▲5만 이상의 당뇨병환자들이 참여한 세계적 규모의 ‘IMPROVE stuyd’ 서브 그룹 분석 결과가 발표됐다. 서브그룹 분석결과 basal 인슐린으로 치료에 실패, 강화요법으로 novomix30 투여한 경우 hba1c 대폭 개선, 저혈당 발생 감소 그리고 환자의 삶의 질 또한 개선된 것으로 나타났다.   본지는 최근 이같은 내용의 ‘IMPROVE study’ 서브 그룹 분석결과를 토대로 연구자 모임을 진행했다. 성균관의대 김선우 교수를 좌장으로 안유배 교수(가톨릭의대), 변동원 교수(순천향의대) 등 10명의 참석자들이 basal insulin 실패 후 인슐린 강화 요법에 대한 최신 지견을 공유한 것. 이번 연구자 모임 발표 및 토론 내용을 연재한다 ▲ 김선우 교수/성균관의대    1.insulin intensifaication rationale 목지오 교수(순천향의대) 2.IMPROVE study korean data review 안유배 교수(가톨릭의대) 3. rx case review 장상아 교수(가톨릭의대) 4. rx case review 김종화 과장(세종병원) 5.intensification when basal fails (sub-group analysis of IMPROVE study)  변동원 교수(순천향의대) 6. Panel Discussion (intensification when basal fails)    패널 박철영 교수(성균관의대)  이은정 교수(성균관의대)  김동준 교수(인제의대)  정인경 교수(경희의대)

 
 
Panel Discussion

좌장: case review에 대해 질문이나 코멘트가 있으시면 말씀해주시기 바랍니다.
두 번째 사례의 경우 유병기간이 13년이나 되었는데 hba1c를 7.3%까지 내리는 것은 쉽지 않은 것입니다. 다른 경구용 혈당강하제는 사용하지 않으셨는지요?

장상아 교수: 워낙에 간이 좋지 않아서 다른 약은 사용하지 않았습니다. 당뇨병 치료는 novomix 30으로만 했습니다. 이 환자는 저혈당이 잘 왔는데 novomix 30으로 교체한 후 저혈당 발생이 줄어 들어 환자가 많이 편해했습니다. 중간에 간세포암을 치료받느라 힘든 적도 있었지만 전체적으로 혈당에 대해서는 만족스러워 했습니다.

김종화 과장: 두 경우 모두 1년 정도 있다가 혈당이 잘 조절된 것 같은데, 선생님이 환자에게 동기부여를 잘 해주셔서 혈당이 잘 조절된 것 같습니다. 두 번째 환자의 경우 저녁 인슐린 양이 상당히 많은 것 같습니다. 특히 이 환자는 간세포암으로 tace까지 했으면 간기능에 문제가 있을 것 같고 식전에 혈당이 높을 가능성이 높은데, 저녁 인슐린 양이 많으면 야간 저혈당이 올 가능성이 높았을 것 같은데 어떤지요?

장상아 교수: 이 환자는 공복혈당치가 많이 높았습니다. 저혈당이 낮과 야간에 같이 온다고 해서 일단은 2번 주사하는 것으로 했습니다. 단순히 생각하기에 간경화가 있으면 gluconeogenesis가 있고, 야간 저혈당이 더 잘 오리라 볼 수 있지만, 의외로 이 환자는 공복혈당이 높았고 환자의 혈당에 따라 조절하다 보니깐 저녁식전에 더 많이 줘도 혈당이 조절되는 경우였습니다.

김종화 과장: 이 환자는 다른 환자에 비해 간에 인슐린 수용체가 더 우세해서 그렇지 않았을까 생각되며 insulin sensitizing agent를 같이 투여했으면 인슐린 용량이 줄어들지 않았을까 합니다.

장상아 교수: 이 환자는 간경화라서 insulin sensitizing agent를 사용하기가 조금 힘들었습니다.

좌장: 아침 인슐린 용량이 대개 더 많고 저녁은 적은데, 다른 선생님들 경험은 어떠신지요?

정인경 교수: aace 가이드라인에서는 50 대 50으로 하라고 했지만 실제 해리슨 교과서에서도 2/3는 아침이고 1/3은 저녁에 투여하라고 되어 있고 저도 개인적으로 아침에 투여하는 용량이 2/3로 더 많습니다. 한국 데이터를 보여주셨을 때 하루에 총 들어가는 인슐린 용량은 있었지만 아침과 저녁에 각각 투여되는 인슐린 용량은 보여 주지 않았습니다.
 
