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한국 혈우병 치료의 현주소와 나아갈 길

일시 : 2013년 6월 27일(목) 18:30 장소 : 프라자호텔 오팔룸(22층)

관리자 | 기사입력 2013/06/27 [09:57]

한국 혈우병 치료의 현주소와 나아갈 길

일시 : 2013년 6월 27일(목) 18:30 장소 : 프라자호텔 오팔룸(22층)

관리자 | 입력 : 2013/06/27 [09:57]
 
▲ 좌장 최용묵 상임이사(한국혈우재단)
1. 한국 유지요법의 현황 및 개선점
  유기영 원장(한국혈우재단)


2. Discussion

3. 수술시 혈중 응고인자 활성도 확인의 필요성
  이건수 교수(경북의대)


4. Discussion

  


 
  
Panel

오창현 사무관(보건복지부), 황태주 이사장(한국혈우재단), 김희순 위원(건강보험심사평가원), 윤경애 위원(건강보험심사평가원), 조미현 부장(건강보험심사평가원 약제기준부)



한국 유지요법의 현황 및 개선점

▲ 유기영 원장 
■ 유지요법의 현황

2012년 혈우병백서에 따르면, 혈우병 A 환자 1,579명, 혈우병 B 환자 365명 중 만 19세 이하의 환자는 각각 31%, 39%이다.

어린 아이들에게 유지요법은 중요한데, 전체 환자 중 30% 내외가 유지요법의 절대적인 대상자가 될 수 있다. 또한 혈우병 A 환자 중 중증 환자의 74.2%가 혈우병성 관절병증을 앓고 있다.

혈우병 환자들은 관절과 근육에서 출혈이 발생하는데, 관절에 출혈이 반복되면 혈우병성 관절병증이 되고 이것이 구축이 되면 장애가 발생하게 된다. 이러한 장애는 빠르게는 생후 6세부터 X-ray나 MRI 상에서 나타나고 나이가 들어갈수록 심해져서 취업이나 결혼 등 일상생활에 영향을 미치게 된다.

따라서 관절병증을 예방하고 적절히 치료하는 것이 삶의 질을 높이는데 중요하다고 할 수 있다.

혈우병 B 환자의 경우, 중증 환자의 62.4%, 중등증 환자의 16.7%가 혈우병성 관절병증에 이환되어 있는데, 혈우병 A와 B 환자간 관절출혈 빈도는 큰 차이가 없다고 알려져 있지만 장기간 관찰해보면 혈우병 A 환자에서 합병증이 더 많이 남아 있음을 볼 수 있다.

2009년 한국혈우재단에서는 2,019명의 환자를 대상으로 전화설문조사를 실시하였는데 이 중 1,734명이 답신을 하였다. 설문 결과, 유지요법을 시행하고 있는 비율은 혈우병 A 환자가 37%(20세 이하 63%, 21세 이상 25%),혈우병B 환자가 32%(20세 이하 42%, 21세 이상 27%)였다<그림 1>.

유지요법 시 보험급여기준

입원 환자의 경우 출혈 양상에 따라 약제를 처방할 수 있지만, 외래 환자의 경우 경증과 중등증인 경우 치료하도록 고안되어 있기 때문에 보험급여가 제한되어 있다.

혈우병 A 환자의 경우, 15세 이하에서는 1회당 20~25u/kg를 처방할 수 있고 1번 내원 시 6회분을 처방하고 그 다음 내원 시 6회분을 처방하여 월 2회 내원에 총 12회분을 처방할 수 있다.

그 이후에는 출혈이 반복됨에 따라 2회분씩 처방이 가능하고 16세 이상에서는 1번 내원 시 5회분이 처방되고 월 2회, 총 10회분이 처방 가능하다. 그리고 출혈이 반복될 경우 2회분씩 추가 처방이 가능하다.

혈우병 B 환자의 경우, 혈장유래제제인 9인자는 1회당 30u/kg로 총 5회×5회 처방이 가능하며 이후 추가로 2회분씩 처방이 가능하다. 유전자재조합제제는 15세 미만에서는 42u/kg, 15세 이상에서는 36u/kg로 첫 내원 시 4회, 그 다음 내원 시 3회 처방이 가능하고, 이후 출혈이 반복될 경우 추가로 2회분씩 처방이 가능하다<그림 2>.

환자에 따라서 유지요법을 하는 경우도 있고, 필요시 보충요법을 하는 경우도 있다. 한국혈우재단에서는 환자가 내원하면 우선 돌연변이를 조사하는데, large deletion 등의 변이가 확인되면 혈장유래제제를 20~50 노출일 먼저 투여하고 유전자재조합제제를 투여하고 있다. 하지만 point-mutation, inverse to mutation 등 다른 변이에 비해 위험성이 적다고 생각되면 처음부터 유전자재조합제제를 투여하고 있다. 

