있다.

Giocoechea M 등의 연구에 의하면 3, 4기의 113명의 만성신장병 환자에 알로푸리놀 100mg을 2년간 복용시킨 결과 요산 농도의 감소와 함께 사구체 여과율이 호전되고 심혈관계 합병증의 발생이 의미 있게 감소되었다. 요산 농도 강하의 신보호 효과는 사구체신염, 당뇨병 및 조영제에 의한 급성신장병 발생에서도 증명된 바 있다. 하지만 아직 대규모 인구에서 무작위 배정에 의한 전향적, 대조군 연구 결과가 발표된 바 없으므로 만성신장병 환자의 요산저하제 치료에 대해서는 뚜렷한 가이드라인은 정립되지 않았다.

5. 만성신장병 환자에서 통풍 및 고요산혈증의 치료는 달라야하나?

통풍의 치료는 급성 관절염 발생시의 치료와 요산 농도 조절을 위한 유지요법의 두가지로 구분할 수 있는데 급성 관절염 발작시에는 요산 농도 강하를 위한 어떤 추가 약물도 새롭게 추가하지 않아야 하고 복용 중인 xanthine oxidase 억제제나 uricosuric 약물도 중지하지 않고 그대로 복용해야 한다.

요산 강하제의 새로운 투여는 acute flare에서 치료되고 환자가 안정기에 도달한 이후 시작하여야 하는데 이는 갑작스런 혈중 요산 농도의 변화는 관절강 안의 요산 농도와 crystal 형성의 변화를 초래, 관절 염증 반응을 악화시킬 수 있디 때문이다.

급성발작의 주된 치료는 비스테로이성 소염진통제(Non-steroid anti-inflammatory drug, NSAID), colchicin과 스테로이드 등을 사용하는데 사구체 여과율이 감소되어 있는 만성신장병 환자의 경우 NSAID는 금기이고, 반복적으로 투여해야 하는 colchicin도 가능하면 피하는 것이 좋다. 따라서 급성기에는 기존에 복용하던 요산강하제를 그대로 복용하면서 스테로이드와 신독성이 적은 소염진통제를 사용하도록 한다.

유지 치료는 알로퓨리놀이나 Febuxostat과 같은 xanthine oxidase를 사용하는데 알로퓨리놀은 사구체 여과율에 따라 용량 조절이 필요하다. 알로퓨리놀 사용 환자의 2% 정도에서는 발열, 피부발진, 혈압저하와 폐부종 등이 나타나는 과민반응이 발생될 수 있으므로 주의해야 한다.

Febuxostat은 non-purine계의 xanthine oxidase 억제제로 신부전 환자에서 용량 조절이 필요없고 과민 반응 발생은 거의 없는 것으로 보고되고 있다. 만성신장병 환자에서 심혈관계 합병증을 막고 신기능의 저하를 지연시키기 위한 요산 농도의 목표치는 아직 정립된 바 없다. ▣

 
이차성 부갑상선기능항진증의 진단과 치료 

▲ 권영주 교수(고려의대)    
이차성 부갑상선 기능항진증의 진단

 
이차성 부갑상선기능항진증은 만성콩팥병으로 인하여 비타민 D가 감소하며 인이 축적되어 칼슘과 인 등 미네랄의 불균형으로 부갑상선 호르몬 증가되어 나타난다.

부갑상선호르몬 증가는 한 시점을 보고 진단하는 것이 아니라 증가하는 추세 혹은 감소하는 추세를 보고 진단한다. 또 부갑상선호르몬 증가를 판단할 때는 칼슘과 인, ALP, 비타민 D 등 다른 요인을 고려하여 판단하여야 한다.

칼슘이 감소된 경우 생리적 자극으로 부갑상선호르몬이 증가하므로 먼저 칼슘을 교정한 후 부갑상선호르몬 양상을 판단하여야 하며, ALP 증가에 비해 ALP가 정상 혹은 감소된 경우는 이차성 부갑상선 기능항진증이라기 보다 혼합형 질환에 가깝다.

부갑상선호르몬을 측정하는 방법은 C-PTH나 Mid-PTH 검사하는 1세대, 1-84 PTH 전체를 측정하는 2세대와 3세대 방법이 있고, 그 중 2세대는 7-84 PTH와 같이 분해산물이 측정되지만 여전히 가장 많이 사용 중이다.

검사실마다 부갑상선호르몬 측정 방법이 다르고, 부갑상선호르몬 값을 그대로 혹은 보정해야 하기도 하므로 한번 쯤 확인해 보는 것이 좋다.

부갑상선호르몬은 혈장 혹은 혈청 모두 가능하지만, 보관 후 측정할 땐 혈청으로 하되 채혈 4~6 시간 내 원심분리하여 영하 20도에 저장하는 것이 좋다.

부갑상선호르몬은 KDOQI에선 투석 환자는 150~300 pg/mL, KDIGO는 정상의 2~9배로 유지하는 것을 권고하고 있다.

혈청 칼슘과 인은 체내 총 칼슘량과 인량을 반영하는 것은 아니지만, 혈청 칼슘은 8.4~10.2mg/dL, 인은 3~4.5mg/dL로 가능한 정상 범위로 유지하는 것이 좋다. 칼슘은 알부민이 정상 범위가 아니면 교정칼슘으로 변환하여 판단하며, 인은 오전 8시부터 11시까지 가장 낮은 하루 변이가 있고 탄수화물이 많은 식사 후 세포외액에서 세포내액으로 이동하여 감소하므로 실제 점심식사 전 측정이 가장 좋다.

그 외 뼈를 더 반영할 수 있는 bone specific ALP, ALP isoenzyme 등이 있으나 현실적으로 ALP를 이용하며, 비타민 D는 반감기가 3주로 가장 안정적인 25-OH 비타민 D를 측정하며 연구자에 따라 차이는 있으나 정상 범위를 30~100ng/mL, 결핍을 10 혹은 15ng/mL 이하, 부족을 10(15)~30ng/mL로 간주하며 정상 범위를 유지하기 위해 콜레칼시피롤이나 어르고칼시페롤 등을 고려할 수 있다. 

그 외 뼈질환, 연부조직 석회화와 혈관석회화의 진단도 필요하며 다음 기회에 다루는 것이 좋겠다.

이차성 부갑상선 기능항진증의 치료

1. 식이 인 조절

K/DOQI 지침은 투석 환자에서 하루 인 권장량을 1000mg으로 권고하고 있다. 인은 단백이 함유된 식이에 반드시 포함되므로 인과 단백 비, 식물성과 동물성 인과 유기인과 무기인을 고려해야 한다.

