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만성 C형 간염의 현황과 치료

관리자 | 기사입력 2012/12/20 [09:47]

만성 C형 간염의 현황과 치료

관리자 | 입력 : 2012/12/20 [09:47]
 1.만성 C형 간염이란? (원인, 전파 경로, 자연 경과, 역학 및 예방법)
                                                                                박수영 교수(경북의대)
 2.만성 C형 간염의 치료 (1): (치료 대상과 표준 치료법)
                                                                                김강모 교수(울산의대)
 3.만성 C형 간염의 치료 (2): (부작용 및 대처법)
                                                                                조성범 교수(전남의대)
 4.현재 개발 중인 최신 만성 C형 간염 치료법은? 
                                                                                김승업 교수(연세의대)
 

만성 C형 간염이란? (원인, 전파 경로, 자연 경과, 역학 및 예방법)

▲ 박수영 교수    
원인

C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)는 Flaviviridae 과 (family) Hepacivirus 속 (genus)에 속하는 바이러스로, 외피를 가진 외가닥의 RNA 바이러스이다.

C형 간염 바이러스는 유전자의 변이가 빠르게 일어나는 바이러스로 유전자형 1형에서 6형으로 총 6개의 유전자형으로 구분된다.

만성 C형 간염은 전 세계적으로 약 3%, 즉 1억 7,000만여 명의 인구가 감염되어 있고, 이들이 지속적으로 주요 감염원이 되어 심각한 문제로 대두되고 있다.

전파 경로

HCV의 전염 경로는 주로 수혈이나 각종 시술 혹은 마약 남용 등에 의해 혈액을 통해 전염된다.

1992년 이전에는 대부분 혈액이나 혈액응고 인자의 수혈과 관련되어 C형 간염이 발생하였으나, 1989년 C형 간염 바이러스 유전자가 처음 클로닝된 이후 혈액에서 효소면역법(enzyme immunoassay, EIA)에 의한 진단이(HCV 항체 검사) 가능해지면서 대부분의 나라에서 수혈 전 혈액 선별 검사에 HCV 항체 검사가 포함되어 있으므로 현재 수혈에 의한 만성 C형 간염의 감염은 드물다.

최근에는 정맥주사 약물을 남용하는 경우, 성접촉, 면도기, 칫솔, 손톱깎이 등을 환자와 같이 사용하는 경우, 비위생적인 문신, 피어싱 혹은 침술 등의 시술을 통해서 C형 간염이 전염될 수 있으며, 극히 적은 수에서 감염된 산모를 통해 신생아에 전염되는 경우도 있다.

가족 중에 환자가 있을 때에도 다른 가족 구성원들에 대한 전염 위험은 그리 크지 않다. 환자들 중에는 전염 경로를 확실히 알 수 없는 경우가 적지 않은데, 아직까지 밝혀지지 않은 전염 경로가 있을 가능성도 배제할 수 없다.

자연 경과

만성 C형 간염바이러스에 노출된 환자들의 55~85%가 만성감염으로 이행하며, 이들중 5~20%의 환자들에서 20~25년의 기간을 거쳐 간경변증으로 진행한다.

간경변증으로 진행한 환자는 연간 1~5%의 발생률로 간세포암이 발생한다. 일반적으로 감염될 당시의 나이가 40세 이상 이거나, 남성, 하루 50g 이상 음주시 간경변증으로 진행할 위험이 높다.

이외 후천성면역결핍증 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)나 만성 B형 간염에 동시 감염된 환자, 지방간염이나 당뇨를 동반하는 경우 간경변증으로 진행이 빠르다고 알려져 있다.

만성 C형 간염 환자에서 간경변증으로 진행을 예측하는 가장 중요한 지표는 간섬유화 정도로서 중등도 이상의 섬유화 즉 문맥역섬유화 이상의 섬유화를 보이는 환자의 경우 간경변증 위험이 높아 적극적인 치료 및 경과 관찰이 필요하다.

역학

우리나라 성인 검진자에서 시행한 C형 간염 바이러스 항체 양성률은 0.4~2.1%로 보고 되고 있다. 우리나라 헌혈자에서 3세대효소면역법으로 측정한, C형 간염 바이러스 항체 양성률은 0.34%로 보고 되었으며 지역에 따라 0.08%에서 0.74%까지 차이를 보이고 있다.