유지요법의 시작시기

유지요법에 대해 보면, 혈우병 A 환자의 경우 1세 이후에도 on-demand로 하고 있다가 첫 관절출혈이 개시되면 유지요법을 시행한다.

그렇지만 대부분 아이들이 걷기 전에는 다발성 피하혈종만 발견되기 때문에 2세 이전에는 관절출혈이 없어도 유지요법을 시행하는 경우가 많다.

출혈 빈도가 많지 않은 경우 factor antigen 검사를 시행해서 CRM(+)로 나오면 유지요법을 시행하지 않는다. 3세 이전에는 50u/kg로 주 1~2회 투여하고 3세 이후~15세에서는 20~25u/kg로 주 2~3회, 16세 이상에서는 15u/kg로 주 2~3회 투여한다.

혈우병 B 환자의 경우, 첫 관절출혈 이후 2세 전에 유지요법을 시작한다. 그리고 CRM(+) 환자에서는 유지요법을 하지 않으며, 3세 이전에는 42u/kg로 주 1~2회 투여하고 3세 이후에는 30u/kg로 주 2~3회 투여한다.

유지요법의 비용 및 효과

2012년 Clinical pediatric hematology-oncology에 중증 혈우병 A 환자의 유지요법 비용 및 효과에 대한 단일기관사례를 발표하였는데, primary prophylaxis group의 경우 유지요법을 시작한 나이가 1세로 이후 3년간 시행했는데 평균 유지용량은 20.2u/kg, 기저치(trough level)는 0.9%, 투여간격은 3일이었다. 그리고 연간 관절출혈 횟수는 1.9회였다. Secondary prophylaxis group의 경우 유지요법을 시작한 나이는 5세였고 이후 5년간 추적관찰하였다.

평균 유지용량은 14.8u/kg, 기저치는 1.0%, 투여간격은 2.5일, 연간 관절출혈 횟수는 7.3회였다. 대상 환자 중 35명은 on-demand요법으로 치료하다가 secondary prophylaxis를 시행하게 되었는데, 응고인자 소모량이 100% 정도 늘어났지만 연간 관절출혈 횟수는 15.5회에서 7.5회로 100% 이상 감소하였다<그림 3>.

중증 혈우병 B 환자에서 rFIX제제를 이용하여 약 6개월간 유지요법을 시행한 결과를 보면, on-demand요법 시에는 연간 10.14회의 출혈이 발생했는데 유지요법 이후에는 출혈이 연간 2.25회로 약 77.8%가 감소하였다.

유지요법에서 나아갈 길

첫 번째로 연령의 확대가 필요하다. 유지요법의 최소 연령군은 만 18세까지이다. 그 이유는 연골(성장판)은 출혈에 취약하고 연골의 성숙이 끝나기 전에 출혈이 발생하면 연골이 쉽게 파괴되며 재생되기 어렵기 때문이다.

그러므로 18세까지는 반드시 유지요법이 필요하다. 성인의 경우 1차 유지요법자의 30%가 유지요법을 중단하는 것이 가능했고, 2차 유지요법 시작자의 관절염 진행이 늦춰지는 것으로 보고되었다. 성인의 경우는 논란이 있기 때문에 추가적인 연구가 필요하다.

성인에 대한 유지요법을 보면, 캐나다의 경우 혈우병 A 환자는 50%, 혈우병 B 환자는 20%가 시행하고 있고, 스웨덴의 경우는 센터별로 다르지만 대부분 70~100%가 시행하고 있다.

유럽 대부분의 나라는 유지요법을 허용하고 있지만 1~25%로 다양하게 시행하고 있는 실정이다. 우리나라는 혈우병 A 환자의 25%, 혈우병 B 환자의 27%가 본인 나름대로의 유지요법을 하고 있다고 답변하였다. 물론 이는 의사의 권고에 따른 표준화된 유지요법은 아니다.

두 번째는 IX인자 제제 처방횟수의 확대이다. 2011년 한국혈우재단에서 유전자재조합 IX인자 제제 사용 환자를 대상으로 조사한 바에 따르면, 1~10세에 해당하는 22명의 환자는 39.5u/kg를 3.8일마다 투여하고 있었다. 16명에서 기저치 검사를 했는데 1.16%였다. 현행급여에서는 42u/kg × 7회/월이기 때문에 294u/kg/월인데, 현재하고 있는 regimen으로는 39.5u/kg × 8회로 316u/kg/월 된다<그림 4>. 결과적으로 최소한 월 8회 투여가 되어야지 10세 이하에서 유지요법이 가능하다.

세 번째는 연구역량의 강화이다. 성인에서 유지요법이 가능한지에 대해 재정영향 분석을 한다든지, 비용대비효과를 분석하는 것이 필요하다.

소아 유지요법의 비용효과성을 평가하기 위해 bleeds, radiology뿐만 아니라 hemophilia joint health score(HJHS), hemophilia activity list(HAL)를 체크하는 것이 필요하다. 또한 PK 연구를 통해 개인맞춤형 유지요법을 시행할 수 있다.