인과 단백비가 5mg/g 이하로 만성콩팥병 환자에게 가장 좋은 단백은 달걀 흰자와 돼지껍데기이며, 인과 단백비가 15~25mg/g에는 달걀 노른자, 두유, 치즈 등이 해당되고, 인과 단백비가 25mg/g 이상인 식이는 2% 저지방 우유, 해바라기씨, 프림 등이므로 피하는 것이 좋다.

식물성 식이 중 인은 phytate 형태이므로 흡수율이 40%이지만, 칼륨도 같이 함유하고 발효식품에 phytase가 들어 있으면 예측 이상으로 인이 흡수될 가능성이 있으므로 여전히 조심할 필요가 있고, 동물성 식이 중 인은 흡수율이 60%이므로 인과 단백비를 고려하여 섭취한다.

식품첨가물 형태의 무기인은 흡수율이 90%로 가장 높으므로 가능한 식품가공품을 피하고, 신선한 식이 재료로 직접 조리하여 먹는 것이 가장 좋다. 단백도 없이 인만 섭취하게 되는 식품인 콜라 같은 가공 음료는 피하며 가장 안전한 음료는 숭늉이다. 

2. 투석으로 인 제거

인은 96Da으로 수용성이지만 친수성으로 물에 싸여 있고 세포내액에 주로 분포하면서 세포막을 용이하게 확산으로 통과하지 못하므로 마치 중분자물질과 유사하게 행동한다.

혈액투석 4시간 동안 전반부 2시간엔 혈청 인이 감소하는 양상을 후반부 2시간엔 혈청 인이 변동하지 않는 상태로 세포내액에서 세포외액으로 인이 이동되면서 서서히 인이 제거되는 양상을 보인다. 전반부 제거를 늘리려면 주 5회 투석이 좋고, 후반부 제거를 늘리려면 수면중 야간 투석 시간을 늘리는 방향이나 국내 현 상황은 가능하지 못하다.

인 제거는 복막투석은 주당 2,790±1,022mg, 고유량 혈액투석은 주당 2,356±864mg, 후희석 혈액투석여과는 3,570±270mg으로 혈액투석여과가 비교적 제거를 잘 하지만, 혈액투석여과시 사용하는 필터 등이 급여는 물론 법정비급여로도 인정받지 못하므로 치료에 곤란을 주고 있다. 

3. 인 결합제

인결합제는 과거 알루미늄염이 골연화증, 치매 등으로 일으켜 현재는 제한적으로 사용되고 있다. 1990년대부터 주로 칼슘염이 사용되어 왔지만 최근 혈관석회화와 연관성이 대두되면서 점차 감소하는 추이로 변화하고 있다.

혈관석회화는 만성콩팥병 환자의 사인 중 가장 큰 심혈관요인과 직결되므로 그 중요성을 간과할 수 없기 때문이다. 아직 국내는 의료보험 적용 문제로 사용 중이나 향후 점진적으로 감소하는 것이 바람직할 것으로 보인다.

칼슘을 함유하지 않는 인결합제가 점차 개발 중인데 세벨라머, 란타늄염, 마그네슘, 철분과 레진 등이 포함된다.

국내는 세벨라머와 란타늄이 사용 중이다. 세벨라머는 장내 흡수가 되지 않는 장점과 지질과도 결합하므로 심혈관보호 효과가 기대되나, 인결합능이 다소 적어 용량이 많이 필요하여 간혹 위장관 부담이 있다.

반면에 란타늄은 인결합능은 강력하나 미미한 량이나 흡수되긴 하므로 향후 장기간 임상 경험을 필요로 한다.

인결합제를 교체할 때는 상대적인 인결합능 (RPBC: relative phosphate binding coefficient)을 알면 인결합제에 RPBC를 고려하여 인결합 용량(PBED: phosphate-binding equivalent dose)을 알 수 있어 편리하다.

초산칼슘의 RPBC를 1로 할 때 탄산칼슘과 세벨라머를 0.75, 수산알루미늄염이 1.5, 란타늄이 2.0으로 보고되고 있다.

또한 인결합제를 식이에 따라 환자가 용량을 조절할 수 있게 교육하는 것이 중요하다.

이차성 부갑상선 기능항진증의 주치료 중 인 제거는 가장 기본적이다. 혈청 인을 정상 범위 내 유지하는 것은 고가의 약제나 부갑상선 절제술, 심혈관계 합병증 및 뼈질환을 예방하는 초석이므로 현행 의료보험 규정에는 많은 문제점이 있다.

4. 이차성 부갑상선 기능항진증 치료


1) 비타민 D 유사제

칼시트리올과 같은 비타민 D 유사제는 부갑상선호르몬과 되먹이김 기전을 하므로 임상에 응용하는데, 장내 칼슘과 인 흡수를 촉진하여 혈관석회화를 일으킬 수 있으므로 부갑상선에 더욱 특이적인 약제가 지속적으로 개발 중이다.

그 중 3세대에 해당하는 패리칼시톨이 현재 국내 사용 중이다. 패리칼시톨은 이차성 부갑상선 기능항진증이 있으며 혈청 칼슘이 증가되어 있지 않은 환자에서 사용하며 심혈관계 이환율과 사망률을 감소시킨다고 보고되었다.

부갑상선호르몬이 300pg/mL 이상인 환자에서 PTH/120으로 주로 시작하나 현재 국내 의료보험 지침대로 300 이하일 때 사용을 중단하면 반동적으로 부갑상선호르몬이 증가하여 재투여시 고용량을 요하며, 종국에는 부갑상선절제술을 예방하지 못하고 시기를 지연시키기만 하는 문제점이 있으므로 약제 유지에 대한 지침은 개정되는 방향으로 가야 한다.

2) 칼시미메틱스

칼시미메틱스는 부갑상선 칼슘반응체를 변형시켜 칼슘으로 인지하게 하는 시그널을 세포내로 보내어 부갑상선호르몬을 감소시킨다.

칼시미메틱스는 칼슘반응체가 부갑상선 이외 혈관 등 기타 다른 장기에도 있으므로 심혈관계를 보호하는 역할을 하리라 예상되는 약물이다. 칼시미메틱스는 이차성 부갑상선 기능항진증이 있으면서 칼슘이 증가되어 있는 환자에서 특히 유용하다. 25mg부터 시작하여 3~4주 간격으로 25mg씩 증량하여 100mg까지 증량한다.

칼시미메틱스를 단독으로 사용할 수 있지만 경우에 따라 칼시트리올 등 비타민 D 유사제와 병용투여할 수 있다.