최근 2009년 전국 29개 종합병원에서 건강검진 결과를 보면 20세 이상 성인에서 0.8%의 C형 간염 양성률을 보였으며, 특히 60대에서는 1.5%, 70대에서는 2.3%의 높은 양성률을 보였다.

지역별로는 전남이 2.1%로 가장 높은 C형 간염 양성률을 보였고, 부산이 1.5%로 그 뒤를 이었다. 만성 C형 간염의 고위험군으로 알려진 혈우병환자에서는 40~60%, 혈액투석환자에서는 5~20%, 정맥약물남용자에서는 80% 내외, 나병환자에서는 67.7%의 높은 C형 간염 바이러스 항체 양성률을 보이고 있다.

예방법

과거 C형 간염 바이러스의 주 감염원은 바이러스에 오염된 혈액 또는 혈액제제였으나 1992년 혈액제제에 대한 관리 후 수혈에 의한 전염은 매우 낮으며, 현재 정맥주사 남용이 가장 중요한 감염 경로이다. 다른 만성 C형 간염의 중요한 전파 경로로 감염 환자와의 성교, C형 간염 바이러스에 오염된 주사 바늘에 찔리거나 노출된 경우, 드물지만 주산기 감염 등이 있다.

이에 세계보건기구의 바이러스성 간염예방위원회의 보고에 의하면 만성 C형 간염 환자는 피부를 뚫는 어떠한 도구도 타인과 공유해서는 안되며, 정맥주사 약물남용자는 이를 중단해야 하며, 주사기, 주사바늘, 물, 솜, 알코올스펀지 등을 재사용하거나 다른 사람과 같이 사용하면 안된다.

성상대가 한명인 경우 성행위로 인한 C형 간염 바이러스 전파의 위험은 낮으므로 콘돔 등 차단식 피임수단을 시행할 필요는 없다. 그러나 성행위 상대방이 다수인 경우에는 C형 간염 바이러스감염을 예방하기 위해 콘돔을 사용할 것을 강력히 권유한다.

임산부를 대상으로 일률적으로 C형 간염에 대한 선별검사를 시행하는 것은 추천되지 않으나, C형 간염의 위험인자가 발견되면 C형 간염 바이러스 항체검사가 필요하다. ▣

 
 
만성 C형 간염의 치료 (1) (치료 대상과 표준 치료법)

▲ 김강모 교수    
1. 치료대상 환자의 선택


만성 C형 간염의 치료 목표는 HCV (hepatitis C virus)를 박멸하여 만성 C형 간염의 합병증과 사망을 줄이는 것이다. 따라서 모든 만성 C형 간염 환자는 치료의 대상이 될 수 있으나, 천천히 진행하는 병의 자연 경과와 치료의 성공률, 부작용과 비용 등을 고려할 때 모든 환자에게 일률적으로 치료를 적용하기에는 어려운 점이 있다. 따라서 치료 대상 환자를 결정할 때에는 치료의 금기증과 부작용을 숙지하고 치료의 효과와 한계, 비용에 대해 환자와 충분히 대화하여 환자의 치료 의지를 확인한 후에 치료가 이루어 져야 한다.

이러한 원칙에 근거하여 2004년 발간된 대한간학회 C형 간염 치료 가이드라인에 의하면 치료 대상 환자는 정성 검사로 혈청 HCV RNA 양성인 18세 이상의 만성 C형 간염 환자로서, 생화학적 검사에서 혈중 ALT (alanine aminotransferase)가 정상 상한치보다 높거나, 치료 전에 시행한 간 생검 병리소견에서 2단계 이상의 섬유화를 보이는 경우이며, 대상성 간경변증 환자도 치료의 대상이 된다.

또한 치료의 금기증으로는 조절이 안 된 우울증, 간 이외 장기 이식 수혜자, 자가 면역성 간염이나 인터페론으로 악화될 수 있는 질환, 조절이 안 된 갑상선 기능 이상, 심하고 조절이 안 된 동반질환 (고혈압, 심부전, 관상동맥질환, 당뇨병, 만성기관지염 등) 등을 들고 있다.