1997년 Carlsson 등의 연구에서는 8번을 sampling하고 21명에서 25~40u/kg로 격일 혹은 주3회 투여했는데 기저치가 standard dosing으로 했을 때는 0.94%에 불과했지만 PK dosing으로 했을 때는 2.1%로 증가되었다.

반면 응고인자 소비량은 30% 감소하였고 출혈횟수는 standard dosing으로 했을 때 10회, PK dosing으로 했을 때는 9회로 나타났다. 연구에 따라 희망적인 데이터가 나오기도 하므로 개인맞춤형 유지요법도 고려해 봐야 하겠다. ▣

 
Panel Discussion

황태주 이사장 : 유지요법에 대한 설문조사 결과를 보여 주셨는데, 임상실제에서는 그 비율이 훨씬 낮을 거라 생각됩니다.

유지요법을 하고 있는지 물었을 때, 출혈이 없는데 주사를 맞았다고 생각하면 유지요법이라고 생각하고 답변했을 수 있습니다. 설문조사를 어떻게 실시했는지요? 그리고 조사 결과보다 얼마나 더 낮다고 생각하시는지요?

유기영 원장 : 설문조사 시 유지요법의 프로토콜을 설명하지는 않았고 간호사와 사회복지사가 환자에게 전화로 설문조사를 하였습니다. 어린아이는 내원이 잦아 어느 정도 용량을, 어느 정도 간격으로 투여하라고 교육이 되어 있어서 15세 이하에서는 재현성이 높지만 그 이상 나이에서는 유지요법을 하는 비율이 10%도 안되는 것 같습니다.

Intermediate prophylaxis를 하는 경우가 많고 그 나름 효과가 있는 경우도 많아서 유지요법을 시작했던 사람은 계속 하기를 원하는 경우가 많습니다.

좌장 최용묵 상임이사 : 평상적인 유지요법을 하는 경우가 있고 어떤 일이 생기기 전에 예측해서 유지요법을 하는 경우가 있습니다.

실제적인 유지요법의 원칙은 아무런 일이 없어도 평상적으로 시행하는 것입니다. 보통의 환우는 어떤 일을 대비해서 유지요법을 하기 때문에 조금 개념이 틀린 것 같습니다.

김희순 위원 : 성인의 유지요법은 공식적으로 인정되지 않습니다. 20~25U/kg을 10회 처방 받아서 그것을 나누어서 유지요법을 한다고 봐야 합니다. 대개 25U를 주는데 성인에서 유지요법을 할 때 15U까지 낮출 수 있다고 하면 on-demand로 10회를 투여하는 것과 15U로 14회 유지요법을 했을 때 비용에서 차이가 나는지요? 성인에서 유지요법을 권하지 않은 이유가 어린아이 특히 효과적인 그룹에 먼저 사용하고 여유가 생기면 확대해 나가기 위함인데, on-demand와 유지요법 시 출혈횟수나 재정에서 차이가 어떤지, 유지요법의 효과가 어떤지 궁금합니다.

유기영 원장 : 우리나라는 자료가 없고, 외국 자료를 보면 비용효과 분석 시 변수가 많지만 유지요법 비용의 95%가 인자값이기에 관심을 가지고 연구하면 답이 나올 것 같습니다.

이건수 교수 : 외국 자료를 보면 규칙적인 용량으로 유지요법을 하는 경우 출혈 횟수가 상당히 줄어 듭니다. 경제적인 이유로 intermediate prophylaxis를 하면 그것의 중간 정도 효과가 나타납니다.

예를 들어 1년에 15회 출혈이 발생했는데 유지요법 시 출혈횟수가 2회로 줄어 들었다면 intermediate prophylaxis을 하면 7회 정도 출혈이 발생합니다. On-demand로 처방 받은 것을 나누어 투여하여 intermediate prophylaxis를 했을 때 조금의 효과가 있다는 것입니다.

성인에서 예방요법에 대한 내용은 조금 후 강연에서 보여 드리도록 하겠습니다.

좌장 : 대개 성인연령에 들어와서 유지요법을 하려고 보면 시작할 당시 환자의 관절상태, 활동의 경중 때문에 일정한 기준을 가지고 시행하기가 참 힘듭니다. 18세 이전에는 명확하게 표시가 나기 때문에 되지만 성인은 그런 것 때문에 차이가 납니다.

유기영 원장 : 연구를 하게 되면 심평원과 공동연구가 가능한 것인지요?

김희순 위원 : 연구실과 접촉을 해보시는 것이 좋겠습니다.

조미현 부장 : 실제 연구실보다 저희가 담당하고 있습니다. 사실 경제성 평가 전문가가 4~5명 정도 있는데 현실적으로 협력연구는 못하고 있습니다. 제약회사에서도 경제성 전문가를 채용하고 있다고 알고 있습니다.