패리칼시톨과 동일하게 현행 의료보험 규정대로 부갑상선호르몬이 300pg/mL 이하일 때 중단하면 부갑상선호르몬이 반동적으로 증가하여 이후 더 많은 용량의 칼시미메틱스를 요하므로 역시 약제 유지에 대한 의료보험 지침이 개정되는 방향으로 나아가야 부갑상선 절제술 및 이차성 부갑상선 기능항진증에 따른 심혈관계 합병증과 뼈질환을 줄일 수 있을 것으로 보인다. 

3) 부갑상선절제술

내과적으로 모든 치료를 하여도 조절되지 않는 이차성 부갑상선 기능항진증은 시술을 요한다. 에탄올이나 칼시트리올을 부갑상선에 시술하는 방법도 있으나 재발이 잦아 경험이 많은 외과의사가 있다면 수술도 고려할 수 있다.

수술시 환자가 향후 신장이식 계획이 있느냐에 따라 환자가 심혈관계 상태에 따라 수술 방법과 마취 방법을 결정지을 수 있다.

현재 고대구로병원에서 부갑상선절제술 적응증은 모든 내과적 치료에도 불구하고 ①부갑상선호르몬이 500pg/mL 이상이면서 ②영상학적으로 부갑상선 크기가 CT에서 종축이 1.1cm 이상이거나 초음파에서 500mm3이상이면서 ③조절되지 않는 고칼슘혈증과 고인산혈증, x-선에서 뼈질환, 심한 뼈와 근육통, 칼시필렉시스, 연조직석회화중 한 가지 소견이 있으면 즉 ① + ② + ③ 인 경우 적용한다. 

결론

이차성 부갑상선 기능항진증은 만성콩팥병-미네랄 뼈질환 중 한 스펙트럼에 해당한다. 예방이 중요한 만큼 투석전 환자부터 적극적으로 미네랄과 호르몬, 뼈 및 심혈관계 석회화 등을 치료시 고려하는 것이 중요하다.

투석 환자에서 일단 발생한 이차성 부갑상선 기능항진증을 조절하여 환자의 이환율과 사망률을 감소시키기 위하여 현재는 의료보험 지침에 대한 전반적인 검토가 필요한 시점이다. ▣


빈혈치료


▲ 임춘수 교수(서울의대)    
 만성 신질환 (chronic kidney disease, 이하 CKD) 환자에서 흔히 발생하는 빈혈은 삶의 질에 좋지 않은 영향을 미칠 뿐만 아니라 여러 문제를 유발한다.

빈혈로 인해 조직으로의 산소 공급과 사용이 감소하며 이를 극복하기 위한 보상 기전으로 심박출량이 증가하고 이에 따라 심장의 확장, 좌심실 비대증이 나타나며, 심해지면 협심증, 울혈성 심부전 등의 심장 합병증이 발생한다.

또한 인지 기능 및 지적 능력의 저하가 나타날 수 있고 여성에서는 생리 주기에도 변화가 오며 면역체계에 장애가 발생할 수 있다.

이로 인해 삶의 질의 저하와 재활의 기회가 낮아지고 궁극적으로는 환자 생존율의 저하로 이어진다.

1. 빈혈의 원인

CKD 환자에서는 빈혈이 자주 동반되는데 특히 사구체여과율이 30 ml/min/m2 미만으로 감소된 경우에 빈번하게 관찰된다. 빈혈의 원인으로 가장 중요한 것은 신기능 저하와 동반된 요세관세포에서의 erythropoietin 생산 감소이다.

이외에도 빈번한 채혈이나 혈액투석시의 실혈, 출혈성 질환 등으로 인한 철분 결핍, 심한 부갑상선기능항진증, 급성 혹은 만성 염증성 질환, 알루미늄 중독, 엽산이나 비타민 B12 결핍, 그리고 적혈구 생존기간의 단축 등이 빈혈의 발생 및 유지에 기여한다.

2. 빈혈의 증상과 증후

빈혈의 흔한 증상으로 피로감, 호흡곤란, 어지럼증, 두통, 집중력 장애, 수면 장애, 가슴 두근거림 및 추위를 견디지 못하는 것 등이 있고, 증후로는 지혈 장애, 면역 및 인지능력의 장애, 성기능 장애 및 말단부의 창백 등이 나타난다.

빈혈을 교정함으로써 CKD 환자의 삶의 질을 높일 수 있으며, 노동 및 운동 능력의 향상, 인지능력의 향상, 성기능의 회복이나 향상, 면역력의 항진, 지혈기능의 회복, 심혈관계 합병증 발생율의 저하와 좌심실 비대증에서의 회복 등의 효과를 얻을 수 있다. 또한 좌심실 비대증의 발생을 예방하거나 울혈성 심부전증의 호전, 장단기 유병률의 저하, 사구체여과율의 감소 속도 저하 및 투석 시작 시기를 늦추는 효과를 기대할 수도 있고, 말기 신부전 환자에서는 입원률 및 사망률의 감소 효과를 얻을 수도 있다. 

3. 빈혈 치료의 KDIGO 가이드라인

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)에서 CKD 환자에서의 빈혈 치료에 관한 최신 지침을 2012년 8월에 발표하였다. 본 고찰에서는 주로 새로 개정된 KDIGO 가이드라인을 소개한다. 

1) 진단과 평가

CKD 환자에서도 빈혈의 진단 기준은 건강한 사람과 동일하게 혈색소(hemoglobin, 이하 Hb) 농도를 기준으로 해서 남성에서는 13.0g/dl 미만, 여성에서는 12.0g/dl 미만이다. 빈혈이 동반된 CKD 환자에서는 초기 검사로 complete blood count (CBC, 백혈구 분획 포함), 절대 망상적혈구수, 혈청 ferritin 농도, 혈청 transferrin saturation (TSAT), 혈청 비타민 B12와 엽산 농도를 측정한다. 

2) 철분 결핍의 평가 및 철분제의 사용

조혈호르몬[erythropoiesis-stimulating agents (ESA)]이나 철분제를 사용하고 있지 않으며 TSAT이 30% 이하이고 ferritin이 500 ng/ml 이하인 빈혈 환자에서는 우선 경정맥이나 경구 철분제 사용을 권장한다. ESA를 사용하는 환자에서도 철분제를 사용하고 있지 않으면서 상기한 범위의 TSAT과 ferritin 수치를 보이는 환자에서, 혹은 Hb 농도를 높이거나 ESA 용량을 줄이고자 할 때는 경정맥 혹은 경구 철분제 사용을 권장한다. 투석을 시작하지 않은 환자에서 투여 경로는 철분 결핍의 중증도, 환자의 정맥 상태, 이전의 경구 철분제에 대한 반응 정도, 이전의 부작용, 환자 순응도와 비용을 고려하여 결정한다.

