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건선의 최신 치료

관리자 | 기사입력 2013/01/16 [09:14]

건선의 최신 치료

관리자 | 입력 : 2013/01/16 [09:14]
▲ 박영립 교수(순천향대 부천병원 피부과) 
서론

건선은 전 세계 어디서나 볼 수 있는 만성 피부질환으로 병변의 형태, 발생부위, 발생연령, 경중도 등에 따라 다양하게 나눌 수 있다. 건선은 만성 재발성 질환으로 치료가 장기화되거나 재발되는 경향을 보이기 때문에 치료방법은 매우 다양하다.
 
일반적인 치료는 대개 국소치료로 시작하며 침범 부위가 넓거나 심한 경우에는 전신 치료를 병행하게 된다. 또한 치료효과를 증진시키고 전체적인 치료 부작용을 최소화하기 위하여 두 가지 이상의 치료를 병행하기도 하고, 치료방법을 전환하는 순환치료(rotational therapy), 순차치료(sequential therapy) 등을 시행하기도 한다.

현재 사용되는 건선의 치료법으로는 국소 도포제, 자외선 치료, 전신 약물, 생물학적 치료제 등이 있다. 일반적으로 경증(mild : BSA<10%, PASI<10P)의 건선 치료에는 국소스테로이드, vitamin D3(calcipotriol), 국소 tazarotene, calcineurin inhibitor(tacrolimus, pimecrolimus), Eximer-laser 등의 국소치료를 사용하며 중등증(moderate: BSA>10%, PASI >10P)에는 자외선 치료와 레티노이드, methotrexate, cyclosporin A 등을 사용한다. 중증이나 치료에 반응을 하지 않는 경우에는 생물학적 제제 등을 사용하기도 한다(figure1).

▲ Figure 1. Treatment algorism 

건선 치료는 조기에 빠른 건선 증상의 호전, BSA와 PASI의 감소, 장기적인 치료효과의 유지, 부작용을 최소화하고 환자 삶의 질을 향상시키는 것을 목적으로 한다. 치료를 결정하는데 관여하는 인자들로는 safety, efficacy, tolerability, feasibility, cost effectiveness (Evidence-based, Patient-centered, Goal-oriented therapy) 등이 있다.

본론

과거 건선에 사용되는 치료는 스테로이드와 같은 anti-inflammatory drug, 자외선치료, methotrexate, vitamin D3와 같은 anti-proliferative drug, cyclosporin과 같은immunomodulator 등을 사용하였으나 최근 병인(immunopathogenesis)에 근거를 둔 새로운 약제들이 개발되고 있다.

과거 수년간 건선연구에 의하면 건선에 대한 유전적 발병인자를 갖고있는 사람에서 건선항원의 자극에 의해 건선 관련 T 림프구가 활성화되고 그에 따라 생성된 type 1 시토카인이 각질형성세포와 유두진피내 혈관 내피세포의 과증식을 유도하고 피부에 특이적인 CLA+ T 림프구들이 지속적으로 피부병변으로 유입되어 만성화되는 T 림프구 매개성 자가면역 질환으로 생각되고 있다. T 림프구 표적 면역치료제인 생물학적제제(biologics)는 T 림프구의 기능을 선택적으로 억제하거나 활성화를 막아 치료효과를 높이고 부작용들을 최소화 시킬 수 있다(figure 2). 현재 효과적인 생물학적 제제들은 매우 유사한 작용 기전을 가지고 있으며 그 중 현재 사용하고 있는 몇 가지를 소개한다.

▲ Figure 2. Pathogenesis of psoriasis   

1. Etanercept(TNF-α-soluble receptor, Enbrel) : IgG1의 Fc fragment와 recombinant humanized TNF-α-soluble receptor의 fusion protein으로 TNF-α와 결합한다. 25mg을 1주 2회 피하지방에 주사

2. Infliximab(anti TNF-α mAb, Remicade) : humanized anti TNF-α 단클론항체로서 5mg/kg을 0, 2, 6주에 3회 정맥주사 후 매 8주마다 치료

3. Adalimumab(TNF-α antagonist, Humira) : 첫주에 80mg 투여 후 격주로 40mg 투여

4. Ustekinumab(Stelara) : fully human monoclonal antibody
                                    p40 subunit of IL-12 and IL-23을 target으로 함
                                    건선으로 허가를 받은 최초의 생물학적 제제
                                    45mg을 0, 4주에 투여 후 12주 간격으로 투여

현재 진행된 임상 시험을 거치고 있는 여러 종류의 새로운 전신 치료제들은 건선의 병인에 관여하는 antigen presentation과 processing, IL-12/IFN-γ와 IL-23/IL-17, TNF-α와 NF-κβ 신호전달 체계, dendritic cell/macrophage의 기능 등을 조절하는 제제 들이다(Table 1).


새로운 치료법

* 생물학적 제제(biologics)

soluble receptor proteins, fully human or humanized antibodies(Ab), 특정단백에 대한 antibody fragment 등의 생물학적 제제가 치료에 시도되고 있는데 주로 정맥주사(IV), 근육주사(IM), 피하지방주사(SC)로 투여된다.