좌장 : 새 정부가 들어서면서 정부가 보유하고 있는 데이터를 산학이 같이 공유할 수 있게 풀어 준다고 했습니다. 어떤지요?

조미현 부장 : 정보심의 요청서를 쓰시고 연구정보 내용을 분명히 해주시면 심의위원회를 한 달에 한 번 열고 있기 때문에 데이터는 얼마든지 활용할 수 있습니다.

좌장 :그런데 실제적으로 해보려고 하는데 굉장히 제약이 많습니다. 개인정보 때문에 막히는 것이 많았습니다. 앞으로는 많이 쉬워질 것 같습니다. ▣



수술시 혈중 응고인자 활성도 확인의 필요성

▲ 이건수 교수    
혈우병과 지혈기전

체내지혈기전은 intrinsic pathway와 extrinsic pathway로 나눠 볼 수 있는데, 결국은 X번, V번, 칼슘이 prothrombin을 thrombin으로 바꾸게 하는 prothrombinase complex를 형성하게 된다.

그리고 thrombin이 fibrinogen을 fibrin으로 바꾸어 응고(coagulation)가 일어나게 된다. 그리고 10년 전에 새로운 개념이 나타나서 지혈과정을 initiation, amplification, propagation으로 설명할 수 있는데, fibroblast나 근육세포에 있는 TF (tissue factor)와 혈장에 소량 남아있는 활성화된 VII번 응고인자가 결합하여 X번과 IX번 응고인자를 활성화시키는데 이것이 initiation 단계이다.

X번이 활성화되면 이것이 prothrombin을 자극하여 thrombin으로 되고, 이것이 다시 V번, VIII번, XI번 응고인자를 활성화시키고 혈소판과 합쳐져서 대량의 prothrombin을 thrombin으로 바꾸고 thrombin이 fibrinogen을 fibrin으로 바꾸어 응고가 된다<그림 1>.

그래서 상처가 나면 혈소판 응집과정을 통해 hemostatic plug가 형성되고 혈관이 치유되면 다 나았다고 할 수 있다.

VIII번 응고인자 유전자는 X염색체의 끝인 Xq28에 위치하고 있는데 여기에 large inversion, deletions, insertions, point mutations 등의 변이가 발생할 수 있고, 이러한 변이로 인해 혈액응고인자의 생성이 달라지게 된다. 정상인에서 VIII/IX번 응고인자의 비율을 100%으로 봤을 때 중증 환자에서는 1%도 안되며, 중등증은 1~5%, 경증은 5~25% 정도 된다.

VIII/IX번 응고인자의 비율이 1% 미만인 중증의 경우에는 외상이 없어도 자연(spontaneous) 출혈이 발생할 수 있다.

따라서 응고인자 활성도 최저치(trough level)를 1% 이상으로 유지해 시켜 자연출혈을 막아주는 것이 필요하다.

출혈사건에 따른 hemostatic factor level

Pediatric Hematology and Oncology(Philip Lanzkowsky, 5판, 2011)에는 출혈 부위에 따른 hemostatic factor level을 제시하고 있는데, 혈우병성 관절병증에는 hemostatic factor level을 30-50% 이상으로 만들어 주어야 한다<그림 2>. 여기서는 각 출혈부위에 따라서 요구되는 응고인자의 혈중 농도가 다름을 보여준다.

또한 World Federation of Hemophilia의 혈우병 치료 가이드라인을 보면, 관절출혈의 경우 혈우병 A 환자에서는 factor level이 최소한 40~60%가 되어야 한다고 제시하고 있다.

현재 우리나라의 기준은 어떤 환자에서 몇 단위를 투여하라고 되어 있지만, 실질적으로 전 세계 치료 지침에서는 응고인자의 혈중농도를 맞춰 주어야 한다고 제시되고 있다. CNS/두부 출혈에서는 80~100%를 유지해야 한다고 제시되고 있다.

VIII인자의 반감기는 8시간이며 반감기 곡선은 그림과 같다<그림 3>. 따라서 최저를 1% 이상으로 유지해야만 중증 혈우병 상태를 피할 수 있기 때문에 격일 투여 혹은 주 3회 투여가 필요한 것이다.

뇌수술 시에는 factor level을 80~100%로 유지하도록 권고되는데 이를 위해서 두 가지 방법을 사용할 수 있다. 하나는 bolus로 투여하는 방법인데, 200%까지 올려서 8시간이 지나 100%로 떨어지면 다시 200%로 올려주는 것을 반복하는 방법으로 8시간이나 12시간마다 한 번씩 투여해 주는 것이며, 이 경우에는 허실이 많다.

두 번째는 continuous infusion 방법으로 bolus로 원하는 양을 투여 혈중농도를 올린 다음 활성도가 약물역동학에 의해 감소되는 만큼 응고인자를 지속적으로 주입하여 일정하게 혈중농도를 유지시키는 것으로 bolus 투여량의 70%만으로 가능하여 훨씬 경제적이다. 