우선 1~3개월간 투여해 보고 이후의 철분제 사용은 철분 투여에 대한 Hb 반응, 지속적인 실혈 유무, 체내 철분 상태(TSAT과 ferritin으로 판단), Hb 농도, ESA에 대한 반응 및 ESA 용량, 그리고 각 환자의 임상 상황 등을 고려하여 결정한다. 체내 철분 상태는 ESA를 사용하는 경우 적어도 매 3개월마다 측정하며, ESA를 처음 사용하거나 증량하는 경우, 실혈이 있는 경우에는 더 자주 측정한다. 경정맥으로 첫 투여시에는 심폐소생술이 가능한 장소에서 한시간 정도 부작용 발현 유무를 잘 관찰하여야 한다.

3) ESA 및 기타 치료제

① ESA의 시작

유전공학적으로 생산하는 ESA가 신성 빈혈에 가장 효과적인 약제이다. 국내에서 신대체요법을 받지 않는 환자에서도 사구체여과율이 30 mL/min/1.73m2 미만인 경우에 보험 급여가 되면서 이전보다 훨씬 빈번하게 사용되고 있다.

하지만, 수혈의 빈도를 줄이고 빈혈과 연관된 증상의 호전을 기대하는 효과와, 뇌졸중, 혈관 접근로의 상실이나 고혈압 등의 부작용 발생의 위험도를 잘 저울질하여 결정한다. 활동성 악성 종양 환자, 특히 완치를 기대하는 경우에는 매우 신중하게 ESA 사용 여부를 결정하여야 하고, 뇌졸중이나 악성 종양의 병력이 있는 경우에도 조심스럽게 결정하여야 한다.

비투석 CKD 환자에서 Hb 농도가 10.0g/dl 이상인 경우에는 ESA 투여를 권장하지 않으며, 10.0g/dl 미만인 경우에는 Hb 감소 속도, 이전 철분제에 대한 반응, 수혈 필요성, ESA 사용과 관련된 위험성, 그리고 빈혈과 연관된 증상 유무를 고려하여 ESA 투여 시작을 결정한다. 투석중인 환자에서는 Hb 농도가 9.0g/dl 밑으로 떨어지는 것을 피할 수 있게 Hb이 9.0~10.0g/dl 일 때 ESA 투여를 시작한다. 하지만 어떤 환자에서는 높은 Hb을 유지하는 것이 삶의 질 측면에서 유리할 수 있으므로 Hb 농도가 10.0g/dl 보다 높을 때에 ESA를 시작할 있다. 즉, 환자별 상황에 따라 맞춤식으로 접근하는 것이 합리적이다.

② ESA 유지 사용

ESA를 사용하여 Hb을 11.5g/dl 보다 높게 유지하는 것은 권장되지 않는다. 하지만 어떤 환자에서는 이보다 높게 유지하는 것이 삶의 질 측면에서 유리할 수 있으므로 역시 맞춤식 접근이 필요하다. 그렇지만 의도적으로 Hb을 13.0g/dl 보다 높게 유지하는 것은 피하여야 한다. 소아 환자에서는 Hb을 11.0~12.0g/dl 로 유지하도록 한다.

③ ESA 용량 결정

초기 ESA 용량은 환자의 Hb 농도, 체중, 임상 상황에 따라 결정하고, 이후의 용량은 Hb 농도 및 농도 변화 속도, 현재의 ESA 용량 및 임상 상황에 따라 조절한다. Hb 농도를 낮추는 것이 필요할 경우에는 ESA를 중단하기 보다는 용량을 줄이는 것이 좋다. ESA와 연관된 부작용이 발생하거나 ESA에 대한 반응이 저하되는 급성 혹은 진행성 질환을 앓고 있는 경우에는 용량에 대한 재평가가 필요하다.

④ ESA 투여 경로와 빈도

혈액투석 혹은 혈액투석여과법으로 치료중인 경우에는 경정맥이나 피하 경로 중 어떤 방법을 선택해도 좋다. 비투석 단계의 환자나 복막투석 중인 환자에서는 피하주사가 추천된다. 투여 빈도는 CKD 단계, 치료 상황, 효과 판정, 환자의 순응도와 선호도, 그리고 ESA 종류에 따라 결정한다.

⑤ ESA 종류

약역동학, 안전성 정보, 임상 결과, 비용, 그리고 사용 가능성을 고려하여 ESA를 선택한다. 독립적인 기관의 허가를 받은 ESA만을 사용하도록 권장하며, 복제약인 경우 진정한 바이오시밀러만을 사용하도록 한다. 국내에는 수입품 뿐만 아니라 국내 제약사에서 생산하는 여러 종류의 ESA가 시판되고 있다.

Epokine, Espogen, Eporon, Aropotin이나 Recormon과 같이 작용 시간이 짧은 약제와 Nesp나 Mircera와 같이 작용시간이 긴 약제 모두 사용이 가능하다.

⑥ ESA 효과 평가

초사용시에는 적어도 한달마다 Hb 농도를 측정한다. 유지기에는 비투석 환자에서는 적어도 3개월마다, 투석중인 환자에서는 적어도 매달 Hb 농도를 측정한다. 적절한 용량으로 한달을 사용하였는데도 Hb 농도가 상승하지 않는 경우에 ‘초기 ESA 저반응’으로 규정한다. 이런 경우에도 초기 체중에 근거한 용량의 두배 이상 올리는 것은 피해야 한다. 잘 유지되던 환자에서 이전의 안정 용량의 50%까지 용량을 올려야 하는 경우에 ‘획득 ESA 저반응’으로 분류한다. 이때도 안정 용량의 2배 이상 용량을 올리는 것은 피해야 한다. 이런 ‘ESA 저반응’일 경우에는 그 원인을 찾아 교정하여야 한다.

⑦ 보조 치료제(adjuvant)

ESA의 보조 치료제로 androgen이나 비타민 C, 비타민 D, 비타 민 E, 엽산, L-carnitine, 그리고 pentoxifylline을 사용하는 것을 권장하지 않는다.