앞에서 언급한 치료 적응증과 금기증에 모두 포함되지 않는 환자군은 치료 개별화 환자군으로 환자의 상태나 의지에 따라 치료를 결정할 수 있다.

C형 간염에 대한 치료법이 향상됨에 따라 이러한 치료의 적응증이 변화하고 있는데 예를 들어 유전자형 2 혹은 3형에서 간기능이 정상인 경우, 간조직 검사를 하더라도 1/4에서는 섬유화가 확인이 되고, 섬유화의 확인 없이 치료를 시행하더라도 치료 성공률이 80%에 이르므로 이러한 환자에서는 HCV RNA만 확인되면 치료를 하고 있는 실정이며 다행스럽게도 현재 우리나라 건강보험에서 커버되고 있다. 또한 유전자형 1형, 정상 간기능을 가진 환자에서 간조직 검사의 유용성에 대해서도 논란의 여지가 있는데 2009년 미국간학회의 가이드라인에서는 유전자형 1형에서의 간조직 검사의 효용성에 대한 향후 변화의 가능성을 언급하고 있다.

더 나아가서 최근에는 경구 항바이러스제 (direct acting antiviral agent, DAA)의 비약적인 발전으로 특히 유전자형 1형의 치료 결과가 좋아지고 있어서 향후에는 더 이상 치료 적응증에서 간기능 이상 소견이나 간조직 검사에 의한 섬유화 확인이 필요하지 않은 시대가 도래할 수도 있을 것이다. 참고로 2009년 미국간학회 C형 간염 치료 가이드라인을 표로 제시하면 표 1-3과 같으며 이 적응증은 2011년 update까지는 유지가 되고 있다.

2. 표준 치료법

만성 C형 간염의 치료의 목표는 앞에서 언급한 것처럼 HCV를 박멸하는 것이며 따라서 치료 반응도 HCV RNA 정량 검사의 결과로 판정한다.

이에 따라 치료 종료 시점과 치료 종료 후 6개월에 혈청 HCV RNA가 검출되지 않는 지속적 바이러스 반응(sustained virologic response, SVR)을 높이는 것이 만성 C형 간염 치료의 목표가 되며 치료 후 SVR을 보인 환자의 간 조직 검사에서 섬유화의 정도를 비롯한 간 조직 소견이 호전되었다는 것은 알려진 사실이다.

만성 C형 간염의 치료는 환자의 면역능을 높이는 인터페론 치료에서 시작하여 지속적으로 발전되어 왔는데 최근에는 기존 인터페론의 반감기를 증가시킨 페그 인터페론과 항바이러스제인 리바비린의 병합 요법이 표준 치료로 인정되고 있다. 페그 인터페론은 주 1회 피하 주사를 하게 되며 리바비린은 HCV 유전자형이나 환자의 체중에 따라 하루 800-1,200 mg을 경구 섭취한다.

HCV는 6개의 유전자형으로 구성되어 있는데 이는 가장 강력한 치료 반응 예측인자로서 1형의 경우 2, 3형에 비해 치료 반응이 낮은 것이 잘 알려져 있다. 이에 따라 유전자형 1형 HCV는 페그 인터페론과 리바비린의 병합 요법을 48주간 하는 것이 권장되고, 유전자형 2, 3형 HCV는 24주 치료가 권장된다.

특히 유전자형 1형의 경우에는 치료 후 12주 째에 HCV RNA가 2log10 감소하거나 소실되는 초기 바이러스 반응 (early virologic response, EVR)이 있는 경우에만 SVR을 기대할 수 있으므로 치료 후 12주에 HCV RNA 정량 검사를 반드시 실시하여 EVR이 성취되지 않는 경우는 치료를 중단할 것이 추천된다. 이러한 표준 치료를 시행할 경우 유전자형 1형의 약 60-70%, 유전자형 2, 3형의 약 70-80%에서 SVR을 기대할 수 있다.