1. Anti-IL-23

Briakinumab(ABT-874) : fully human monoclonal Ab, 3상 임상시험 중

IL-12, IL-23의 p40 subunit에 결합, SC

SCH900222 : IL-23의 p19 subunit에 작용, 현재 2상 임상시험 중, SC

APG2305 : IL-23 수용체를 억제하는 단사슬 펩티드, 2상 임상시험 중, 경구복용

2. Anti-IL-17 agents

Secukinumab(AIN457) : IL-17에 대한 fully humanized IgG Ab, 3상 임상시험 중, SC

LY2439821 : humanized IgG4 mAb. SC, 2상 임상실험 중

AMG827 : fully human Ab로 IL-17 수용체를 차단하고, IL-17A/F의 3가지

isoform 모두를 차단함. IV 투여, 2상 임상실험 중

Fezakinumab(ILV-094) : IL-22 specific monoclonal Ab. 현재 초기실험 중

3. Anti-TNF agents

임상적으로 이미 사용 중 : etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab(건선관절

염에만 적용)

Certolizumab pegol : humanized monoclonal Ab, 2상 임상시험 중

4. 기타 제제

BT-061 : humanized anti-CD4 mAb. 2상 임상시험 중

활성화된 T 세포의 표면에 나타나는 P-selectin glycoprotein ligand-1을 표적으로 하

는 약제

* Small molecular inhibitor

생물학적 제제처럼 시토카인이나 세포수용체를 타깃으로 하지 않고, 신호전달 체계의 enzyme(예 : tyrosine kinase)을 억제하나, 이러한 효소들이 다른 생리적 과정에도 관여할 수 있기 때문에 효과를 예측하기 어렵고 잠재적 부작용의 위험이 있다. 상대적으로 비싸지 않고 경구 투여가 가능하다.

1. Phosphodiesterase-4 inbibitor (Apremilast, CC-10004)

T 세포에서 TNF-α, INF-γ 등의 염증전구성 시토카인 분비을 제한함.

현재 큰 부작용은 보고되지 않았으며 경구투여 가능, 3상 임상시험 중

2. Kinase inhibitors

1) Protein kinase C(PKC)의 여러 subtype의 강력한 inhibitor

Sotrastaurin (AEB-071), 2상 임상시험 중

2) Janus kinase(JAK) inbibitors : 4 JAK family(JAK 1-3, TYK2) Tofacitinib(CP-690550) : JAK 1, 3 inhibitor, 국소도포제, 2상 임상시험 중

Ruxolitinib(INCB018424) : JAK 1, 2 inbibitor, 국소도포제, 2상 임상시험 중

INCB28050 : JAK 1, 2의 selective inhibitor

ASP015K : JAK 3 inhibitor

3) Spleen tyrosine kinase inhibitor : Fostamatinib

T 세포, macrophage, 중성구, 비만세포 기능에 중요한 신호전달을 차단

현재 류마티스성 관절염에 사용, 건선은 2상 임상시험 중

4) Mitogen-activated protein kinase : BMS582949

p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor

매우 선택적인 inhibitor로 2상 임상시험 중

5) Epidermal growth factor receptor : erlotinib, 2상 임상시험 중

3. Lipids

1) Sphingosine-1-phosphate(SIP) : G단백-SIP 수용체 결합을 통해서 생물학적 효과

를 나타내는 lysophospholipid

ACT-128800 : 경구 복용하는 SIP agonist, 2상 임상시험 중

2) VB-201 : synthetic anti-inflammatory oxidized phospholipid analog

염증 완화 기능, 2상 임상시험 중

4. 기타 약제

1) CF-101 : adenosine A3 receptor inhibitor, 2상 임상시험 중

2) R3421 : purine nucleoside phosphorylase inhibitor

3) RWJ-445380 : cathepsin S inhibitor

4) Voclosporin(ISA-247) : cyclosporine과 유사한 calcineurin inhibitor, 3상 임상시

험 중

5) CM2489 : Calcium-release activated calcium(CRAC) channel inhibitor,

1상 임상시험 중

6) CCX832 : selective inhibitor of the chemoattractant receptor. 1상 임상시험 중

7) PH-10(Provectus) : aqueous hydrogel formulation of Rose Bengal disodium

2상 임상시험 중

8) AN2728(Anacor) : topical anti-inflammatory agent, 2상 임상시험 중

9) CT327(Creabilis) : TrkA inhibitor, 2상 임상시험 중

결론

현재 시험 중인 다양한 약제들은 치료효과의 부족, 부작용, 비용, 약제 상호작용 등의 다양한 이유로 모두 상용화되지는 못할 것이다. 대부분의 약제들은 완치(cure)할 수 있는 약제는 아니며, 대부분 질병활성을 억제하는 역할을 하며 약제를 중단할 경우 언제든 재발할 수 있다. 건선 병인에서 중심적인 역할을 하는 여러 가지 유전적인 요소들이 치료제에 대한 반응을 예측할 수 없지만, 가까운 미래에 건선에 대한 연구는 더욱 진행될 것이며, 환자에게 도움을 줄 수 있는 다양한 방법이 가능해 질 것이다.

 


참고 문헌

1. Gudjonsson JE, Johnston A, Ellis CN. Novel systemic drugs under investigation for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2012;67:139-147

2. Nestle FO, Kaplan DH, barker J. Psoriasis. N Engl J Med 2009;361(5):496-509

3. Langley RG. Effective and sustainable biologic treatment of psoriasis: what can we learn from new clinical data? J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26(Suppl.2):21-29

4. Ryan C, Leonardi CL, Krueger JG, et al. Association between biologic therapies for chronic plaque psoriasis and cardiovascular events. JAMA 2011;306(8):864-871

5. Rustin MHA. Long-term safety of biologics in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis: review of current data. Br J Dermatol 2012;167(Supple):3-11

6. Cather J, Menter A. Novel therapies for psoriasis. Am J Clin Dermatol 2002;3:159-173

 


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