⑧ Pure red cell aplasia (PRCA)

ESA로 8주 이상 치료받고 있던 환자에서 Hb이 1주일에 0.5~ 1.0g/dl의 속도로, 혹은 매 1~2주마다 수혈이 필요할 정도로 갑자기 저하되면서 혈소판 및 백혈구 수치는 정상이고 절대 망상적혈구 수치가 10,000/μl 미만인 경우에 항체-매개성 PRCA를 의심하고 조사하여야 한다. 항체-매개성 PRCA 환자에서는 ESA를 중단하여야 한다. 항체-매개성 PRCA때 본 지침에서 사용을 추천한 peginesatide는 아나필락시스 등의 심각한 부작용 때문에 2013년도에 시장에서 철수한 상태이다.

4) 빈혈 교정을 위한 수혈

만성 빈혈일 경우에는 가능한 한 수혈은 피하도록 하며, 장기 이식이 기대되는 환자에서도 감작을 피하기 위해 수혈은 피하도록 한다. 하지만 만성 빈혈인 경우에도 ESA 치료의 효과가 없거나 ESA 사용으로 인한 위험도가 효과보다 높을 것으로 예상되는 경우(악성 종양, 이전의 뇌졸중 병력 등) 수혈을 고려한다. 이때는 특정 Hb 농도를 수혈의 기준으로 삼지 말고 증상 발현에 의거하여 수혈 여부를 결정한다. 급성 출혈이나 불안정성 관상동맥질환과 같이 환자 상태를 안정시키기 위해 빠른 빈혈 교정이 필요하거나, 수술 전 빠른 빈혈 교정이 필요한 상황과 같은 경우에는 수혈의 이점이 위험도보다 높으므로 수혈을 시행한다. ▣


혈액투석의 최신지견

▲ 이영기 교수(한림의대)    
■ 서론


신기능이 감소하여 말기신부전 상태에 이르면, 보존요법만으로는 환자 관리가 어렵고 혈액투석, 복막투석, 신이식 등의 신대체 요법이 필요하다. 따라서 적절한 시점에서 신장내과로 의뢰하는 것은 합병증(고혈압, 빈혈, 대사성산증, 이차성부갑상선기능항진증 등)을 관리하고 투석을 준비하는데 매우 중요하다.

대한신장학회에서 발표한 <우리나라 신대체 요법의 현황>을 보면 2012년 현재 국내에는 약 7만 여명이 신대체 요법을 받고 있고 이중 혈액투석 48,531명, 복막투석 7,552명, 신이식 14,128명 등이며, 매년 만여 명의 환자들이 새로 투석 치료를 시작하고 있다.

투석 방법의 선택은 개인의 상태, 주위 환경과 여건 등에 따라 각기 적합한 방법을 선택하는 것이 바람직하다. 여기에서는 혈액투석의 일반적인 사항과 몇 가지문제들에 대해 간략히 정리해보고자 한다.

1. 혈액투석의 구성 요소

혈액투석의 기본 원리는 용질의 확산과혈액내 과다 수분을 제거하는 한외여과이며, 한외여과가 일어날 때에도 용질이 물과 함께 이동한다(대류). 혈액투석의 기본적인 구성요소에는 투석막, 투석액, 혈액전달장치 등이 있다.

투석막은 200~300 μm의 직경을 가진 capillary 10,000-15,000개를 묶어 놓은 hollow-fiber형을 사용하며, 투석막은 재질에 따라 cellulose, substituted cellulose, cellulosynthetic, synthetic membrane으로 분류한다. Cellulose는 free hydroxyl group으로 인해 보체가 활성화되기 때문에 생체적합성이 높은 투석막들이 개발되었다. 또한 β2-microglobulin과 같은 분자량이 큰 물질을 제거할 수 있는 high-flux membrane과 그렇지 못한 low-flux membrane으로 나누기도 한다.

최근에는 synthetic membrane인 polysulfone, polymethyl methacrylate(PMMA) 등을 많이 사용하고 있다. 투석액은 체액과 비슷한 농도의 각종 전해질 및 포도당을 포함하고 있으며, 상품화된 농축 투석액을 정수된 물과 희석하여 사용한다. 완충제로 과거에는 아세트산염을 사용하였으나 최근에는 대부분 중탄산염을 사용한다.

소디움 농도는 대개 140mEq/L 정도이나 투석중 저혈압이 자주 발생하는 경우에는 소디움 농도를 높이거나 modeling 방법을 사용하기도 한다. 그러나 positive sodium balance는 심혈관계 질환 발생 가능성을 증가시킬 수 있으므로 주의를 요한다. 또한 흔히 사용하는 칼슘 농도는 2.5~3.0mEq/L이며, 칼슘 농도가 낮을 경우 투석중 저혈압, PTH 상승, 저칼슘혈증을 유발할 수 있으며, 칼슘 농도가 높을 경우에는 고칼슘혈증, 심혈관계 질환 발생과 관련이 있을 수 있다.

혈액투석에 필요한 투석액 속도는 분당 500 mL 정도로 한번의 투석에는 120 L의 투석액이 사용되므로 반드시 정수된 물이 필요하다. 혈액투석 용수를 정수하는 과정은 전처리 장치, 역삼투(reverse osmosis) 장치, 후처리장치, 분배시스템 등이다. 초순수투석액(ultrapure dialysis fluid)은 bacterial count <0.1 CFU/mL, endotoxin <0.03 EU/mL로 정의되며, 이를 사용할 경우 염증 및 영양상태를 호전시키고 일부 연구에서는 이환율 및 사망률을 감소시키는 것으로 보고되었다.

초순수투석액을 만들기 위해서는 sterilizing filter가 1개 이상 필요하고, 정수처리 시스템의 소독 및 ultrafilter 교체에 대한 엄격한 위생규칙과 정기적인 미생물 검사가 이루어져야 한다. 혈관통로는 자가동정맥루(arteriovenous fistula)와 인조혈관(arteriovenous graft), 영구적 혈액투석 도관(Permcath)으로 구분되며, 흔한 합병증으로는 혈전증, 감염, steal, aneurysm, 정맥고혈압, 심부전, 국소 출혈 등이 있다.

자가혈관을 사용하는 경우 다른 혈관 통로에 비해 이환율과 사망률이 감소하므로 가능하면 자가혈관을 만들기 위해 노력해야 한다.

항응고제는 일반적으로 헤파린을 가장 많이 사용하는데 혈액에 주입하면 2~5분 내에 작용이 나타나고 주입을 멈추면 2~4시간 내에 작용이 사라진다(반감기 30~120분). 그러나 현재 출혈이 있거나 출혈 위험성이 아주 높은 환자에서는 무헤파린 요법을 시행한다. 또한 nafamostat mesylate도 출혈성 경향이 있는 환자들에서는 안전하게 쓰일 수 있는 항응고제이다. 국소적 구연산 항응고요법도 시행할 수 있으나, 투석기 회로와 환자에서 이온 칼슘 농도를 자주 측정하여 구연산과 칼슘 주입 속도를 조절해야 하는 불편함이 있다.