만성 C형 간염의 치료에 있어서의 난제는 표준 치료에 반응하지 않는 적지 않은 수의 유전자형 1형 환자이며, 드물지만 SVR 성취 후 재발하는 환자도 치료에 있어서 큰 도전이 된다. 이 때 기존의 표준 치료를 반복하는 것은 추천되지 않는데 최근 boceprevir나 telaprevir 같은 direct-acting antiviral agent (DAA) 등의 개발이 활발하여 2011년 미국간학회 C형 간염 치료 가이드라인 update에서는 유전자형 1형에서의 재치료법로서 페그 인터페론, 리바비린 병합 요법에 이들 약제의 추가를 권장하고 있어서 향후 더욱 다양한 DAA들의 개발과 병합 요법이 발전될 것으로 기대한다.

만성 C형 간염은 만성 B형 간염과 달리 치료법의 발전에 의해 완치가 가능해진 바이러스성 질환이다. 따라서 더욱 적극적인 치료를 고려하는 것이 환자의 예후에 크게 도움이 될 것이며 이를 위해서는 표준 치료법의 적응증과 효과, 부작용 및 한계 등에 대해 숙지하고 있어야 함을 다시 한번 강조하는 바이다. ▣

 

만성 C형 간염의 치료 (2) (부작용 및 대처법)

▲ 조성범 교수    
만성 C형 간염에 대한 페그인터페론과 리바비린 병합 요법이 유전자 1형에서 약 60%, 유전자 2,3형에서 약 85% 정도의 비교적 높은 완치율을 보여, 표준 치료로 인정 받으면서 C형 간염 환자에서 항바이러스 치료가 증가하고 있다.

하지만 C형간염 항바이러스 치료 도중 환자의 약 75%에서 다양한 부작용이 발생하기 때문에 이를 잘 조절하면서 C형간염 완치라는 치료 목표에 도달하기 위해서는 무엇보다도 임상의의 경험과 부작용에 대한 적절한 대처가 중요하다.

페그인터페론과 리바비린 치료시 치료 순응도가 지속적 바이러스반응(sustained virologic response, SVR)에 매우 중요 하다.

따라서 부작용으로 인한 원칙 없는 과도한 약물 용량 감량이나 중단은 치료 결과에 좋지 않는 영향을 미칠 수 있으며, 반대로 부작용을 인지 하지 못하고 약물을 지속적으로 사용시 이로 인한 이차적인 문제가 발생 할 수 있다.

실제로 우리나라에서 한 대학병원에서 약물 감량 없이 치료를 지속하는 경우는 약 46% 정도에 불과하다는 연구가 있어 실제 개원가에서는 약물 감량 빈도나 중단하는 경우는 더 높으리라 여겨진다. 따라서 페그인터페론과 리바비린 치료시 발생 가능한 주요 부작용과 대처방법에 대해 요약하고자 한다.

1. 약제에 따른 부작용 종류

1) 페그인터페론 연관 부작용

독감 유사 증상(flu like symptom; 발열, 피로, 근육통, 두통, 오한), 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 우울증, 화를 잘 냄, 집중과 기억장애, 시야 장애, 불면증, 청력 장애, 이명, 갑상선 기능 저하 혹은 항진증, 오심, 구토, 피부 가려움, 체중 감소, 폐간질 섬유화, 탈모 등이 있다.

2) 리바비린 연관 부작용

용혈성빈혈, 피로, 소양증, 발진, 부비동염, 선천성기형, 통풍, 선청성 기형 등이 있다.

2. 흔한 부작용 및 대처법

1) 독감 유사 증상 (Flu-like symptom)

페그인터페론과 관련하여 가장 흔한 부작용 중에 하나가 독감 유사 증상이다. 주로 발열, 피로, 근육통, 두통, 오한을 주로 호소하게 되며, 환자의 약 80%이상에서 관찰된다.

페그인터페론 주사 첫 48시간 이내에 가장 심하여 필요시 입원하여 치료를 시작하는 것이 도움이 될 수 있다. 3개월 이상 지속되는 경우는 드물어 시간이 지나면서 독감유사 증상은 호전 될 수 있다는 것을 환자에게 미리 설명하는 것이 필요하다. 증상이 심한 경우 아세트아미노펜을 투약하거나 충분한 수분을 섭취하는 등 대증 치료로서 증상을 경감시킬 수 있다.