우리나라는 1일 2회 투여하는 인슐린이 제일 많다고 하셨으니깐, 아침과 저녁에 투여되는 평균 인슐린 용량을 알아보는 것도 좋을 것 같습니다. 이 환자처럼 간에 병변이 있는 경우는 제외하고 일반적인 경우에 대한 우리나라 데이터를 얻게 된다면 aace 가이드라인을 따르지 않고 독립적으로 우리나라 환자들을 치료할 수 있을 것 같습니다.

좌장: 대개 이렇지 않은 사람도 아침에 더 많은 용량이 투여되지요?

장상아 교수: 네 그렇습니다. 사실 hba1c가 굉장히 높을 때는 아침, 저녁으로 50 대 50으로 들어가도 저혈당이 문제가 되지 않지만 혈당이 조절되기 시작하고 8%, 7% 정도로 내려오게 되면 저녁 인슐린 요구량이 훨씬 떨어지게 됩니다. hba1c가 10% 이상으로 많이 높지 않은 경우에는 굳이 1:1로 할 필요가 없고, 혈당조절이 잘 되는 환자에서는 그 가이드라인에 따르지 않아도 될 것 같습니다.

좌장: 이런 내용은 사실 개원의 선생님들에게 굉장히 도움이 되는 이야기입니다. 대개는 비슷한 경험일 것 같습니다. 이론적으로 왜 아침 인슐린 요구량이 더 많은지에 대해 좋은 답은 없는 것 같습니다. 밤새도록 식사를 하지 않은 환경에서 인슐린이 나오려면 primimg effect가 필요하기 때문에 아침에 인슐린이 더 많아야 하지 않겠냐는 이야기가 있는데 그 자체에 근거가 있는지는 모르겠습니다.

안유배 교수: 제2형 당뇨병 환자에서도 생리학적으로 아침에 인슐린이 많이 분비된다고 하는 이야기가 있습니다. 사실 novomix 30을 7:3으로 사용하고 있지만, basal insulin이 40-50%이고 meal time이 50%이므로 실제 7:3으로 해야 할 것인지 의문스럽고, 사람마다 인슐린 분비능과 저항성이 다르기 때문에 개별화(individualization)되어야 하는 것이 중요하다고 생각됩니다.

좌장: 개별화해야 하는 것은 맞는 것 같습니다.

좌장: 김종화 교수님의 사례를 장상아 교수님의 사례와 비교해보면, 우리나라 사람에서의 가이드라인은 새로 정립까지는 아니지만 조금 다르지 않을까 합니다. 실제로 24시간 총 인슐린 요구량도 조금 적은 것 같습니다. 아까 안유배 교수님이 말씀하실 때는 40u으로 나와 있었는데 우리나라 사람들은 40u으로 평균이 나와 있는 것이지요?

김종화 과장: IMPROVE 연구의 한국 데이타에서는 0.6u/kg 정도되고 다른 글로벌 데이터도 그 정도 되는 것 같습니다. IMPROVE 연구에 참가했던 우리나라 환자들의 평균 유병기간이 10년이 넘어서 인슐린 용량도 많이 필요하지 않았나 생각됩니다.

김동준 교수: 사실 novomix 30을 사용하게 되는 이유가 편리성나 순응도 때문입니다. 두 번 투여하면 novomix 30을 사용하게 되지만 세 번 투여하게 되면 mdi와 차이가 없게 됩니다. novomix 30을 두 번 투여하게 되면 오후 혈당이 조절이 안되는데, 그것을 선생님은 어떤 식으로 해결하시는지 궁금합니다.

좌장: 사례마다 틀릴 것 같은데, 김교수님의 질문에 답변 부탁드립니다.

이은정 교수: 저도 그것을 항상 고민하고 있습니다. 두 번 투여하면 점심식후 혈당이 너무 올라가게 됩니다. 두 번 투여하면서부터 환자들이 공복혈당과 아침식후 혈당을 측정해서 오는데 혈당 수치는 너무 좋은데 hba1c는 너무 안좋습니다. 그런 경우에는 점심식후와 저녁식후 혈당을 측정해서 오라고 하는데, 점심식후 혈당이 많이 올라가 있는 경우가 있습니다.

저는 1,2,3 연구처럼 세 번은 못해 봤고 α-glucosidase 억제제를 점심에 추가하는 방법을 쓰고 그것도 안되면 점심 전에 속효성 인슐린을 한 번 더 맞는 것으로 해서 결국 세 번을 맞는 것으로 하고 있습니다.

안유배 교수: novomix 30의 용량을 아침식전에 올려주면 점심식전에 저혈당으로 인해 더 올라가기 때문에 입원환자의 경우 오전에 nph를 시도하고 아침식후 혈당이 웬만큼 잡히면 저녁 때 novomix 30을 사용합니다. 그러면 오후 혈당이 조절이 됩니다.