2. 투석의시작 시기

투석을 시작해야 하는 절대적인 신기능 수치는 정해져 있지 않으며, 임상적인적응증은요독 증상(지속적인 오심, 구토 및 식욕부진, 요독성뇌증, 신경병증, 심낭염), 이뇨제에 반응하지 않는 폐부종과 체액 과다, 치료에 반응하지 않는 고칼륨혈증, 심한 대사성산증, 출혈성 경향 등이다. 조기에 투석을 시작하는 것이 말기신부전 환자의 생존율을 향상시키는지에 대해서는 논란이 있다. 증상이 없더라도 추정사구체여과율이 8~10mL/min/1.73m2 미만인 경우에는 투석 시작을 고려해야 하나, 일부에서는 요독 증상이나 징후가 발생하면 투석 치료를 시작해야 한다는 의견도 있다.

3. 투석 적절도와투석횟수, 투석시간

K/DOQI 가이드라인에서는 주 3회 혈액투석을 하는 환자의 경우 투석 적절도(Kt/V)는 최소 1.2, 목표 1.4로 유지할 것을 권장하고 있다. 아직까지 투석 양을 증가시키는 것이 환자의 생존율을 향상시키는지에 대해서는 분명치 않다.

대표적인 연구로 HEMO study를 들 수 있으며, 연구결과 투석의 양을 증가시키거나 high-flux membrane 사용한 경우에도 환자 생존율은 차이가 없었다. 또한 통상적으로 주 3회 혈액투석을 시행하는 것보다 주당 투석횟수를 증가시키는 경우(short daily hemodialysis), 요독물질 제거 및 삶의 질, 혈압 조절에 우수한 효과가 있고, 식욕이 개선되며 입원율이 감소하는 것으로 보고되었으나, 아직까지 사망률을 감소시키는지는 분명치 않다.

또한 투석 적절도와 무관하게 투석시간이 환자의생존률과 관련이 있다는 보고들이 있으며, 투석시간이 240분 미만인 경우 사망률이 증가하였다.

4. Hemodiafiltration (HDF)

HDF는 diffusion을 이용한 hemodialysis와 convection을 이용한 hemofiltration을 결합한 형태로서 일반적인 혈액투석에 비해 중분자요독물질을 잘 제거하고 혈역학적 안정성을 향상시키는 효과가 있다. HDF의 여러 가지 임상적인 효과에도 불구하고 HDF가 환자 생존율을 향상시키는지에 대해서는 아직까지 확실치 않다. 그러나 최근 CONTRAST study, Turkish online HDF study, ESHOL study 등에서는 high volume HDF를 시행할 경우 사망률이 감소였으며, dose-effect relationship이 있는 것으로 나타났다. 그러나 High-volume HDF를 시행하기 위해서는 최소 300mL/min 이상으로 혈류속도를 충분히 올릴 수 있어야 하므로, 혈관통로가 좋지 않은 환자들에게는 시행하기 어려운 문제가 있다. 

■ 결론

현재까지 혈액투석 치료에 많은 발전이 있었으나 투석환자의 사망률은 여전히 높다. 또한 투석 적절도를 증가시키거나 high-flux membrane을 사용하는 것 또는 조기에 투석을 시작하는 것이 환자의 생존율을 향상시키는지에 대해서는 분명치 않다.

최근에는 short-daily HD, nocturnal HD와 같은 alternative dialysis schedule이 시도되고 있으며, 한편으로는 convection therapy를 이용한 새로운 신대체요법인 HDF가 주목을 받고 있으나 아직까지는 임상적인 증거들이 부족한 상태이다. 이에 대해서는 현재 전향적인 연구들이 진행 중이므로 이에 대한 결과를 지켜보아야 할 것이다. ▣

 
복막투석의 최신지견

▲ 오국환 교수(서울의대)    
급성 혹은 만성의 신장 질환에서 사구체여과율이 15ml/min 이하로 감소하게 되면 신장 기능 만으로는 생명을 영위할 수 없는 상황이 되며, 이 때 신대치요법이 필요하게 된다.

복막투석은 혈액투석 및 신장이식과 더불어 전세계적으로 12만 명 이상의 환자들이 사용하는 신대치요법이며, 국내에서도 5천 명 이상의 환자들이 복막투석을 시행받고 있다. 복막투석은 혈액투석에 비해 혈류역학적으로 안정적이고 혈압이 안정적으로 유지되며, 잔여신기능을 잘 보존해주고 환자의 독립성과 삶의 질 측면에서 우수하다.

복막을 이용하여 체내에 축적된 노폐물을 제거할 수 있다는 생각은 1920년대부터 있어 왔으며, 우리나라에 지속적 외래복막투석 도입된 것은 1981년도였다. 이후 1990년대에 많은 만성 신부전 환자들이 복막투석을 통하여 건강한 삶을 영위하게 되었다. 1990년대에 들어와서는 요소동력학(urea kinetics)에 근거한 복막투석 적절도(adequacy)의 개념이 도입되고, two bag system과 같은 연결학(connectology)의 발전으로 인해 복막염이 현저히 감소하고, 생체적합성(biocompatible) 복막 투석액의 발전으로 인해 복막투석의 치료성과가 현저히 개선되었다.

복막투석은 복강 내에 투석액을 주입함으로써 체내에 축적된 대사산물이나 용질이 혈액으로부터 복강내 투석액으로 제거되고, 투석액내의 중탄산염 대체 물질이 흡수되어 대사성 산증을 교정하도록 하는 치료법이다. <그림 1>

복막은 복강 내를 감싸고 있는 얇은 막으로 전체 면적은 1~2m2로서 체표면적과 비슷하다. 장기를 감싸고 있는 장측 복막 (visceral peritoneum)과 복벽을 둘러싸는 벽측 복막(parietal peritoneum)으로 구분할 수 있으며, 장측 복막이 전체 복막 면적의 80%를 차지한다. 복막은 반투막으로 작용하여 복강내에 투석액을 주입시키는 경우 혈액투석과 같은 여러 가지 물질의 이동이 일어나게 된다. 요독 등 용질을 제거하는 원리는 확산(diffusion)과 대류(convection)이다.