2) 혈액학적인 변화 (Hematologic side effects)

① 빈혈 : 만성 C형 간염 치료에서 빈혈의 주된 원인은 리바비린으로 알려져 있으며, 페그인터페론 또한 골수 억제 작용에 의해 빈혈을 유발 할 수 있다. 경우에 따라 심한 자가 면역성 용혈성 빈혈을 초래할 수 있어 주의가 필요하며, 특히 리바비린은 신장 기능이 저하된 환자에서 치명적 수준으로 축적 가능하므로 신장 기능이 중등증 이상 감소하거나 투석하는 환자에서는 피해야 한다. 리바비린 감량 원인의 90% 이상이 빈혈이며 일반적으로 혈색소 수치가 10g/dL 이하이면 리바비린 용량을 200mg 씩 감량하여 8g/dL 이하이면 투약을 중지하여야 한다.

빈혈이 심한 경우에는 recombinant erythropoietin(EPO)를 사용하는 것이 도움이 될 수 있으나 성장 인자 사용이 SVR을 높인다는 증거가 부족하고 고혈압, 두통, 관절통, 감각 이상, 주사 부위 이상 반응 등의 부작용 및 가격을 고려할 때 신중하게 판단해야 한다.

② 호중구 감소증(Neutropenia) : 페그인터페론은 강력한 골수 억제 작용에 의해 대부분의 환자에서 호중구 감소를 초래하여 페그인터페론 감량 원인의 80% 이상을 차지하는 주요 혈액학적 부작용이다. 특히 치료 초기에 호중구 감소폭이 클 수 있어 치료 4~8주 이내에는 매주 정기적인 혈액 검사가 안전하다.

일반적으로 절대 호중구 수치가 750/mm3 이하인 경우 페그인터페론 용량을 감량하고 500/mm3 이하인 경우 투약을 중지해야 한다. 중지 후 호중구 수치가 1000/mm3 이상 회복시 50% 용량으로 치료를 다시 시작할 수 있다. 하지만 일반적인 경우에는 호중구 수치가 감소하더라도 실질적인 감염성 합병증 빈도는 높지 않고 대부분 지침에 따른 용량 감량으로 심한 호중구 감소를 예방 할 수 있어 정기적인 혈액 검사가 중요하다.

G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor) 사용에 대해서는 아직 그 효과가 입증이 되지 않았으나 ANC(absolute neutrophil count)가 500/㎕ 미만인 경우, 간경화나 인간 면역 결핍 바이러스와 C형 간염 바이러스(HIV/HCV) 동시감염, 장기 이식 후, 면역 억제제 복용 등 감염의 위험이 높은 경우 권유하기도 한다.

③ 혈소판 감소증(Thrombocytopenia) : 혈소판 감소증은 비장에서 혈소판 제거의 증가 및 트롬보포이에틴(thrombopoietin)의 감소 등 다양한 원인에 의해 발생한다. 혈소판 감소증은 일반적으로 치료 전 혈소판 감소가 없었던 만성 간염 환자에서는 드물지만 치료 전 혈소판 감소를 보이는 간경변 환자에서 항바이러스 치료시 나타날 수 있다. 혈소판 수치가 50,000/mm3 이하로 감소시 페그인터페론 용량의 50%를 감량하고 30,000/mm3 이하로 감소시 투약을 중지해야 한다. 하지만 보상성 간경변 환자에서 항바이러스 치료시 혈소판 수치가 감량 기준 이하로 감소되어 있는 경우가 흔하여 주의 깊은 추적관찰과 임상의의 경험이 필요하다.

④ 혈청 ALT 상승 : 치료 도중 페그인터페론에 의한 면역 증강으로 인해 감염된 간세포 파괴 되거나 여러 원인으로 간수치가 증가하는 경우가 있다. 간수치가 지속적으로 상승하는 경우는 페그인터페론 용량을 50% 감량해야 하며, 빌리루빈 증가나 간 대상부전의 증거가 나타나는 경우 즉시 투약을 중지해야 한다.

3) 신경정신과적 이상

신경정신과적 반응은 치료를 지속할수록 점점 비중이 커지는 부작용이다. 실제로 신경정신과적인 부작용으로 치료를 실패하거나 치료의 금기가 되는 경우가 많다. 페그인터페론과 리바비린 치료시 가장 큰 부작용은 우울증으로 인한 자살이므로 임상의는 우울 증상에 대해 특히 유념해야 한다.