Recovery Test의 중요성

같은 용량의 응고인자를 투여해도 혈중농도는 개개인마다 차이가 난다. 그러므로 개인별 혈중농도를 맞추기 위해서는 회복률(recovery rate)을 조사해야 한다. 회복률은 5회 반감기가 지난 후(emptying time) 측정하는데, 약물 주입 전, 15분 후, 30분 후, 60분 후 반대편 혈액에서 채취한 약물의 농도를 보고 계산할 수 있다.

예를 들어 3일 동안 응고인자 주사를 맞지 않은 상태에서 25u/kg를 주사 후 15분 후 반대편 팔에서 혈액을 채취했을 때 약물의 활성도가 계산상으로는 50%가 측정되어야 하나 25%가 측정되었다고 한다면 그 환자의 회복률은 0.5이므로 최적의 치료 용량을 위해서는 계산양의 100/50(2배)을 주어야 원하는 혈중 농도를 유지할 수 있다. 회복률은 수술을 요하는 환자에서는 필수적으로 진행해야 한다.

약물 주입 후 최고 혈중농도에 도달하는 시간은 개인마다 차이가 있다. 최고치에 도달하는 시간을 peak time이라고 하며, 그 때 최고 혈중농도를 peak level이라고 한다. 최저치는 주기적으로 약물을 투여할 때 다음 약물을 넣기 직전에 채취한 혈중 농도를 말한다.

여러 환자를 대상으로 recoverytest를 해보면, 어떤 환자는 15분에 최고치에 이르기도 하고 어떤환자는 30분에 최고치에 이르러 개인에 따라 다양한 양상을 보인다.

2013년 International Society on Thrombosis and Haemostasis에서 ‘The importance of taking the In Vivo Recovery Test as a Routine Evaluation for Hemophilia Patients’ 논문결과를 발표할 예정이다. 이 연구는 현재 recovery test를 기본 항목으로 시행하고 있지 않기 때문에 기본 검사로 정하는 것이 바람직하다를 제시하기 위해 실시되었다.

이 연구에서는 수술을 위해 내원한 혈우병 환자 20명을 IVR (in vivo recovery)에 따라 세 그룹으로 나눈 후 VIII인자의 소비량, 입원일수 그리고 합병증 등 결과를 살펴보았다. Group A는 수술 전 시행한 IVR이 80% 이상으로 검사되어 일반 계산양 만으로 수술했던 경우이며, Group B는 IVR이 80% 미만으로 검사되어 일반 계산양에 부족한 양을 보충해 준 경우이다. Group C는 응급 수술로 내원하여 recovery test가 80% 미만이지만 치료에 반영되지 못하고 수술부터 실시한 경우이다.

대상 환자의 특성을 살펴보면, 혈우병 A 환자 20명 {평균 36(0~69년)} 중 중증, 중등증, 경증이 각각 12, 4, 4명이었다. 수술의 종류를 보면 정형외과, 일반외과, 신경외과 수술이 각각 9, 8, 9건으로 평균 수술횟수는 1.4(1~3)회였다. Group A에 속하는 환자는 12명, Group B에 속하는 환자는 10명, Group C에 속하는 환자는 5명이었다.

VIII인자 소비량을 살펴보면, Group A는 481±195 IU/kg였고, Group B는 1,311±283 IU/kg로 Group A에 비해 2.5배 정도 더 많았다. 그런데 Group C는 3,502±1,529 IU/kg로 Group A에 비해 7.3배 B에 비해 2.5배 정도 더 많은 것으로 나타났다<그림 4>.

결과적으로 recovery test를 통해 혈중농도를 맞춰 준 경우에 약제 소비량을 더 줄일 수 있음을 알 수 있다.

입원기간의 경우, Group A는 14.5±12.1일, Group B는 13.9±4.0일이었고, 어쩔 수 없이 보존을 못해준 Group C는 45.8±15.7일로 Group B에 비해 입원기간이 3배 더 많았다(p = 0.006)<그림 5>.

Group C에서 발생한 합병증을 살펴보면, 혈종, 감염, 패혈성 쇼크, 범혈구감소증, CNS 감염, 악화된 출혈, 뇌수종 등 다양하였다.

결론적으로 지혈에 필수적인 요소는 각 환자에서의 관찰되는 혈중농도로 이를 올리기 위해서 필요한 응고인자 양은 환자마다 다르므로 수술 전 반드시 IVR 측정이 필수적이다.

이런 방법으로 응고인자를 보충해 해야만 환자의 상태가 개선되고 약물 소비량도 줄일 수 있어 비용 효과적이다. 그러나 예기치 않게 응급수술을 받아야 할 상황에서는 IVR을 바탕으로 보충해 줄 수 없으므로 평상 시 자신의 IVR을 주기적으로 측정할 필요가 있다.