복막투석을 시행하는 경우 수분의 제거를 위해서 투석액 중에 dextrose와 같은 삼투성 물질을 포함시켜 삼투압을 발생시키므로 한외여과(ultrafiltration)가 일어나도록 되어 있다. 보통 사용하는 투석액에는 1.35, 2.27, 3.86%의 포도당을 포함하여 (dextrose로는 각각 1.5, 2.5, 4.25%) 360, 400, 490mOsm/ℓ 정도의 삼투압 농도를 유지하게 되어 있다. 그 결과 투석액을 복강내에 주입시킬 때 일정한 양의 물을 끌어 내게 된다 (bulk flow).

만성 신부전 환자들이 복막투석을 통해 적절한 신체 상태를 유지하기 위해서는 충분한 양의 투석을 시행해야 한다. 일반적으로 가장 많이 사용하는 복막투석 방식인 지속적 외래복막투석(CAPD)은 2ℓ bag을 사용해서 하루 4번 교환하는 것이 표준처방(standard dose)으로 되어 있으나 환자의 상태, 영양, 체중, 잔여 신기능 정도에 따라 변화를 주는 것이 바람직하다.

적절한 투석(adequate dialysis)이란 투석을 통해 환자가 건강하게 느끼고, 혈압이 안정되며, 빈혈이 없는 상태로 장기적으로 이환율(morbidity) 및 사망율(mortality)이 낮은 상태를 의미한다.

이와 같은 상태에 이르게 하기 위한 투석의 양을 결정하기 위해서는 여러 가지 인자를 평가하여 가장 적은 비용과 시간으로 건강한 상태에 이르도록 하여야 하며, 혈액투석과 마찬가지로 요소동력학(urea kinetics) 모델을 이용할 수 있다.

복막을 통한 용질의 확산 정도는 사람마다 차이가 있으며, 이러한 용질 확산능 또는 용질수송능(solute transport rate)를 알기 위해 복막 평형 검사(peritoneal equilibration test, PET)를 시행하게 된다. 복막투석은 일반적으로 6시간마다 투석액을 교환하여 하루 4회 교환하는 지속적 외래 복막투석(CAPD)이 가장 흔히 사용되는 처방이다. 하지만, 최근에는 자동화된 기계인 cycler를 이용하여 야간에 자동 복막 투석(Automated PD, APD)을 시행하고, 주간에는 상대적으로 투석액 교환 횟수를 줄일 수 있는 투석 방법이 보급되고 있다. <그림 2, 3>

복막투석을 오랫동안 할 때 복막에 손상을 주어서 복막의 섬유화와 한외여과 부전을 일으킬 수 있다. 이는 주로 당분으로 된 복막투석액은 높은 포도당 농도, 높은 산도, lactate buffer, 고삼투압, GDP(glucose degradation product) 등을 포함하므로 생체에 부적합하기 때문이다.

최근에는 이러한 단점을 보완한 여러 가지 생체적합성(biocompatible) 복막투석액이 개발되어 사용되고 있다. 포도당 함유 복막투석액을 제조하는 과정에서 열처리하여 멸균하는 동안 포도당 분해 산물(glucose degradation product, GDP)이 발생되는데, GDP 물질이 복강 내에 저류되는 동안 복막 조직에는 후기당화산물(advanced glycation endproduct, AGE)이 발생하게 된다.

AGE는 복막의 염증성 변화와 섬유화를 일으키는 물질로 알려져 있으므로, AGE 침착을 막기 위해 최근에는 GDP를 낮게 함유하고 있는 복막투석액(low GDP PD solution)이 보급되었다.

이같은 low GDP solution은 두 개의 분획(compartment) 로 이루어 졌으며, 복강 내에 주입하기 직전에 두 분획을 혼합하여 사용한다.

최근에는 삼투 용질로 아미노산을 이용하거나, 포도당과는 달리 확산에 의해 복막으로 흡수되지 않는 포도당 중합체(glucose polymer)인 icodextrin을 함유한 복막투석액도 개발되어 사용되고 있다.

Icodextrin 투석액은 high transporter 등으로 한외여과 부전이 있는 복막투석환자에게서 사용되고 있다.

1.1% 아미노산 용액으로 된 투석액은 protein-energy malnutrition 등 영양상태가 나쁜 환자에서 아미노산 공급을 목적으로 사용해 볼 수 있다.

투석액 속에 포함된 다른 전해질의 농도는 일정하지만 칼슘 및 마그네슘을 적게 포함하는 투석액이 개발되어 고칼슘혈증이 있거나 활성화 비타민(calcitriol)을 투여하는 환자에게 적용하고 있다.

완충제(buffer)로는 전통적으로 lactate buffer를 사용하여 왔으나, lactate/bicarbonate 혼합용액 또는 순수 bicarbonate buffer 제품도 최근 개발되었다. <그림 4, 5>

이상에서와 같이 복막투석 은 지속적으로 발전하고 있는 신대치요법의 하나로서, 혈액 투석에 비해 좀더 생체적합적(biocompatible)이고, 잔여신기능의 보존과 투석중 저혈압, 부정맥 등의 발생이 적어 혈류역학적으로 안정적인 투석을 유지할 수 있을 뿐만 아니라 환자에게 좀더 많은 독립성과 삶의 질을 보장해 주는 투석 방법이다. ▣

 
신장이식의 최신지견

▲ 양철우 교수(가톨릭의대)    
50여전 미국 하버드대학에서 일란성 쌍생아에서 성공적인 신장이식이 이루어진 이후 이식은 양적인 면과 질적인 면에서 지속적으로 발전하여 왔다. 급성거부반응은 과거 40~50%에서 최근 10% 이하로 감소하게 되었고 이식신장의 일년생존율은 90%이상 증가하였으며 반감기는 10년 이상으로 증가하였다. 또한 40년 이상 이식신장기능을 유지하는 환자가 보고되고 있어 신장이식은 말기신부전환자의 대체요법으로 확실한 자리를 잡고 있다.

최근 들어 신장이식은 더욱 발전하였는데 주목할 만한 발전은 다음과 같다. 첫째, 감작된 환자의 진단과 치료법이 향상되었으며 둘째, 혈액형 부적합 환자들의 성공적인 이식술이 개발되었으며, 세째, 면역억제제 조기중단이 가능한 면역관용유도가 성공적으로 시도되었다는 점이다. 이 글에서는 이러한 발전내용을 요약하여 설명하고자 한다. 

감작된환자에서 성공적인 신장이식이 가능

면역학적으로 감작된 환자들(highly sensitized patients)은 신이식전 교차반응검사를 통하여 양성으로 진단된 환자로 정의하며 환자의 혈청내 공여자의 조직적합항원(HLA)에 대한 항체를 가지고 있어 일반적으로 이식이 금기시 되어왔다. 그러나 최근 10년간 이 분야에 대한 관심이 증가하였으며 실제로 이러한 면역학적 한계를 극복하여 임상에서 많은 성공적인 이식성적이 보고되고 있다.