김종화 과장: 발표했던 사례는 조절이 잘 되었던 경우를 말씀드린 것이고, 대부분 그런 고민을 많이 하게 됩니다. premixed insulin을 사용하게 되면 점심식후 혈당이 올라갑니다. 저는 환자에게 교육을 많이 시킵니다. 점심을 적절한 양으로 섭취하고 운동을 하라고 합니다. ra insulin을 투여하다 보면 인슐린 종류가 2개 들어가게 되어 환자가 불편해하므로 점심에 4-6u을 맞으라고 하고 그러면 조절이 잘 됩니다. 그래도 안되면 저는 metformin을 세 번 주기도 합니다. metformin의 목표가 당생성을 줄여서 공복혈당을 조절하는 것이지만 식후 2시간 이후에는 간에서 gluconeogenesis가 일어나므로 metformin이 식후혈당을 조절할 충분한 가능성이 있습니다.

박철영 교수: premixed insulin을 두 번 주사하고 혈당 조절이 잘 안될 때 제일 좋은 것은 점심 식후 운동입니다. 그래도 조절이 안되면 점심식전에 인슐린을 사용해야 합니다. 사실 그렇게 되면 premixed insulin이 적절하지 않은 것이고 multiple injection으로 바꾸는 것이 합당합니다. premixed insulin을 사용할 때 가장 중요한 전제조건은 fixed meal이어야 한다는 것이고 fixed meal이 되지 않으면 혈당조절은 실패하게 됩니다. 일단 fixed meal이 되어야만 저혈당과 고혈당을 상당부분 피할 수 있습니다. premixed insulin을 맞는 사람은 meal type을 헤아려야 하고 meal type이 일정하지 않은 사람이 premixed insulin을 사용하게 되면 오히려 고혈당, 저혈당을 반복하면서 인슐린의 순응도를 떨어뜨리게 됩니다.

좌장: premixed insulin의 적응증의 전제조건이 방금 말씀하신 내용입니다.

좌장: 세 분의 강연에 대해 코멘트나 질문이 있으시면 해주시기 바랍니다.

안유배 교수: 연구에 등록하기 전에 nph나 analogue를 쓴 사람에서 주요 저혈당이 오히려 더 줄어 드는 것으로 되어 있는데, 이론적으로는 저것이 peakless insulin이고 저혈당이 없다는 것이 long acting analogue insulin의 특징인데, novomix 30은 double peak가 있지 않습니까? 그러므로 저것을 어떻게 해석해야 할 지 궁금합니다.

변동원 교수: 저도 그것이 의문스럽기는 한데, 이것에 대한 의견이 있으신 분이 말씀 좀 부탁드립니다.

이은정 교수: 제가 알기로는 경구용 혈당강하제를 같이 사용하는 basal insulin군이기 때문에 premixed insulin으로 교체하면서 sulfonylurea가 다 빠져서 저혈당 발생이 줄어든 것이 아닌가 합니다.

정인경 교수: 저 연구가 관찰연구라서 한계점이 있습니다. 왜냐하면 혈당이 잘 조절되지 않던 환자에게 식사요법도 하고 혈당조절 방법도 교육하고 혈당기를 주면서 열심히 체크하라고 했는데, 나중에 보면 전, 후 비교만 했습니다. 대조 연구를 제대로 하려면 한 쪽은 nph나 long acting insulin을 그대로 유지하면서 똑같은 교육을 받게 하고 한 쪽은 premixed insulin으로 바꾼 다음에 교육하여 저혈당을 비교해야 합니다. 그랬다면 저희가 예측한대로 long acting analogue insulin군에서 훨씬 저혈당 발생이 적었을 것입니다. 공복혈당치가 높은 환자에게 아침에 한 번 투여되는 nph의 용량만 자꾸 올려서 낮 동안에 저혈당이 유지되었는데 premixed insulin으로 적절하게 두 번 split하면서 좋아진 것이 아닌가 생각됩니다. 

좌장: 지금 말씀하신 의견은 지난 번 싱가포르 미팅에서도 똑같이 나왔는데, 논리적인 설명이라는 이야기가 있었습니다.

김동준 교수: 제 생각도 마찬가지인데, 환자들에게 교육을 해주면 저혈당 발생은 확실히 줄어듭니다. 관찰연구이므로 환자에게 관심을 갖고 교육을 시키니깐 훨씬 더 줄어 들었을 것이고 지금 현재 진행 중인 achieved 연구가 나오면 IMPROVE하고는 다른 결과가 나올 가능성이 높습니다.