신경정신과적 이상이 있는 모든 환자들은 인터페론 치료 전에 적극적으로 치료 받아야 하며 피로감, 불면증, 불안감, 우울증 증상에 따라 적절한 약물 치료가 병행되어야 하며 임상의의 환자 심리 상태에 대한 긍정적인 지지가 매우 중요하다.

4) 갑상선 기능 이상

인터페론 치료를 받는 환자 중 갑상선 기능 이상은 흔하다. 가장 흔한 갑상선 이상으로 5~15%에서 임상 증상 없이 항갑상선 항체가 형성되는 것이다. 약 5~10%의 환자에서는 그레이브스병, 무통성 갑상선염, 하시모토 갑상선염 중 하나의 자가 면역 갑상선 질환이 발생하게 된다.

인터페론을 투여 받는 모든 환자에서 투여 전 갑상선 검사가 필요하다. 특히 여성과 치료 전 갑상선 자가 항체가 있는 환자들은 주기적으로 갑상선 기능 검사를 시행하여야 하며 일반적으로 3~6개월마다 갑상선 기능 검사를 하도록 권고하고 있다. 증상이 없는 그레이브스병이나 갑상선염의 경우 경과 관찰이 가능하며, 미미할 경우 저용량 베타차단제가 도움이 된다.

갑상선 검사 이상과 연관된 뚜렷한 증상이 발생할 경우 인터페론 치료를 중단하고 내분비내과와 협진이 필요하다. 인터페론 투여를 중지할 경우 대부분의 경우 갑상선 기능검사가 정상화되지만 갑상선 기능 저하증 일부에서는 비가역적으로 진행 할 수 있다.

5) 호흡기 관련 증상

마른기침과 숨 차는 증상은 인터페론 치료 시 비교적 흔한 편으로 대부분 숨 차는 원인은 빈혈과 관계있는 경우가 많으나 드물게 약물에 의한 간질성 폐렴(interstitial pneomonia)이 나타날 수 있어 지속적으로 마른 기침과 호흡곤란을 동반하는 환자는 흉부 방사선 촬영이 필요하며 폐렴이 보이는 경우는 즉시 약물 투여를 중단해야 한다.

6) 안과적 이상

인터페론 치료로 망막 출혈, 면화반(cotton-wool patch), 색각 소실, 드물게 망막 혈관 폐쇄가 발생 가능하다. 가장 흔한 안과적 합병증은 허혈성 망막병증으로 당뇨병성 망막병증과 비슷하게 관찰되며 대부분의 경우 심각한 시력 상실은 드물다.

당뇨와 고혈압, 혈소판 감소증이 있거나 다른 항혈소판 제재를 복용하는 경우 그 빈도가 증가하므로 위험인자가 있는 경우 치료 전과 치료 중에 망막 검사를 하는 것을 추천한다.

치료 도중 시력감소를 호소하는 경우 반드시 망막 출혈에 대해 망막 검사를 반드시 시행해야 한다.

7) 피부 질환

비특이적인 가려움증을 동반한 홍반이 치료 중 발생 가능한 가장 흔한 증상이며 전신 발진이 나타나기도 한다. 대부분의 환자에서 시간이 흐르면 저절로 좋아지나 증상이 지속될 경우 저용량의 스테로이드 크림과 항히스타민이 도움이 된다.

대증 치료에도 발진이 심해지는 경우 용량 감량이나 중단이 필요할 수도 있다. 주사 부위 홍반과 경결은 거의 모든 사람에게 나타나므로 같은 부위에 지속적으로 주사하는 것 보다 주사 부위를 변경시키면서 주사하는 것이 바람직하며 간혹 드물게 궤양을 형성하는 경우도 있어 주의를 요한다.

8) 탈모

가역적인 탈모는 약 20%의 적지 않는 환자에서 발생한다. 탈모는 환자가 가장 우려하는 부작용 중 하나이므로 미리 탈모 가능성을 설명하고 치료 중 일시적인 탈모임을 설명하여 환자를 안심시키는 것이 필요하다. 인터페론이 대사되면서 발생하는 휴지기 탈모(telogen effluvium)로 대부분 일시적이며 경한 탈모이며 페그인터페론을 중단할 경우 3~6개월 후에 회복된다.