혈우병 치료의 방향

한국혈우재단에서는 영국에서 발간된 ‘Living with haemophilia’를 번역하여 책자를 발행하였는데, 어린이의 혈우병 진단 시 부모에게 알려줄 10가지 조언을 소개하고 있다. 요약하자면 혈우병 환자이지만 유지요법을 하면 정상적으로 성장 발달할 수 있으며, 정상적으로 생활할 수 있다는 것이다.

혈우병 환자가 건강인과 같이 생활할 수 있기 위해서는 환자, 환우단체, 의사, 병원, 혈우재단, 보험공단, 국가가 하나의 목표를 향해서 나아가야 한다.

1996년부터 2002년까지 경북대학교병원 소아과에 뇌출혈로 진단된 혈우병 환자 9명을 대상으로 1회 이상 뇌출혈의 과거력이 있었던 환아들과 전두부-측두부-두정부경막하혈종 및 우측 후두엽내 출혈이 있었던 환아의 경우 퇴원 이후에도 예방적으로 VIII인자를 주 3회 투여하고 있다.

혈우병에서의 뇌출혈은 중증이 아닌 경우나 외상이 없는 경우에도 생명에 위협을 초래할 만큼 심한 형태로 나타날 수 있고, 한 환자에서 여러 번 발생할 수도 있다. 그러므로 혈우병 환자에서의 뇌출혈로 인한 합병증을 최소화하기 위해 환자 및 부모의 교육, 조기치료 및 예방치료 그리고 정기적인 검사를 시행해야 할 것으로 생각된다.

결론

바람직한 혈우병 치료의 목표는 효과적인 진료와 저비용인데, 효과적인 진료가 우선이고 저비용은 그 뒤에 고려되어야 할 사항이다.

그리고 생명을 다루는 의사의 경험이 중요한데, 이러한 경험이 정책적인 부분에도 반영되어야 할 것으로 보인다. 따라서 의료보험정책의 현실화와 심사기준의 개선이 앞으로 필요하다고 생각되는 바이다. ▣
 

Panel Discussion

좌장 최용묵 상임이사 : 이건수 교수님께서 설명을 잘 해주셨는데 질문이나 코멘트 있으시면 말씀해주시기 바랍니다.

윤경애 위원 : Recovery test를 한 번 하는데 비용이 얼마나 들고, 몇 번 정도를 해야 하며, recovery test를 했다면 그 데이터가 몇 년까지 유효하다고 봐야 하는지요? 매번 환자가 왔을 때 recovery test를 해야 하는지요?

이건수 교수 : Recovery test가 실질적으로 필요하고 저는 1996년부터 recovery test를 해서 그때부터 보정해 주고 있습니다. 지혈의 기준은 환자의 혈중농도이며 환자마다 약물역동학은 다르게 나타난다는 근본 의학개념을 이해해야 합니다. 뇌출혈, 장출혈 수술 시 응고인자를 적게 주면 지혈이 되지 않는 것은 당연합니다. 그 개념이 없으면 주먹구구식으로 수술할 수 밖에 없는 것입니다.

제 개인적으로 혈우병 환자인데 수술로 받아서 죽은 환자는 없었습니다. 그 이유는 recovery test를 해서 실질적인 혈중농도를 맞춰 주었기 때문입니다.

Recovery rate는 6개월에 한 번씩 변할 수 있고, 상황에 따라서 변할 수 있습니다. 아까 5명으로 구성된 Group C의 경우 IVR이 44~58%로 지혈을 위해서는 계산양의 약 2배의 용량을 줘야지만 지혈에 필요한 혈중 농도가 유지된다고 판단할 수 있습니다.

뇌출혈로 다급하게 수술실 들어가는 경우 어떻게 recovery test를 할 수 있겠습니까? 그 환자가 3개월 전에 recovery test를 했다면 그 데이터를 기본으로 투여하자는 것입니다. Recovery test는 6개월에 한 번 정도는 기본적으로 하는 것이 필요하다고 생각합니다.

혈우병 환자를 검사하는 키트 한 개는 10~20명 분량입니다. 그래서 저는 recovery test할 때 환자들을 한 날 한꺼번에 오라고 합니다. 그러면 20인 분량을 다 소비할 수 있기 때문에 경제적입니다.

저희 병원에서는 일주일에 한 번 검사를 하지만 응급 시에는 환자 한명을 위해서라도 응급검사가 진행됩니다. 금요일 20인 분량을 뜯어서 몇 명만 사용하고 버리는 것이 허용이 안됩니다. 하지만 한 환자를 위해서도 수술에 들어가기 위해 20인 분량을 뜯어서 검사해야 합니다. 그것을 아까워 했다가 환자의 생명과 나중에 더 큰 비용이 들 수 있습니다.

윤경애 위원 : 우리나라의 경우, 혈우병 환자의 수가 어느 정도가 되는지 알 수 있기 때문에 그런 데이터를 모아 논문을 내서 심평원에 제시했다면 심평원에서 기준을 잡았을 것입니다.