안유배 교수: 연구자 주관이 많이 들어가서 그런 것 같습니다. 이것이 무작위대조연구가 아니라 관찰연구이기 때문에 연구자들이 rule에 따라서 용량을 못 올리고 그것 때문에 그런 것도 많은 것 같습니다.

좌장: premixed insulin을 두 번 주면 점심식후 고혈당이 나타나므로 문제입니다. 저는 그것에 대해 어떻게 해석해야 할까 고민을 해봤는데 IMPROVE 연구의 디자인 자체를 보면 설명이 될 것 같습니다. IMPROVE를 보면, drug-naive나 경구용 혈당강하제로 hba1c가 떨어지지 않는 사람에서 novomix 30을 썼을 때 baseline에서 hba1c가 떨어지는 정도와 basal insulin 치료에 실패해서 novomix 30으로 바꿨을 때 hba1c가 떨어지는 정도가 거의 배 차이가 납니다. drug-naive나 경구용 혈당강하제를 쓴 환자에서는 평균 2.5%, 2.8%가 떨어집니다. basal insulin을 쓰던 사람에서는 1.2%, 1.3-1.4% 정도 떨어집니다.
 
그 이유는 자명하겠지만, 인슐린 쓰는 사람은 당뇨병의 유병기간이 오래되었고 베타세포 기능부전 상태도 더 나쁩니다. 똑같이 novomix 30을 사용하고 hba1c가 9.5%라고 해도 베타세포의 기능보존 정도에 따라 차이가 나지 않나 생각됩니다. 따라서 조기에 novomix 30을 쓰면 점심시간에 오는 고혈당과 저혈당 위험에서 훨씬 더 유리하지 않을까 합니다. 그런 의미에서라도 조기에 인슐린을 사용하는 것을 강조할 수 밖에 없습니다. 당뇨 유병기간이 길면 길수록 novomix 30을 써봐야 좋아지는 것이 눈에 띄지 않습니다.

외래에서도 일찍 novomix 30을 쓰는 사람은 점심시간 고혈당때문에 hba1c가 안떨어지고 하는 경우가 별로 없습니다. 그러나 당뇨병이 10년 넘어서 안되고 안되어서 novomix 30을 사용하는 사람은 효능에 제한이 있고 fluctuation을 막을 수 없습니다. 또 한가지는 novomix 30을 쓰면 minor한 저혈당이 확실히 많아집니다. 저는 개인적으로 그런 경우에 dpp-4 억제제를 추가합니다. 실제로 dpp-4 억제제를 추가하면 minor한 저혈당 발생은 줄어드는 것 같습니다. 대개 그런 환자들이 신부전이 꽤 있는데 dpp-4 억제제가 안전하므로 안심하고 사용할 수 있습니다.

변동완 교수: dpp-4 억제제를 추가하면 인슐린 사용량이 많이 줄어들 수 있을지요?

좌장: 하루에 30-40단위씩 맞던 사람은 그것으로 대체할 수는 없습니다. 인슐린을 계속 사용해야 합니다.

장상아 교수: 선생님 말씀대로 점심식후 고혈당이 생기는 경우는 hba1c가 높은 환자들이며 혈당이 잘 조절되는 환자들은 생기지 않습니다. 베타세포 기능이 남아 있을 때 인슐린 조절을 하는 것이 환자들에게 훨씬 더 유리하며 hba1c 강하효과도 지속적으로 얻고 식후 고혈당도 예방할 수 있는 것 같습니다.

좌장: 그러므로 인슐린을 사용할 바에는 빨리 사용해야 합니다. 늦게 사용하면 한계가 있습니다.

목지오 교수: 인슐린을 조기에 사용하고 자주 맞을수록 혈당조절이 잘 되는 것은 당연한 것인데, 실제로 환자에게 적용할 때는 항상 벽이 있습니다. 그런 측면에서 좋은 방법을 가지고 계신지요?

박철영 교수: 저의 비법이 아니라 외국에서 회의가 있을 때 들은 이야기인데, 주사에 대한 공포는 모든 사람이 가지고 있다고 합니다. 교육을 통해 주사의 장점을 환자가 인지하도록 하는 것이 가장 중요하며 그래야만 multiple injection을 유지할 수 있습니다. 그런 사람들은 혈당조절이 잘되어서 내복약으로 바꾸자고 해도 인슐린 주사를 유지하려고 합니다. 교육보다 좋은 것은 없습니다.

좌장: 장시간 논의를 했는데 좋은 시간이 되셨을 것 같습니다. 이것으로 오늘 좌담회를 마치도록 하겠습니다. 참석해주신 모든 분들께 감사드립니다.