이러한 감작된 환자의 성공적인 신장이식의 배경에는 강력하고 안전한 면역억제제의 도입, HLA항체에 대한 측정방법의 향상, 항체의존성거부반응의 기전에 대한 이해증가와 진단방법의 발전, 항체의존성거부반응에 대한 효과적인 항거부반응치료법 개발에 기인한다. 따라서 과거에 금기시 되어왔던 감작된 환자에서 이식은 더 이상 금기가 아니다는 점을 강조하고 싶다. 

혈액형 부적합 이식은 보편화된 이식방법으로 자리매김

혈액형 불부적합 장기이식은 일본을 중심으로 부분적으로 행하여 졌으나 전세계적으로 확산되고 있다. 괄목한 만한 점은 장기이식생존율이 혈액형 일치환자와 부적합사이의 유사한 이식성적을 보이고 있다는 점이다.

혈액부적합 이식은 체내에 존재하는 혈액형에 대한 항체를 혈장반출을 이용하여 효과적으로 제거하는 것이 기본 치료이다. 아울러 항체생산을 억제하기 위하여 “리툽시맙”이라는 항체주사를 이식전에 투여함으로써 이식후 항체생산을 억제시킨다. 과거에는 비장절제술을 시도하였으나 요즈음은 항체주사가 이를 대체하기 때문에 수술적인 부담도 상대적으로 적다.

<그림 1>은 우리나라 신장이식 현황이다. 국내에서는 부산 메리놀 병원에서 2007년도에 처음으로 성공적인 이식을 보고한 이후 매년 급속도로 증가하여 2012년에는 188건의 이식이 이루어졌으며 이는 전체 생체이식의 18.5%를 차지하고 있다.

또한 이식센터수도 증가하여 현재 전국적으로 22개 이식센터에서 혈액형 부적합이식을 하고 있어 혈액형부적합이식은 보편화된 이식으로 자리잡고 있다. 또한 4년 이식신장과 환자생존율을 90%를 상회하여 세계적으로도 손색이 없는 우수한 성적을 보이고 있다. 이러한 혈액형 부적합신장이식으로 인하여 우리나라의 생체이식은 최근 5년사이에 급격히 증가하였다. 

장기이식에 있어 면역관용유도를 통하여 면역억제제 조기중단가능

면역관용이란 타인의 장기를 이식 받은 환자의 몸이 이식된 장기에 대해 면역 거부반응을 일으키지 않는 면역상태를 말한다. 이러한 상태를 유지할 수 있다면 장기이식 후 굳이 면역억제제를 복용하지 않아도 거부반응 없이 지낼 수 있게 된다. 이식을 받기 원하는 모든 환자들이 원하는 바이다.

많은 연구자들이 면역관용을 유도하기 위한 동물실험과 임상실험을 진행하여 왔다. 그러나 동물실험에서의 면역관용유도는 성공적인데 반하여 임상실험은 번번히 실패하였는데 이는 동물과는 달리 인체는 많은 수의 기억 임파구가 존재하기 때문으로 이해되고 있다. 따라서 이를 극복하기 위하여 다양한 방법들이 동원되었다.

예를 들어 공여자 특히 수혈, 조혈모세포 주입, T임파구억제 등이 시도되었으나 연구결과는 성공적이지 못하였다. 장기이식 시 조혈모세포이식동시에 시행하여 공여자의 조혈모세포가 수혜자의 골수에서 공존하는 카이메리즘 유도가 가장 성공적인 면역관용방법으로 각광을 받게 되었다 <그림 2>.

조혈모세포이식을 통한 면역관용 유도는 최근 미국 하버드의대, 스텐포드 대학, 노스웨스턴 대학을 중심으로 활발히 시도되고 있으며 국내에서도 삼성의료원, 서울성모병원에서도 성공적인 면역관용유도를 보고한 바 있다.

조혈모세포이식과 신장이식을 동시에 시행하면 우리 몸의 면역체계가 바뀌게 되는데 급성거부반응이 잘 생기는 이식 후 6개월까지는 면역억제제를 유지하는 것이 바람직하다. 물론 이식 후 정기적으로 공여자의 조혈모세포가 수혜자의 골수에서 잘 생존하는지에 대한 검사와 공여자에 대한 특이 면역반응의 정도를 측정하여야 한다. 이후 점진적으로 면역억제제를 감량할 수 있으며 대개는 이식 후 1년 전후로 약제를 끊을 수 있다.

약제를 끊기 전에 공여자 특이 면역반응과 조직검사를 통하여 거부반응여부을 확인하는 과정이 필요하다.

면역억제제를 먹지 않아도 된다는 점에서 매력적이지만 몇 가지 넘어야 할 산이 있다.

첫째, 두 가지 이식(조혈모세포이식과 장기이식)을 동시에 시행함으로 발생할 수 있는 외과 적 및 내과적 합병증을 고려해야 한다.

둘째, 조혈모세포이식을 위해 방사선조사, 과량의 면역억제제등 전 처치를 받게 되는데<그림 3> 이를 잘 이겨낼 수 있는 건강상태를 유지해야 가능한 일이다.

셋째, 아직까지 장기이식의 관용을 유도하기 위한 방법으로 조혈모세포이식이 보험적용을 받지 못하기 때문에 비용적인 면에서 큰 부담이 될 수 있다.

넷째, 면역관용이 유도되었다는 확실한 바이오마커가 아직까지는 없다. 따라서 여러 임상소견, 면역학적 반응, 조직소견 등을 고려하여 약제중단을 결정해야 하는 어려움이 있다.

면역관용은 현재 극소수의 환자를 대상으로 시행되고 있으나 향후 보편화된 신 의료 기술로 인정받아 발전하리라 기대한다.

특히 안면이식, 사지이식 등 신체의 부분만을 이식하는 경우 면역관용을 유도하여 약제를 끊을 수 있다면 평생 면역억제제를 복용해야 하는 어려움을 극복할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

장기이식은 급속도로 발전하고 있으며 과거에는 불가능하다고 여겨졌던 이식이 현재는 실현가능한 이식으로 변화되고 있다.

이러한 발전에는 의학적인 필요성(Medical Unmet Needs)에 대한 도전과 실패가 있었기에 가능한 일로 생각된다. 창의적인 생각을 가진 젊은 연구자들의 도전을 기대하여 본다. ▣
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