환자수가 제한되어 있는 혈우병 환자에게 필요한 검사라면 그러한 환자에게 일률적으로 다 해야 합니다.

모든 환자에서 recovery rate가 어떻다는 데이터를 다 가지고 있어야 합니다.

이건수 교수 : 총 20명의 데이터를 가지고 있습니다.

윤경애 위원 : 혈우병 환자가 몇 명인지요?

이건수 교수 : 총 1,580명입니다.

윤경애 위원 : 검사키트를 버리느니 그 사람들을 대상으로 검사를 해두면 어느 정도 potent level을 가지는 것이 아닐까요?

이건수 교수 : 현재 한국혈우재단에서 하고 있습니다.

유기영 원장 : 참고로 검사비용은 2만 2,000원 정도이고, 검사키트 하나는 50~60만원 정도 합니다.

일반적인 병원에서 잘 못하는 경우가 환자를 모아서 하기가 힘들고, 환자를 의뢰 보낼 때 샘플 준비에 문제가 생길 수 있습니다. 응고인자를 바로 원심분력해서 얼려 놓지 않으면 decade되어서 level이 상당히 떨어집니다.

저희는 혈우병 연구회 차원에서 치료하는 각 병원에 키트를 보내서 검증하는 검사를 스탠다드로 잡고 해서 어느 정도는 신뢰성 있는 검사를 하고 있습니다.

실제로 다른 병원에서 저희에게 의뢰한 것을 보면, factor level이 20%였는데 나중에 체크해 보면 60~70%이 되는 등 문제가 있어서 큰 제약점이 되기 때문에 실험실의 QC가 학회차원에서 필요하지 않을까 생각됩니다.

윤경애 위원 : Recovery rate가 고유한 데이터라면 모든 혈우병 환자에서 실시해야 하고, 국내 데이터를 심평원에 제시해 주셨어야 하는 것이 아닌지요?

이건수 교수 : 저희는 recovery test를 보험기준에 넣자는 것입니다.

윤경애 위원 : 외국의 논문이라도 제시를 해주셔야지 데이터를 보고 판정을 하게 됩니다.

유기영 원장 : 외래에서 일단 3일간의 wash out period를 지키기가 어렵고, 또 한가지는 환자가 약이 안 듣는 것 같다든지, 여러 번 맞아야 한다든지 등 호소하지 않으면 외래에서 그것을 해야 할 이유를 적기가 어렵습니다.

출혈이 없는데 6개월 이내에 올 수 있는 수술이나 사고에 대비해서 recovery test를 하는 것은 쉽지 않습니다.

윤경애 위원 : 우리나라 연구는 그런 현실이지만 외국 데이터가 있지 않습니까? 외국 데이터를 충분히 리뷰하셔서 저희에게 제시를 하시고, recovery test를 했을 때 비용과 안 했을 때의 비용을 비교하여 데이터를 제시해 주시면 심사기준을 바꿀수도 있는 것입니다.

황태주 이사장 : 이론적으로는 맞는 말이지만, 백신접종은 고위험군에만 투여하고 건강한 청년에서는 투여할 필요가 없는 것입니다.

Recovery rate도 일반적으로는 괜찮은데, 20% 미만에서만 recovery rate가 variable하고 recovery rate가 좋았더라도 어떤 상황에서는 나쁠 수도 있습니다.

모든 환자에게 recovery test를 하는 것은 도덕적으로 문제가 있습니다. 그 검사는 보험이 안되기 때문에 출혈도 별로 없고 적절한 양을 맞아도 문제가 안되는데 recovery test를 위해 입원하고 검사비용을 부담하게 되는 것은 말이 안됩니다.

모든 환자에게 일률적으로 recovery test를 해서 데이터를 구비하는 것은 윤리적으로 문제가 있습니다.

그 환자를 진료하는 의사가 가장 환자를 잘 파악하고 있기 때문에 그 의사에게 처방에 대해 어느 정도 권한을 주는 것이 좋을 수도 있습니다. 의사가 일반적인 용량으로 출혈이 잘 멈추지 않는 경우 선택적으로 recovery test를 하게 하는 것이 필요합니다.

윤경애 위원 : Evidence-based로 데이터를 제시해 주셔야지 신뢰성을 가질 수 있고 심사기준도 바꿀 수 있는 것입니다.

황태주 이사장 : 어떻게 보면 그것이 현대의학의 맹점입니다. 가장 좋은 의사는 검사를 적게 하고 약을 적게 주는 것입니다. 예를 들어 감기환자에게 항생제를 줄지 말지에 대해 검사를 해서 균이 나와야 항생제를 주는 것이 아니라 의사의 경험적 판단에 의해 항생제를 주는 것이 원칙입니다.