3. 결 론

실제 임상에서 C형간염 항바이러스 치료를 하는 경우 짧지 않는 치료기간 동안 환자가 다양한 부작용으로 인해 힘들어하는 경우가 많아 성공적인 치료를 위해서는 의료진과 환자와의 신뢰 관계가 중요하다. 성공적인 치료를 위해서는 의료진이 HCV 유전자형, HCV RNA 역가, 환자 연령, 비만도 등 치료 반응에 영향을 미치는 여러 임상 지표나 치료 도중 조기 바이러스 반응 결과에 따라 치료 결과를 예측하여 환자에게 치료에 대한 희망을 심어주어 격려하고 미리 흔한 부작용에 대해 설명하여 불필요한 환자의 걱정을 덜어 주는 것이 중요하다.

이를 통하여 치료 과정 중 발생할 수 있는 무력감, 불면, 우울 증상, 식욕 부진 등 주관적인 부작용을 줄일수 있고, 이로 인하여 용량을 감량하거나 중단하는 경우를 줄여 치료 순응도를 높여 치료 효과를 높일 수 있다. 또한 발진, 혈액 수치 감소, 갑상선염, 망막 출혈, 탈모 등 직접적인 부작용에 대해 정기적으로 추적감시하면서 이에 대한 적절한 대처법을 숙지하고 있어야 한다. ▣

 
 
현재 개발 중인 최신 만성 C형 간염 치료법은?

▲ 김승업 교수    
최근 수십년간 HCV 의 life cycle 에 대한 연구가 활발히 이루어져, 이를 근거로 한 새로운 치료법들이 개발되었다.

새롭게 개발된 Interferons, C형간염바이러스를 목표로 하는 Specifically targeted therapy(STAT-C), Host cell targeting inhibitors가 그 대표적인 치료법들이다.

1. 새롭게 개발된 Interferons

현재 pegylated interferon-alpha가 HCV 치료의 근간이다. 그러나, 최근에는 더욱 개선된 치료 성적과 더욱 편리하고, 부작용이 적은 약들이 개발되고 있다.

Albinterferon는 albumin과 interferon alfa-2b를 융합한 물질로, pegylated interferons 보다 더욱 연장된 반감기를 갖고 있다.

2개의 phase III 연구(ACHIEVE-1 and ACHIEVE-2)를 통해, albinterferon alfa-2b 제재가 peginterferon alfa-2a와 비교하여 그 효능이 떨어지지 않음을 증명하였지만, 부작용에서는 개선되지는 못하였다. Locteron은 controlled-release interferon alfa-2b 로서, 매 2주마다 투여를 한다.

단기간의 연구에서 flu like symptoms 이 peginterferon alfa-2b와 비교해 개선되었다. Peginterferon-λ pegylated type III interferon 로서, phase 1 연구에서 flu like symptoms 등의 부작용이 없이 약물 효과가 관찰되었다.

전반적으로 새롭게 개발된 Interferons 들은 편리함과 부작용을 개선시킬 가능성이 있음을 시사하였으나, 아직 치료 효과에서는 큰 이득이 관찰되지 않았다.

2. C형 간염 바이러스를 목표로 하는 Specifically targeted therapy

미래의 항HCV치료제로 가장 주목받는 것이 C형 간염 바이러스의 viral replication cycle를 목표로 하는 Specifically targeted therapy이다. 대표적으로 internal ribosome entry site(IRES) inhibitors, viral protease inhibitors and transcription(polymerase) inhibitors and virus assembly inhibitors 등이 있다.

1) Protease Inhibitors

NS3-4A Protease Inhibitors로서, Telaprevir, Boceprevir가 대표적이다.

Telaprevir는 NS3/4A serine protease의 peptidomimetic inhibitor로서, 이전 interferon 치료에 non- response 였던 HCV genotype 1 에 감염된 환자를 대상으로 monotherapy 시행후 이틀간, HCV RNA가 3 log10 IU/mL의 감소 효과를 나타내었다. 그러나 14일간의 monotherapy 치료에서는 단지 25% 에서만 HCV RNA의 지속적인 감소가 관찰되었다.