이건수 교수 : 유지요법의 문제점을 학회 측과 환자단체에서 제시를 했다고 심평원에서 논의를 해보라고 보건복지부에서 지시가 내려 왔습니다. 유지요법을 2년 전 허용해 주어서 2년간 시행했는데 유지요법을 해도 개선이 없기 때문에 용량을 올려달라는 것입니다.

유지요법도 전체 환자에서 다 한 것이 아닙니다. 하라는 대로 했는데 출혈이 지속되기 때문에 용량이 부족한 것이 아닌지 문제점을 제시한 것입니다.

유지요법을 해도 개선이 안 되는 사람은 원인분석을 할 필요가 있습니다. 불만을 호소하는 사람은 최저치가 1%가 안 되는 것입니다. 최저치가 1% 미만이라는 것은 recovery rate가 정상보다 떨어져 있다는 것이며 그런 사람에서는 recovery test를 실시하고 그에 따라 유지요법을 해도 개선이 안 되는지를 분석해 봐야 합니다.

모든 환자마다 recovery test를 할 필요는 없습니다. 유지요법을 해도 효과가 없는 경우 recovery test가 필요합니다. 성인의 경우 배설이 늦기 때문에 반감기가 12~18시간 정도 되며 그런 환자에서는 주 2회만 투여해도 됩니다.

유지요법의 기본은 최저치를 1% 이상으로 유지하고 그렇지 않은 사람은 recovery test를 하는 것입니다. Recovery test는 중증 수술 환자에게 적용되는 것입니다. 일반 관절출혈 환자는 스스로 약을 8시간 후 한 번 더 맞으면 됩니다. 수술 환자는 의식이 없기 때문에 실험실적 검사결과를 기본으로 용량을 결정하고 투여해야 합니다.

윤경애 위원 : Recovery test 자체가 개인에서도 상황에 따라 변할 수 있는 것인지요?

이건수 교수 : 6개월에 한 번 검사를 하면 변화 정도를 알 수 있을 것입니다, 지혈에 불만을 호소하는 환자에서 최저치가 1% 미만이고 그 다음 recovery test에서 떨어졌다면 지혈이 안 되는 이유를 찾은 거지요. 그래서 용량을 올려주면 그 환자는 불만이 없어집니다. 왜 자꾸 비용이 많이 들 것이라고 걱정을 하시는지요?

윤경애 위원 : 일본이나 미국에서도 recovery test를 꼭 하는지요?

이건수 교수 : 중증의 수술 환자에서는 recovery test가 기본이라고 되어 있습니다. 처음에 보험기준을 마련할 때는 그 개념이 없었던 것입니다. 혈우병 환자의 치료를 개선하기 위해 새로운 기준을 마련해야 합니다.

윤경애 위원 : 그러면 recovery test가 필요하다는 것을 확실히 데이터로 제시해 주셨으면 합니다.

국내 환자와 외국 환자가 조금 다를 것 같은데, recovery test가 도입된 것이 최근이라서 보험기준을 만들 당시에는 생각지 못했을 수 있습니다. 한국 데이터도 중요합니다.

황태주 이사장 : 유지요법에 대한 것을 모든 유관기관이 공감하고 있는데, 좀 더 바라자면 그것이 더 확장되어야 한다는 것입니다. 공식적으로 연령을 좀 더 확대하는 것이 필요합니다. 비용효과적인 측면도 이해하고 있으며 어느 시점에 확대 시행하느냐가 관건이고, 좀 더 기준을 완화시켜 주었으면 좋겠다는 것이 혈우병을 진료하는 사람의 입장입니다.

맞춤형 진료가 환자의 특성에 따라 용량을 주는 것인데, 보험기준에서는 몇 단위를 주라고 되어 있지만 factor level을 맞춰 주는 것으로 조금씩 개선이 되어야 할 것으로 생각됩니다.

좌장 : 현재 한국혈우재단에서 recovery test를 하고 있는데, negative response가 있는 환자나 약제를 바꾼 경우에 하고 있습니다. 그러나 시간이 많이 걸립니다. 제대로 하려면 환자를 입원시켜야 하는데, 한국혈우재단에서는 36시간 후까지 검사하고 있습니다. 이를 통해 발견된 환자가 몇몇 있습니다.

어떤 환자는 약제를 바꾸었는데, 잘 안 듣는다고 해서 보니 기존에는 반감기가 12시간이었고 바꾼 약제에 대해서는 반감기가 8시간이었습니다. 3개월 후 다시 해보니 똑같은 결과가 나왔습니다. 그래서 그 환자는 원래 약제로 돌아갔습니다. 그런 경우가 가끔 생깁니다.

황태주 이사장 : 고위험 환자에서는 recovery test를 하는 것을 요청해야 합니다.

김희순 위원: 모든 환자에서 할 필요는 없습니다.

좌장 : 오늘 학술좌담회를 모두 마치겠습니다. 참석해 주신 선생님들께 감사 드립니다. ▣

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