이를 개선하기 위해 telaprevir 를 peginterferon alfa-2a, ribavirin과 함께 투여한 PROVE1 and PROVE2 연구에서, sustained virologic response가 각각 61%, 68%가 관찰되었으며, 이는 각 연구에서 표준 치료로 치료한 성적(41%, 46%)과 비교해 유의한 차이가 관찰되었다.

따라서, 상기 연구 결과를 통해, 기존의 표준 치료에서 실패한 환자에서, Telaprevir 와 같은 Protease Inhibitors의 추가 투여가 새로운 대안이 될 수 있음을 시사하였다.

Boceprevir는 NS3 protease active site에 가역적으로 결합하여, 단독 투여 혹은 IFN alfa-2b와 병용 투여를 통해, virsu 복제를 억제하는 것이 밝혀졌다.

가장 최근에 이루어진 SPRINT-1 연구를 통해, 만성 genotype 1 HCV 간염 환자에서 boceprevir와 peginterferon alfa-2b(1.5 μg/kg/week), ribavirin의 삼중 투여가 안전하고, 효과적인 치료임이 밝혀졌다. 또한 저용량의 ribavirin 치료군과 표준치료군의 각각의 sustained virologic response rates인 36%, 38%와 비교해서도 유의한 차이(67% ~ 75%) 가 관찰되었다.

따라서, PROVE 1, 2 연구와 SPRINT 연구를 통해 만성C형간염 환자의 치료 률을 개선시킬 수 있음이 관찰되었고, 더불어 ribavirin이 sustained virologic response 획득에 아직까지는 필요함 역시 관찰되었다.

기타 ITNM-191, SCH 900518, TMC435, BI201335, MK-7009 등이 새로운 protease inhibitors로서 개발, 연구되고 있다.

2) Polymerase inhibitors

Polymerase inhibitors는 최근 hepatitis B, HIV, herpes viruses 치료의 가장 큰 영역을 차지하고 있으며, HCV 치료에서도 그 연구가 이루어지고 있다.

크게 2가지로 분류되는데, nucleoside or nucleotide inhibitors(active site inhibitors)와 non-nucleotide inhibitors(allosteric inhibitors)가 그것이다.

Nucleoside inhibitors는 polymerase 의 natural substrates analogs로서, NS5B 의 active site에 결합함으로써 HCV RNA chain의 합성을 방해한다.

이에 반해 non-nucleoside inhibitors는 최소한 5개의 allosteric enzyme sites 중의 한 곳에 결합함으로써, NS5B를 억제한다. 다수의 HCV NS5B polymerase inhibitors가 임상적 유용성의 가능성이 밝혀져, 추가적인 연구가 진행중이다.

Nucleoside analog NS5B Polymerase inhibitors로서, Valopicitabine, R1626, R7128, IDX184, MK-0608 등이 있으며, Non-nucleoside analogues로서, HCV-796, PF 00868554, VCH-916, BI 207127, VCH-222 등이 연구중이다.

3. Host cell targeting inhibitors

다른 Virus 와는 다른 HCV 만의 독특한 특징은, HCV 전체의 life cycle이 host cell 의 cholesterol 대사와 관련있다는 점이다. 따라서 host cell의 cholesterol 대사를 목표로 하는 치료가 새로운 HCV 감염 치료로 대두되었다.

또한 HCV 감염에 필요한 host proteins 을 목표로 하는 치료 역시 새롭게 그 치료로 조명되어, viral entry, host metabolism, nuclear receptors를 목표로 하는 새로운 치료가 연구되고 있다.

Viral entry를 억제하는 치료로는, Anti-receptor antibodies, Scavenger receptor BI(SR-BI), CD81 등이 대표적이다. Host metabolism을 목표로 하는 치료로는, Host lipid biosynthesis inhibitors, Cyclophilin B inhibitors, Insulin resistance 개선 등을 들 수 있다.

Nuclear receptors로는, Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR), Farnesoid X receptor(FXR), Estrogen receptor(ESR) 등이 연구되고 있다.

최근 수십년간 이루어진 활발한 HCV life cycle에 대한 연구 결과를 바탕으로, 새로운 HCV 감염 치료법이 다양하게 연구되었다. 이를 바탕으로, virologic reponse를 개선하고, 부작용을 최소화시키는 여러 치료법이 지속적으로 연구되어야 할 것이다. ▣

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